基础策略的核心价值和剂量调节

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谢谢大家！目前一页\总数五十五页\编于十九点基础胰岛素治疗策略的核心价值BalanceMEMtopic1目前二页\总数五十五页\编于十九点主要内容基础高血糖的重要性控制基础血糖改善整体血糖水平基础胰岛素治疗策略的核心价值目前三页\总数五十五页\编于十九点控制血糖水平，降低并发症风险控制HbA1c水平，可有效降低心血管疾病风险对UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT、ACCORD等5项大型临床研究（共包含33040例患者）的Meta分析显示：降低HbA1c水平有助于降低心血管疾病风险RayKK,etal.Lancet2009,373(9677):1765-1772HbA1c下降0.9%非致死性心肌梗死风险17%冠心病风险15%卒中风险7%目前四页\总数五十五页\编于十九点2型糖尿病患者的血糖主要由三部分构成：正常基础血糖、基础高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基础高血糖之上的进一步增高整体血糖的组成MonnierL,etal.DiabetesTechnolTher2011,13(Suppl1):S25-S32葡萄糖浓度mmol/L早餐午餐晚餐餐后4h时间（h）餐后4h餐后4h正常基础血糖基础高血糖餐后高血糖目前五页\总数五十五页\编于十九点基础高血糖对整体血糖贡献更大PeterR,etal.DiabetesMetab.2013,39(4):337-342与餐后高血糖相比，基础高血糖对HbA1c的贡献更大，其贡献度可高达82.2%对52例未接受治疗的2型糖尿病患者的血糖进行监测，并分析基础高血糖、餐后高血糖对HbA1c的贡献情况HbA1c≥9.0%HbA1c<7.0%目前六页\总数五十五页\编于十九点Monnier研究：A1C越高，空腹高血糖对整体血糖/A1C的贡献越大290名未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM,男139/女151,糖尿病病史≥6个月给予饮食治疗或二甲双胍(1700mg/日)或格列本脲5-15mg/日或两药联用，至少治疗3个月检测8:00AM,11:00AM,2:00PM,5:00PM四点血糖HbA1c 806040200空腹高血糖的贡献率(%)贡献率(%)餐后高血糖的贡献率(%)<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2从A1C最低五分位到最高五分位，PPG的相对作用逐渐降低；FPG的影响逐渐增大MonnierL,etal.Diabetescare2003;26:881-885.目前七页\总数五十五页\编于十九点Riddle研究：OAD控制不佳的患者空腹高血糖的

贡献超过75%6项治疗达标设计的研究，1699名应用饮食控制及OAD治疗而血糖控制不佳（A1C>7%）的T2DM患者，平均糖尿病病程9年。平均A1C8.69%，FPG10.7mmol/L(193mg/dL)，监测7点SMBG情况，以>5.6mmol/L作为高血糖标准计算在接受OAD治疗控制不佳拟起始胰岛素治疗的患者中，不论A1C水平如何，空腹高血糖对A1C具有显著贡献RiddleMC,etal.DiabetesCarepublishedonlineOctober25,2011目前八页\总数五十五页\编于十九点HbA1c越高，基础高血糖对总体血糖贡献度越大Monnier及Riddle的研究均显示：基础高血糖对总体血糖贡献度随HbA1c增高而增大，提示大多数经OAD治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者应优先控制基础高血糖MonnierL,etal.Diabetescare2003,26:881-885RiddleM,etal.DiabetesCare2011,34(12):2508-2514HbA1c（%）HbA1c（%）MonnierL研究RiddleM研究目前九页\总数五十五页\编于十九点基础高血糖与HbA1c明显相关日本研究：当HbA1c≥8％时，HbA1c与基础高血糖的相关性明显，而与餐后高血糖相关性减弱

KikuchiK,etal.EndocrineJournal2010,57(3):259-266HbA1c（%）HbA1c（%）餐后高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖与A1C的关系

餐后高血糖与A1C的关系

目前十页\总数五十五页\编于十九点基础高血糖可预测餐后血糖升幅CarrollMF,etal.DiabetesCare.2002,25(7):1247-1248基础高血糖与餐后血糖密切相关108位糖尿病患者和110位非糖尿病患者的餐前与餐后血糖监测显示：基础高血糖与餐后血糖及其增幅有关，相关系数分别高达0.9和0.7目前十一页\总数五十五页\编于十九点基础高血糖成因相对简单，易于管理2型糖尿病患者FPG升高主要源于基础肝糖输出增加DefronzoRA,etal.Diabetes2009,58(4):773-795空腹血糖(FPG,mg/dL)对照组2型糖尿病对照组2型糖尿病基础肝糖输出(mg/kg·分钟)基础肝糖输出(mg/kg·分钟)P<0.001r=0.85,P<0.0011002003002.02.53.04.03.52.82.42.01.6目前十二页\总数五十五页\编于十九点餐后血糖成因复杂餐后血糖成因相对复杂，受肝糖输出以及进餐的影响MaggsD,etal.DiabetesObesMetab2008,10(1):18-33-300601201801601208040混合餐（加85g葡萄糖）时间（分）血浆葡萄糖（mg/dL）0.40.20-0.2-0.4-30060120180时间（分）清除葡萄糖摄取利用总量来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现葡萄糖流量（g/min）混合餐（加85g葡萄糖）目前十三页\总数五十五页\编于十九点血糖管理首选控制基础高血糖PeterR,etal.DiabetesMetab.2013,39(4):337-342DefronzoRA,etal.Diabetes2009,58(4):773-795首选基础胰岛素治疗方案，控制基础高血糖基础高血糖对HbA1c贡献度大，且HbA1c越高其贡献度越大基础高血糖可以预测餐后血糖增幅基础高血糖成因相对简单，控制更方便2型糖尿病患者的血糖由正常基础血糖、基础高血糖和餐后高血糖三部分构成；餐后高血糖是在基础高血糖之上的进一步升高目前十四页\总数五十五页\编于十九点主要内容基础高血糖的重要性控制基础血糖改善整体血糖水平基础胰岛素治疗策略的核心价值目前十五页\总数五十五页\编于十九点基础胰岛素降低基础高血糖，餐后血糖也随之下降使用基础胰岛素降低基础高血糖的同时，餐后血糖也随之下降，即“水落船低”Hirsch,IrlB,etal.ClinicalDiabetes2005,23(2):78-8606:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治疗后进餐进餐进餐20151050

治疗前时间（h）血糖水平（mmol/L）基础高血糖使用基础胰岛素正常基础血糖目前十六页\总数五十五页\编于十九点控制基础血糖，餐后血糖也会有相应幅度的下降使用基础胰岛素降低基础血糖水平的同时，餐后血糖降幅更大HirschIrlB,etal.ClinicalDiabetes2005,23(2):78-86餐后血糖与基础血糖相差7.2mmol/L餐后血糖与基础血糖相差4.7mmol/L应用基础胰岛素使糖毒性降低06:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00进餐进餐进餐20151050

治疗前时间（h）血糖水平（mmol/L）06:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治疗后进餐进餐进餐20151050时间（h）血糖水平（mmol/L）目前十七页\总数五十五页\编于十九点控制基础血糖，改善整体血糖水平Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia2006,49(3):442-451口服药治疗不佳的2型糖尿病患者使用基础胰岛素治疗后，随FPG下降，整体血糖控制随之改善早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后2204血糖水平（mmol/L）治疗前治疗第25-36周甘精胰岛素NPH整体血糖改善情况与治疗前相比，随FPG的降低，2组治疗第25-36周整体血糖均随之下降110例口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用基础胰岛素（甘精胰岛素或NPH）联合二甲双胍进行治疗，研究为期36周目前十八页\总数五十五页\编于十九点基础胰岛素治疗使FPG达标，PPG随之下降，从而使大部分患者HbA1C达标甘精胰岛素治疗后的FPG明显下降，且PPG也随之改善，从而促进HbA1c达标Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia2006,49(3):442-451HbA1c（%）时间（周）HbA1c改善情况FPG及PPG改善情况基线治疗第25-36周FPG早餐后午餐后晚餐后血糖（mmol/L）PPGFPG目前十九页\总数五十五页\编于十九点基础胰岛素与餐时口服药联用，进一步降低餐后血糖基础胰岛素联合餐时口服降糖药，有助于进一步降低患者的餐后血糖对仅使用甘精胰岛素治疗，并经充分的剂量调整后，PPG＞10mmol/L的58例2型糖尿病患者，追加使用那格列奈或阿卡波糖，并比较2组控制PPG的效果KimMK,etal.DiabetesResClinPract2011,92(3):322-328甘精胰岛素联合餐时口服降糖药（那格列奈或阿卡波糖）可有效降低患者的PPG目前二十页\总数五十五页\编于十九点基础胰岛素与餐时胰岛素联用，进一步促进PPG达标基础胰岛素治疗后的患者FPG达标但HbA1C仍不达标时，之后的治疗中更需要关注PPG基础胰岛素联合餐时胰岛素，有助于进一步降低患者的餐后血糖OwensDR,etal.DiabetesObesMetab2011,13(11):1020-10272.85.611.116.78.313.9血糖（mmol/L）早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前P=0.0046P=0.0021P=0.0008P=0.0279治疗前治疗后治疗前后7点血糖谱变化49例基础胰岛素血糖控制不佳（HbA1c>7%）的2型糖尿病患者，在主餐前追加1针谷赖胰岛素，研究为期3个月，研究结束时，午餐后、晚餐后血糖均显著降低目前二十一页\总数五十五页\编于十九点积极优化剂量实现基础胰岛素最佳疗效BalanceMEMtopic3目前二十二页\总数五十五页\编于十九点主要内容基础胰岛素治疗的血糖控制目标基础胰岛素疗效与剂量优化密不可分门诊患者基础胰岛素剂量调整方案目前二十三页\总数五十五页\编于十九点血糖控制目标的设定需考虑多类因素血糖控制目标的设定，需综合考虑多类因素心理社会经济情况积极主动，支持，自我保健能力强、支持系统全面不够主动，不支持，自我保健能力差、支持系统有限低高低血糖风险无其他合并情况年龄（年）40病程（年）中755102015少或轻多或严重确定的血管并发症无无心血管疾病微血管病变早期微血管病变加剧456055506570HbA1c6%HbA1c7%HbA1c8%严格宽松较严格Ismail-BeigiF,etal.AnnInternMed2011,154(8):554-559目前二十四页\总数五十五页\编于十九点设定血糖控制目标的原则PozzilliP,etal.DiabetesMetabResRev2010,26(4):239-244AACE.EndocrPract.2013，19(2):327-336血糖控制目标设定“ABCDE”原则:ABCDEAge年龄Bodyweight体重-BMIComplications并发症Durationofdisease糖尿病病程Episodesofhypoglycemia低血糖目前二十五页\总数五十五页\编于十九点血糖控制目标AACE.EndocrPract.2013,19(2):327-336CDS.中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2013对于大部分T2DM患者，血糖目标为：HbA1c<7%，空腹/餐前血糖<6.1mmol/L，并且无低血糖发生HbA1c：＜7%FPG：mmol/LPPG：＜10.0mmol/L采用基础胰岛素方案治疗时，推荐血糖控制目标：HbA1c<7%，FPG<6.1mmol/L，PPG<10.0mmol/L目前二十六页\总数五十五页\编于十九点研究显示，基础胰岛素类似物可以设定更严格的FPG控制目标JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254–9.LAPTOP研究：入组371例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分组接受甘精胰岛素+OADs和预混胰岛素治疗24周，对比疗效与安全性

*P<0.05血糖(mmol/L)46810121416终点空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡前03.00*****基线甘精胰岛素+OADs预混胰岛素1天2次时间

每名患者每年发生低血糖的平均次数1086420所有低血糖事件p<0.00014.079.87预混胰岛素组甘精胰岛素+OADs组59%基础胰岛素将FPG控制在6左右，相比预混胰岛素将FPG控制在7左右，低血糖更少目前二十七页\总数五十五页\编于十九点主要内容基础胰岛素治疗的血糖控制目标基础胰岛素疗效与剂量优化密不可分门诊患者基础胰岛素剂量调整方案目前二十八页\总数五十五页\编于十九点生理性基础胰岛素分泌约占全天胰岛素分泌总量的50%中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2011基础胰岛素分泌（约18-32U/24h）餐时胰岛素分泌50%50%正常人胰岛素生理分泌总量目前二十九页\总数五十五页\编于十九点胰岛素治疗时，剂量没有上限Insulincan,whenusedinadequatedoses,decreaseanylevelofelevatedA1Cto,orcloseto,thetherapeuticgoal.胰岛素，当使用到合适的剂量时，可以将任何水平的糖化血红蛋白降到或接近治疗目标Unliketheotherbloodglucose-loweringmedications,thereisnomaximumdoseofinsulinbeyondwhichatherapeuticeffectwillnotoccur.与其他降糖疗法不同，为达到疗效，胰岛素的剂量没有上限2009ADA/EASD共识由于T2DM存在胰岛素抵抗等诸多因素，生理剂量不是基础胰岛素的剂量上限NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32193-203目前三十页\总数五十五页\编于十九点积极剂量调整，改善FPG水平2273例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，转为甘精胰岛素治疗，并进行积极的剂量调整，研究为期24周，结果显示：随剂量的不断优化，患者FPG显著降低剂量调整方案FPG控制目标：≤5.5mmol/L每3天调整一次，若连续3天：5.5≤FPG＜6.7mmol/L：增加0-2UFPG≥6.7mmol/L：增加2U024681012141618202224504540253530209.48.37.26.15.0时间（周）FPG（mmol/L）胰岛素剂量（U）6.045FPG胰岛素剂量治疗期间FPG与胰岛素剂量关系DaviesM,etal.DiabetesCare2005,28(6):1282-1288目前三十一页\总数五十五页\编于十九点积极剂量调整，改善HbA1c水平一项随机、多中心、平行组研究中，128例OAD控制不佳（HbA1c7-12%）的T2DM患者，随机分配至个体组或群体组，起始甘精胰岛素治疗，研究为期24周，研究结果显示：治疗后两组HbA1c均显著降低剂量调整方案FPG控制目标：每天监测FPG，当连续三天：FPG＞5.5mmol/L时，增加2-4UFPG<4.0mmol/L，发生未知原因的症状性低血糖时，减少2U治疗后HbA1c改善情况研究结束时甘精胰岛素剂量0.64U/(kg·d)0.60U/(kg·d)Yki-JärvinenH,etal.DiabetesCare2007,30(6):1364-1369目前三十二页\总数五十五页\编于十九点积极剂量调整，同时改善FPG和HbA1c将100例使用口服降糖药而血糖控制不佳的2型糖尿病患者入组使用甘精胰岛素联合口服降糖药治疗，研究为期24周，结果显示：随着基础胰岛素剂量的不断优化调整，患者的FPG、HbA1c均得到明显改善KawamoriR,etal.DiabetesResClinPract2008,79(1):97-102FPG控制目标：4.0-5.6mmol/L每3天调整一次FPG≥6.1mmol/L，增加2U5.6<FPG<6.1mmol/L，增加1-2U4.0≤FPG≤5.6mmol/L，不调整3.3≤FPG<4.0mmol/L，减少1UFPG<3.3mmol/L，减少2U剂量调整方案治疗期间基础胰岛素剂量与FPG、A1C的相关性剂量HbA1cFPG胰岛素剂量目前三十三页\总数五十五页\编于十九点血糖达标时基础胰岛素的需要量达到良好血糖控制时，基础胰岛素剂量通常需要调整至0.4-0.5U/(kg·d)GersteinHC,etal.DiabetMed2006,23(7):736-742RiddleMc,etal.DiabetesCare2003,26(11):3080-3086PanCY,etal.Efficacyandsafetyofphysician-vs.patient-ledinsulinglarginetitrationintype2diabeticpatientsinChina全球有报道的甘精胰岛素的最大使用剂量达到194IU（LANMET研究）中国有报道的最大使用剂量超过90IU（LEAD研究）目前三十四页\总数五十五页\编于十九点Meta分析显示基础胰岛素的平均剂量0.48U/kg对以HbA1c<7%为血糖控制目标的29项临床研究（共涉及17588例使用基础胰岛素的2型糖尿病患者）进行Meta分析HbA1c达标的患者比例这些研究结束时，基础胰岛素平均剂量为：0.48U/kgGiuglianoD,etal.DiabetesResClinPract.2011,92(1):1-10目前三十五页\总数五十五页\编于十九点剂量调整需注意低血糖风险ADA.StandardsofMedicalCareinDiabetes2014WildD,etal.PatientEducCouns.2007,68(1):10-15低血糖低血糖是接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖管理的首要限制因素影响血糖控制和患者健康结局，有19.2%的患者为了避免低血糖放弃血糖达标进行剂量调整时需注意低血糖风险目前三十六页\总数五十五页\编于十九点长效胰岛素类似物符合理想基础胰岛素要求长效胰岛素类似物符合理想基础胰岛素的要求中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2011药代动力学曲线相对平缓无峰、变异性低作用时间长保证一天一次注射药物吸收稳定，无明显的血药峰值出现作用时间长达24h一天一次注射理想基础胰岛素长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物可很好地模拟生理基础胰岛素的分泌，且低血糖（特别是夜间低血糖）的发生率明显低于传统的中、长效胰岛素目前三十七页\总数五十五页\编于十九点2013AACE指南推荐使用长效胰岛素类似物AACE.EndocrPract.2013，19(2):327-336长效胰岛素类似物优于中效胰岛素（NPH），因为长效胰岛素类似物24小时内作用平稳，对不同个体和同一个体均具有更好的再现性和稳定型，可显著降低低血糖发生风险目前三十八页\总数五十五页\编于十九点使用长效胰岛素类似物治疗的患者发生低血糖的风险低于预混胰岛素及NPH长效胰岛素类似物减少低血糖发生风险LAPTOP研究低血糖发生情况DURABLE研究Treat-to-Target研究中国研究发生率（次/人·年）发生率（次/人·年）发生率（%）发生率（%）57.1%51.8%71.7%46.8%JankaHU.etal.DiabetesCare2005,28(2):254-259BuseJB,etal.DiabetesCare2009,32(6):1007-1013RiddleMC,etal.DiabetesCare2003,26(11):3080-3086吕朝晖,等.中华内分泌代谢杂志.2009,26(6):617-621P<0.0001P<0.01P<0.02P=0.016目前三十九页\总数五十五页\编于十九点长效胰岛素类似物vsNPH，剂量调整更安全积极的剂量调整中，长效胰岛素类似物低血糖风险低于NPH对11项研究、5074例接受甘精胰岛素或NPH治疗，并通过积极的剂量调整以实现血糖控制目标的糖尿病患者，进行Meta分析结果显示：接受甘精胰岛素治疗的患者，低血糖发生率显著低于接受NPH治疗的患者MullinsP,etal.ClinTher2007,29(8):1607-16191型糖尿病患者低血糖发生频率2型糖尿病患者低血糖发生频率低血糖发生频率（次/100人·年）HbA1c（%）HbA1c（%）低血糖发生频率（次/100人·年）目前四十页\总数五十五页\编于十九点主要内容基础胰岛素治疗的血糖控制目标基础胰岛素疗效与剂量优化密不可分门诊患者基础胰岛素剂量调整方案目前四十一页\总数五十五页\编于十九点ADA/EASD推荐的基础胰岛素起始剂量ADA/EASD.DiabetesCare2009,32(1):193-203Startwithbedtimeintermediate-actinginsulinorbedtimeormorninglong-actinginsulin(caninitiatewith10uintsor0.2unitsperkg)2009ADA/EASD共识推荐睡前基础胰岛素的起始剂量：

固定剂量10U或0.2U/kg目前四十二页\总数五十五页\编于十九点CDS2013推荐的基础胰岛素起始剂量CDS.中国2型糖尿病防治指南(征求意见稿)2013CDS2013推荐的起始基础胰岛素剂量0.2U/（kg·d）目前四十三页\总数五十五页\编于十九点高BMI或高血糖患者可考虑更高的起始剂量ADA/EASD.DiabetesCare.2012;35(6):1364-1379AACE.Endocrinepractice.2013,19(S2):S1-48FrancoDR,etal.WorldJDiabetes2014,5(1):69-750.2-0.30.3-0.40.25-0.352013AACE指出：当HbA1c>8%时，起始剂量可以考虑0.2~0.3U/(kg·d)2012ADA/EASD建议：严重高血糖患者可以考虑较大起始剂量，如0.3~0.4U/(kg·d)，当患者的BMI较高时，可选择更高的起始剂量，如0.25~0.35U/kg目前四十四页\总数五十五页\编于十九点指南推荐患者自我调整剂量Mostpatientscanbetaughttouptitratetheirowninsulindosebasedonseveralalgorithms,eachessentiallyinvolvingtheadditionofasmalldoseincreaseifhyperglycemiapersists.可以教育大部分病人根据几种方案调整其自身的胰岛素剂量，一旦高血糖存在即少量增加胰岛素剂量2012年ADA/EASD共识目前四十五页\总数五十五页\编于十九点自我调整剂量，FPG改善更明显自我调整剂量的患者经基础胰岛素治疗后的FPG下降更多DaviesM,etal.DiabetesCare2005,28(6):1282-1288患者自我调整医生调整P<0.001目前四十六页\总数五十五页\编于十九点自我调整剂量，HbA1c下降更多AT.LANTUS研究中，血糖控制不佳的2型糖尿病患者转为甘精胰岛素治疗，分别由患者自已、医生进行胰岛素剂量调整，治疗24周，结果显示：患者自我调整胰岛素剂量组的HbA1c降低更明显DaviesM,etal.DiabetesCare2005,28(6):1282-1288P<0.001HbA1c降幅（%）比较目前四十七页\总数五十五页\编于十九点自我调整剂量，不增加低血糖风险与医生调整胰岛素剂量的方案相比，自我调整的患者严重低血糖、夜间低血糖发生率无明显增加DaviesM,etal.DiabetesCare2005,28(6):1282-1288各组低血糖发生情况（%）P=NSP=NS目前四十八页\总数五十五页\编于十九点3-2-1方案，简