第十五章细胞信号转导左

第四节第二信使

细胞内存在的这些携带信号的分子称为第二信使（secondmessenger）。它们通常是一些小分子，有些是疏水性物质，存在于膜上；有些是无机离子（如Ca2+）；有些是核苷酸类；有些则是气体分子（如NO）。一、环核苷酸是最早阐明的第二信使分子

有两种环核苷酸可以作为细胞信号转导的第二信使，即环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）。（一）一般认为cAMP是具有激活作用的第二信使

腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC）是位于细胞膜上的G蛋白效应蛋白之一，是cAMP信号转导系统的关键酶。

AC催化ATP分解形成的cAMP作为第二信使调节细胞的新陈代谢。在一些种类的细胞中通过对AC活性的正负调节有效地调控了细胞内cAMP的水平。（二）一般认为cGMP是具有抑制作用的第二信使

鸟苷环化酶（guanylatecyclase，GC）以一种类似于AC的方式分解GTP成为cGMP，后者是信号传递系统中另一个较早被确认的第二信使。与AC不同的是GC有两种存在形式，一是细胞膜结合性的，另一个是可溶性的，它们都可以调节细胞中的cGMP含量。

膜结合性的GC是一种跨膜蛋白即前述的鸟苷环化酶受体，其细胞表面的结构域起着受体的作用，能与以神经肽为主的第一信使起反应。该跨膜蛋白朝向细胞质一侧的结构域具有分解GTP成为cGMP的活性。当神经肽与GC的受体部位结合后触发了该蛋白质的构象改变，使GC的酶活性部位活化而表现出酶的活性。

由两种不同的GC所催化形成的cGMP可进一步作用于细胞内的蛋白质分子，但在不同的细胞中，它们作用的底物不同。在视网膜光感受器上的cGMP直接作用于离子通道；而在别的细胞中，cGMP则与cAMP一样激活的是蛋白激酶，称为cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，PKG），后者可进一步使某些特殊的酶蛋白磷酸化。二、甘油磷脂是第二信使的重要来源

甘油磷脂(phosphoglyceride)又称为磷酸甘油酯,其母体结构是磷脂酸(phosphatidicacid，PA)，即一分子甘油与二分子脂肪酸和一分子磷酸通过酯键结合而成的化合物。它不仅是细胞膜的主要成分，也参与多种细胞的信号转导。目前认为以下三种膜脂是细胞的信号转导途径中第二信使的主要来源：①磷脂酰肌醇；②磷脂酰胆碱；③鞘磷脂。（一）一系列的酶反应催化脂类第二信使的形成

磷脂酶、脂激酶、脂磷酸酶等三种酶是催化产生脂类第二信使的关键酶，由此形成的第二信使有些是亲水的小分子，有些是疏水的小分子，直接或间接地参与信号转导过程。1．磷脂酶细胞内有三种主要的磷脂酶

1）磷脂酶A2(PLA2)，它能催化磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，产生溶血甘油磷脂和游离脂肪酸，后者在与脂肪酸结合蛋白（fattyacid-bindingprotein）结合后进入细胞质；

2）磷脂酶C（PLC）作用于磷酸肌醇上的磷酸基团，形成1,4,5三磷酸肌醇（IP3）和留在膜结构上的二酰甘油（DAG）；

3）磷脂酶D（PLD）作用于甘油磷脂极性头部，产生留在结构上的磷脂酸和游离的胆碱，但胆碱与信号转导的关系尚不明确。上述三种酶作用于鞘磷脂时则形成与鞘磷脂结构相应的第二信使分子。2．脂激酶

脂激酶（lipidkinaes）可以在DAG上加上磷酸基团形成磷脂酸，或者使磷脂酰肌醇磷酸化，形成多磷酸磷脂酰肌醇（polyphosphoinositide），包括4,磷酸肌醇（PIP）、4,5二磷酸肌醇（PIP2）、3,4,5三磷酸肌醇（PIP3），PIP2是PLC作用的底物。3．脂磷酸酶

脂磷酸酶（lipidphosphatase）可以作用于磷脂酸，使之脱磷酸，形成DAG。（二）PKC、Ca2+等是脂类第二信使的靶标脂类第二信使分子形成后作用于其下游的靶分子，一般包括三种类型：①留在膜上的第二信使分子通过PKC而进一步引发细胞的生理效应；②IP3等分子可通过特定的机制动员Ca2+从细胞的Ca2+库的释放至胞质中；③一些水溶性的第二信使，如血小板激活因子（PAF）、溶血磷脂酸（LPA）、花生酸类（eicosaniod）等，则离开细胞并与靶细胞膜上的G蛋白偶联的结合启动信号转导。

三、Ca2+参与湖了多稿条信井号转舰导通系路（一）扬细胞鸟内的Ca2+是处委于整哄体调厌节的Ca2+作为体细胞危内的秩第二镰信使葱参与夫了若走干细脉胞内痕的信保号转严导过倦程，迈包括乖突触育传递们、受爷精、狭分泌优、肌焦肉收枣缩和语胞质盆分裂梁等，Ca2+作为告第二桑信使骆是真辉核细壤胞所忌特有肉的。刺激因子受体相关的其他第二信使细胞类型动作电位电压门控性Ca2+通道无神经元、肌细胞ATPP2X膜通道P2Y七次跨膜G蛋白偶联受体无IP3多种细胞多种细胞肽类生长因子受体酪氨酸激酶IP3多种细胞抗原T-细胞受体、酪氨酸激酶IP3淋巴细胞肽类激素IP3内分泌细胞神经递质配体门控性离子通道七次跨膜G蛋白偶联受体无IP3神经元神经元光视紫质IP3感光细胞表框以Ca2+作为扯第二亮信使辉的各毯种刺京激因子素Ca2+在细碑胞质李中浓生度的守变化姻可以安是局抚部的队，也窜可能茎是整忧体的轰，或隶沿着但细胞种以“障波”瞒的形摘式流匀动的求。但Ca2+作为诸第二口信使概仅在辰局部恒起特推定作模用。（二弊）从搬胞质垮中去Ca2+横纹义肌细嫩胞中舍的肌鸟浆网爆（肌糕细胞厚中特秩化的玻内质搏网）笼膜上升富含渗有SE查RC卖A辫Ca蹄-A愁TP酶（SE逢RC康A殿Ca臣-A肌TP谨as仁e松pu故mp）、贺来恩香素型西受体Ca2+通道硬（ry税an某od舌in竹e拦re慎ce些pt准or片C煎a2+ch顽an工ne州l）。1．细电胞膜僚上和摄内质款网膜酷上依及赖AT兼P的Ca2+泵依赖AT字P的Ca2+泵能垫够把尸细胞脑质中Ca2+泵到漫细胞堤外或轧内质江网，轮每分告解一恭个分牧子的AT蚀P可以蹈泵出随两个Ca2+；当摇静息污细胞理细胞喊质中Ca2+浓度萝超过0.般1µ性m时，Ca2+可以矩激活Ca2+泵。穴已知柿有3个基物因通盖过可茧变剪稠辑编融码至相少5个依倡赖AT狠P的Ca2+泵分晓子。2．Ca2+结合坏蛋白在内检质网崇的管发腔具怜有与Ca2+结合章的蛋把白，浸但蛋颂白与Ca2+结合本的亲衫和力系较低镜，从畏而易直于实叉现结刺合Ca2+与游木离Ca2+间的县快速悦转换务。集混钙蛋丑白（ca婶ls前eq炼ue最st伴ri牛n）是抽肌质苍网中桌主要状的Ca2+结合漏蛋白登；在赞非肌纱细胞企中钙煮网蛋珠白（ca稼lr轮et躬ic败ul迅in）则浸是主姑要的Ca2+结合晒蛋白郊，同拣时它贴也是棒一个赚分子光伴侣约，参患与内滨质网兽中的娱蛋白冲质折秃叠。（三）炭电压棉门控迁性Ca2+通道液和受册体型Ca2+通道柱参与缩慧了Ca2+的释秘放电压叫门控黑性Ca2+通道晋和受积体型Ca2+通道睬可以傻转运Ca2+进入找细胞敢质中胡。（四）Ca2+靶标私是多该方位窃的Ca2+靶标筛的多鹅样性秤显示Ca2+作为直的第炮二信纠使作鄙用的紧广泛羽性和开复杂罪性。Ca2+信使盆的细万胞效瓶应取咳决于冶其作段用的窗靶标蒜，也吨取决唉于平泻行的乘信号杠通路惹的效老应。四、NO以自狱由基妨形式岔参与落信号及转导小分平子气内体一奏氧化孝氮（ni近tr证ic蜓o毯xi戚de，NO）以岭自由烦基的灾形式鼠（NO但·）提禽供细米胞独惯特的谦信号荡通路搁，它义可以杠快速借地通遵过细节胞膜诵，所劫以实之现细板胞与隔细胞忧间的野弥散涉。NO并不丑是单物纯的取一种锅化学宽物质惯，在疫体内词，NO极易丧与O2反应缺，形躺成离转子形档式，堪因此NO犹·是NO可变归的氧屋化-还原霉状态桨的总包称，昌包括NO+和NO-等离钥子状拣态。氧化杰氮合唉酶（ni衰tr迎ic情o弓xi浙de森s禽yn沸th糖as慈e，NO应S）催居化从L-精氨佛酸和宏分子手氧分赖解合屑成瓜移氨酸丢和NO。人侦体NO贪S有三属种同势工酶惹：NO兵S1、NO鉴S2、NO债S3，NO默S1（ne均ur理on谜al体N普OS，nN户OS）和NO登S3（en份do桂th牙el浅ia英l顶NO宏S，eN争OS）为覆构成忽性表涝达，NO时S2也称卡为诱雄导型NO杆S（in贺du降ci萝bl畏e界NO字S，iN愉OS）主啊要表茂达于犯巨噬森细胞顽、成疫纤维钓细胞呜、肝厉脏等即。Ca2+-C拣aM以及获磷酸煌化调岔节NO敬S的活匆性。兽低浓浙度的NO的主我要靶钥标是肤可溶抛性的GC，NO与GC血红匆素基浆团中多铁可蜡逆性愧结合拢，引副发GC的构陵象改御变而届激活GC；从3种不桶同来销源的NO根据顾局部圣的生梳理需五要调姑节血填流和安血压年，在精运动校过程医中，耗刺激束骨骼沉肌收涛缩的Ca2+反复塞释放妥，Ca2+与Ca摆M结合虾，并趴激活NO克S生成NO，NO弥散啄出骨撇骼肌裤，进母入围负绕血金管壁屯的平踏滑肌赚细胞神，再岁通过尾激活GC生成cG距MP使血物管舒仓张，竿增加尤局部像的血还液（装营养挣和O2）的惭供给渴。第五颂节针信美号的议整合细胞乞内信游号转槽导过桶程是精由前舅后相暴连的俘生物例化学犹反应宫组成性的，蹲前一摊个反胖应的路产物保可作展为下暂一个急反应统的底江物或社者发毅动者贸，通座过一筒系列抗的蛋落白质湾与蛋赵白质怜相互遇作用逼，信倡息可宜从胞捉内一沸个信列号分阁子传视递到午另一讽个分邻子，列每一臣个信扒号分肉子都蛋能够氧激起匠下一治个信荒号分半子的站产生艇，直宪至代缴谢酶污被激尾活、右基因庸表达偿被启洋动和羡细胞朴骨架笔产生进变化还等细瓜胞生妖理效禾应的济产生邻。一、显信号甚转导哥途径灯有其亦共同钓特点（一是）蛋鹊白质弃的磷城酸化套和去握磷酸与化是挠信号饺转导横分子辩激活饭的共截同机库制蛋白淹质的桃磷酸唇化和辱去磷残酸化邀，是器绝大非多数悦信号它分子彼可逆而地激炒活的啦共同展机制醒。（二晴）信掏号转漆导过坦程中咳的各花个反蓬应相川关衔自接而有形成辉级联号式反戏应细胞被内蛋膜白质部的磷仆酸化掏和去沙磷酸含化可殊以引割起级膏联（ca破sc积ad将e）反佳应，棵即催刊化某陶一步温反应棒的蛋栗白质凶由上慰一步炼反应旁的产虚物激立活或差抑制贴。（三座）信祥号转截导途去径具赔有通撞用性璃与特怪异性信号鸽转导锯途径哨的通舅用性荐，是丧指同专一条虫信号泳转导花途径清可在孔细胞恒的多滚种功曲能效续应中枕发挥欲作用粮，如cA劣MP途径淹不仅悟可介蚕导胞则外信宣号对位细胞种的生恒长、错分化此产生肝效应蹄，也晴可在屈物质融代谢恰的调魄节、菊神经释递质叮的释胡放等程方面俊起作小用，厅使得婚信号洞转导听途径煮呈现塘出保号守、廉经济却的特民点，助这是较生物疾进化雕的结附果。（四咱）胞拦内信纷号转挎导途归径可搏以相阁互交禾叉由于善参与含信号鸣转导雹的分漆子大艇多数册都有赖复杂歌的异妄构体验和同神工酶底，它成们对狡上游军激活票条件沉的要后求各刮不相闹同，如而对困于其扭下游袄底物匙分子溪的识扩别也侨有差乳别，自使整何个信豆号转狠导途衫径之透间可史相互栋交叉肆及影比响，负形成辛复杂妹的信火号网承络。坟事实卧上，长每一坑种受踪蝶体被小活化暗后通恶常导飞致多奴种第胶二信井使的成生成幸；另豆一方酸面，醒不同牲种类济的受女体也建可以纹刺激辞或抑偶制产意生同必一种助第二珍信使匠，包异括Ca2+、DA饺G和IP3等。二、巧嗅感既受器棵介导恨了对座嗅觉进的感宅知嗅觉桂系统浪是十唱分敏有感的林感觉六系统帮，它看不仅细能分泛辨出练兆级杆浓度油的分靠子，参而且裂能从10澡00垒0种不资同的碑分子朋中分折辨出卸其中镜的1种。许多何分子数量小窜于10柱00的易散挥发她有机毯化合急物都悉能被歪感知辩出一钥定的存“嗅骗味”厨，易园挥发载的嗅见分子瓶通过框呼吸冤，先利被鼻配黏膜联表面着的黏羞液吸梅收，师并扩仆散至盟嗅感申受器风纤毛捞，嗅凶分子对与纤筹毛表课面的屑特异诱性受绣体相围结合渐，启杂动信命号转汁导通君路。这一受过程邮包括露以下科步骤拐：①嗅萍分子著与纤裁毛表希面的离特异贸性受声体结平合，赏诱发续受体涛的构绳象改违变（追激活末受体辉）；②激占活后凤的受来体与G蛋白岔结合呼，导掌致Gol段fα与Gβ芦γ分离疲。同臭时，Gol省fα亚单屡位与吊鸟苷裕酸的感亲和现力发腾生改我变，谋表现辅为与GD询P的亲镇和力吐下降喉，与GT预P的亲糖和力士增加在，故Gol泡fα亚单蝴位转浪而与GT慢P结合哑；③每巷一分傍子的GT摊P-挎Gol水fα激活AC产生cA飞MP；④cA耗MP结合披相关架的离姨子通丛道并俱使之添开放恼，细疲胞膜抹去极烛化；⑤膜克去极城化打顿开电苦压门录控性锈离子失通道皂，触沸发动脱作电咏位，言并沿雅着轴命突传怠到嗅专球的瓦感觉锄神经景元救。三、捧光感文受器然介导推了视谜网膜怕对光烘的感住知人类亿的视容网膜掩有两授种光亩感受朵器，踢视杆伏细胞壶和视苦锥细挠胞，垮它们撞是视任觉刺坑激的榜主要茧接收若者。视紫宵红质组是一层种能侧被光醋激活轮的G蛋白蔑偶联宇受体姐，定杠位于响形成秘视杆被细胞无外层记部分降的成串千上殖万的盏扁平煌膜盘竖上。则与视型紫红歪质结缝合的G蛋白需三聚袄体一仔般被妄称作tr在an环sd盗uc案in（Gt），只被中发现梯于视像杆细帮胞中尤。四、β-肾上枯腺素史信号脑参与胞细胞系的代些谢调宴节肾上痒腺素踏肾上拨腺髓军质分片泌的佣激素从肾上隔腺素热和少晶量去供甲肾吸上腺擦素。滔去甲太肾上处腺素王主要宪由交量感神辜经末糠梢分朵泌。束肾上锋腺素低可调风节糖鸦代谢坡，促眉进肝仗糖原奏和肌滚糖原势的分闸解，箩增加易血糖樱和血依中的泄乳酸移含量杀。去呀甲肾赤上腺源素也僚有类艰似作盖用，回但作量用较链弱。肾上处腺素描介导虹的信宅号转险导通侄路的桐基本佩路径弱包括同：①肾顿上腺声素与β肾上个腺素班能受他体结播合，厌诱导喊受体捞形成忽活性询构象命；②激郑活后睛的受遍体与G蛋白恭结合思，导远致Gsα与Gβ刑γ分离终。同显时，Gsα亚单趁位与榆鸟苷糖酸的潜亲和李力发合生改梦变，墙表现止为与GD丢P的亲伯和力细下降跳，与GT咸P的亲灭和力揭增加待，故Gsα亚单集位转兰而与GT梯P结合晶；③Gsα结合伤并激西活AC，后傲者分恶解AT管P，形邻成cA定MP；④cA被MP激活朱蛋白努激酶A（PK外A）。五、罩一些欺信号酸通路长直接翼影响牵基因铅的表绩达许多常细胞娇外信芳号影北响细竖胞内眨基因念的表咳达。饭这包梅括了3种基没本通碧路。①核把受体碗通路②激脚活胞庙质中蔽激酶志的通列路③直哥接激炕活细音胞质扣中的金转录分因子具的通吼路六、G蛋白继偶联麦受体系介导染多重冲效应（一跪）G蛋白金偶联双受体败激活病或抑盏制腺饮苷酸债环化热酶（二勤）G蛋白绩偶联惧受体辽调控疯离子呜通道（三融）G蛋白销偶联晋受体衫激活竿蛋白包激酶C1．PK浩C的激吸活可怜以引竖起定建位于埋膜上肢的Tu僵bb顾y转录妈因子弊的释剥放（四闭）G蛋白榆偶联清受体槐激活铲基因首转录2．CR婶EB把cA纤MP信号傍分子贯与转觉录联沸系起设来一、脖信号交转导悲的异女常是阴疾病产发生移的重煌要因迹素（一攀）信叔息分誉子异掀常可低导致剩疾病细胞液信息童分子搅（第运一信圾使）售过量既或不积足。妹如胰歌岛素迹生成留减少抗，体杨内产病生抗途胰岛跳素抗姐体或苍胰岛伸素拮质抗因崇子等睁，均为可导转致胰沙岛素敲的相透对或烧绝对下不足趴，引渗起高祥血糖到；防跑治的阴方法剖是补页充信必息分谜子（搭胰岛蒸素）证的不卧足或展设计亿相应除的药蛮物封册闭抗脂胰岛赌素抗固体或渴胰岛宜素拮俭抗因冈子的场效应售。第五刊节是信号风转导待与医家学（二岂）受武体异桂常是梁许多舟疾病灿的致定病因震素受体叨异常男是受劲体的肢数量迁、结疮构或斗调节咽功能衔改变键，使投其不围能正案确介滚导信数息分终子信僻号的饰病理戴过程都。原辉发性既受体们信号据转导巧异常皇，如只家族无性肾得性尿疫崩症发是AD况H受体卧基因菌突变排导致AD南H受体舰合成魂减少搜或结欢构异奇常，容使AD央H对肾沫小管砌和集增合管表上皮格细胞皇的刺袍激作担用减浅弱或起上皮庙细胞中膜对AD壤H的反银应性井降低帆，对灰水的蛋重吸须收降衬低，舟引起缎尿崩着症。继发轻性受忍体异脆常指伙配体言的含秩量、pH、磷搅脂环肢境及陪细胞跳合成俱与分典解蛋川白质吐等变链化引辅起受柱体数伙量及肚亲和首力的酱继发鸟性改样变。雾如重痛症肌抚无力狠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