丙肝不可怕丙肝的抗病毒治疗

丙肝不可怕丙肝的抗病毒治疗第一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四治疗对象只要确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也应治疗。《中国丙肝防治指南》第二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四治疗策略主要目标=“治愈”无病毒1阻止疾病进展

（坏死/纤维化）无症状次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2改善患者生存质量1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.第三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四目前治疗丙肝的临床药物干扰素类普通干扰素（IFN）聚乙二醇干扰素利巴韦林IFN第一代聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)第二代聚乙二醇干扰素α-2a派罗欣®(40KD)第四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四IFN:1992第一代聚乙二醇干扰素：2001第二代聚乙二醇干扰素：2002IFN和第一代聚乙二醇干扰素的局限性开发聚乙二醇干扰素经历了2代技术IFN第一代聚乙二醇干扰素α-2b(12KD）吸收过快，峰浓度高PEG位点多样，产品均一性差分布过广，剂量要大PEG与干扰素结合不稳定需要制成干粉剂消除过速，给药要频在体内分布仍很广泛波动过大，耐受性差不能保证稳定1周的血药浓度第五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四第二代大分子支链

PEG干扰素纯度更高派罗欣®PEG分子主要与赖氨酸ε-氨基和α-氨基结合，异构体少，纯度更高。LuxonBA,etal.ClinTher2002;24:1363-83.第六页，共五十二页，编辑于2023年，星期四PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定第一代PEG干扰素:小分子线性PEG干扰素第二代PEG干扰素:大分子支链PEG干扰素(40KD)第一代PEG技术和第二代PEG技术的发展Rochedataonfile第七页，共五十二页，编辑于2023年，星期四三类干扰素的血药浓度025507510012515000.81.8第一代聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)时间（小时）02550751001251500510152025派罗欣®第二代聚乙二醇干扰素α-2a

（40KD）025507510012515002681214标准干扰素时间（小时）MTTFSSW104Nieforthetal.,ClinPharmacolTher.1996.Xuetal.,Hepatology.1998.时间（小时）MTTFSSWMTTFSSW168注射??第八页，共五十二页，编辑于2023年，星期四普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素

药物动力学特征*根据患者体重而改变†不随患者体重改变药物动力学参数IFN第一代聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)派罗欣®

第二代聚乙二醇干扰素α-2a

（40KD）分布容积，L1,231–9880*6–14†分布容积小，无需按体重调节剂量清除率，mL/h1-311,800–16,1701,54080降低清除率吸收半衰期，h2-52.34.650持久吸收峰/谷比值6无限1001.5-2.0清除半衰期，h1,3,4,72–5»4077延长半衰期，维持7天稳定的血药浓度

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.PEG-Intron™.PDR®.56thed.2002.4.ROFERON®-A.PDR®.56thed.2002.

5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.PEGASYS®Monograph.

7.INTRON®A.PDR®.56thed.2002.第九页，共五十二页，编辑于2023年，星期四联合治疗优于单药治疗PEG-IFNα优于普通IFNα利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或

IFNα治疗

药物选择PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗是中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案《中国丙肝防治指南》第十页，共五十二页，编辑于2023年，星期四慢性丙肝的治疗第十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四100%0%首

剂14–28天HCVRNA维持期检测限慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的

病毒学应答反应过程对病毒复制的抑制免疫系统清除受感染的细胞?诱导期FerenciP.ViralHepRev.1999;5:229-245.淋巴细胞第十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四利巴韦林的治疗机理利巴韦林治疗丙肝的机理是抗病毒治疗，干扰素既有抗病毒作用，又可免疫调控JordanJetal.2005;436:967-972第十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四各种治疗应答的定义治疗结束时病毒学应答在治疗末期检测不出

HCVRNA

（HCV

基因型2/3型，治疗24周；HCV

基因型1型，治疗48周）持续性病毒学应答在随访期结束时检测不出HCVRNA

（治疗结束后24周）生化应答血清ALT恢复正常组织学应答在随访期（治疗结束后24周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.第十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四无应答在治疗结束时仍能检测出

HCVRNA

反跳在治疗期间检测不出

HCVRNA，但是后来又检测出

HCVRNA复发在治疗结束时HCVRNA

阴性，但是在随访期HCVRNA

阳性各种治疗应答的定义1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.第十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四慢性丙肝治疗的研究进展1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)613413961010203040506070干扰素24周1998年1干扰素48周1998年1干扰素+利巴韦林1998年1,2Pegasys2000年3,4Pegasys+利巴韦林2002年5,6*ITT分析75Pegasys+利巴韦林2002年取得EVR并坚持全量的病人第十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期四聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣®)联合利巴韦林治疗慢性丙肝

第十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期四所有患者治疗结束后随访24周派罗欣®

180mgscqw+利巴韦林1000/1200mgpoqd,48周派罗欣®180mgscqw+placebo,48周A:IFNa-2b3MIUsctiw

+利巴韦林1000/1200mgpoqd,48周B:C:研究设计FriedMWetal.NEnglJMed.第十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期四2956†440204060IFN-2b

+利巴韦林派罗欣®

+安慰剂派罗欣®

+利巴韦林*ITT分析†与IFNa-2b+利巴韦林比较P<0.001总的SVR*n=224n=444n=453SVR(%)FriedMWetal.NEnglJMed.第十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期四不同基因型的SVR*

与IFN-2b+利巴韦林比较P=0.016

†与IFN-2b+利巴韦林比较P=0.00821456146*76†3601020304050607080派罗欣®

+安慰剂IFN-2b+利巴韦林派罗欣®

+利巴韦林基因1型基因2/3型n=285n=298n=145n=145n=140n=69SVR(%)FriedMWetal.NEnglJMed.

第二十页，共五十二页，编辑于2023年，星期四结论派罗欣®联合利巴韦林的疗效优于单用派罗欣®的疗效派罗欣®联合利巴韦林的疗效优于普通干扰素联合利巴韦林的疗效FriedMWetal.NEnglJMed.

第二十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣®)联合利巴韦林的最优化治疗(942研究）第二十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

最优化治疗实验的目的派罗欣®与利巴韦林联合治疗的疗效与安全性：如何确定疗程给药24周？给药48周？如何确定利巴韦林剂量给予低剂量

利巴韦林800mg/日？给予“标准”剂量利巴韦林1000或1200mg/日？HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第二十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四所有患者治疗结束后随访24周派罗欣®180mgscqw

+利巴韦林800mgqd,24周派罗欣®

180mgscqw

+利巴韦林1000/1200mgqd,24周派罗欣®

180mgscqw

+利巴韦林1000/1200mgqd,48周派罗欣®

180mgscqw

+利巴韦林800mgqd,48周A:B:D:C:全部1284位患者随机分组治疗

最优化治疗实验设计HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第二十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

HCV基因型1型与SVR010203040506024周48周29414051n=101n=118n=250n=271利巴韦林

800mg/日利巴韦林

1000/1200mg/日利巴韦林

800mg/日利巴韦林

1000/1200mg/日派罗欣®

180mgqwSVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第二十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

HCV基因型非1型与SVR010203040506070809078787377n=106n=162n=111n=165SVR(%)24周48周利巴韦林

800

mg/日利巴韦林

1000/1200

mg/日利巴韦林

800

mg/日利巴韦林

1000/1200

mg/日派罗欣®

180mgqwHadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第二十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

对肝硬化/桥状纤维化患者的疗效010203040506070616550n=436n=321n=115所有患者无肝硬化患者肝硬化患者(F3/F4)聚乙二醇a-2a(40KD)180mgqw+利巴韦林1000/1200mg/日治疗

48周SVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第二十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期四942研究：疗效小结派罗欣®

联合

利巴韦林1000/1200mg/日治疗48周，持续性病毒学应答率61%派罗欣®

联合

利巴韦林1000/1200mg/日治疗48周，HCV基因型1型持续性病毒学应答率51%派罗欣®

联合

利巴韦林800mg/日治疗24周，HCV基因型非1型持续性病毒学应答率78%HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第二十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期四所有基因型1型患者需要派罗欣®联合利巴韦林标准剂量（1000/1200mg/日）治疗方案治疗48周HCV基因型非1型患者仅需

派罗欣®

联合利巴韦林低剂量（800mg/日）治疗方案治疗24周临床研究数据显示：个体化治疗以HCV基因分型为依据942研究：疗效结论HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第二十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期四慢性丙肝的治疗预测第三十页，共五十二页，编辑于2023年，星期四为什么要预测？应答：治疗中治疗结束时随访结束时无应答：治疗的早期终止今后研究中对患者的选择第三十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四86%(n=390)

75%(n=184)SVR“完全剂量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=3)

12周预测所有患者*(n=453)

阴性预测值=97%*PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log早期病毒学应答*Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo第三十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四治疗12周时的预测结论慢性丙肝的SVR可以根据12周时的早期病毒学应答预测如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR>75%基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗第三十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四慢性丙肝标准治疗方案

－基因型1型或HCVRNA>2×106拷贝/ml首选PEGIFNα-2a＋利巴韦林联合治疗PEGIFNα

－2a180ug+利巴韦林1000mg/d48周12周早期病毒学反应>=2logHCVRNA<2logHCVRNA考虑停药治疗到24周HCVRNA检测丙肝病毒定性试验(-)丙肝病毒定性试验(+)继续治疗至48周停药观察HCVRNA定性检测（-）或定量(-)继续治疗至48周《中国丙肝防治指南》第三十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四慢性丙肝标准治疗方案

—基因非1型或(和)HCVRNA

<2106

拷贝/ml

首选PEGIFNα-2a＋利巴韦林联合治疗治疗方案：PEG-IFN-2a180μg，每周1次，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。也可普通IFN

联合利巴韦林治疗注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN或普通IFN《中国丙肝防治指南》第三十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣®)的单药治疗第三十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期四单一治疗的总SVR*01020304019ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.SVR(%)诱导治疗方案*ITT分析†P=0.00139†n=267n=264干扰素a-2a

6/3MIUtiw派罗欣®

180mgqw第三十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期四0102030405060708090基因型1型†基因型非1型2875737ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.SVR(%)HCV基因型与SVR**ITT分析†62%患者派罗欣®

180mgqw干扰素a-2a6/3MIUtiw第三十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期四聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣®)中国注册临床研究第三十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期四中国注册临床研究该实验严格遵守GCP原则设计,分析遵守ITT原则中心实验室是美国FDA和SFDA论证的MDS定量和病原检测实验数据统计由独立的新加坡鹰阁医学统计负责徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221第四十页，共五十二页，编辑于2023年，星期四研究目标比较PEG-IFNa-2a(40KD)180mgqw和IFNa-2a3MIUtiw对慢性丙型肝炎治疗24周的疗效与安全性

对PEG-IFNa-2a(40KD)治疗应答预测的预示因素的研究徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221第四十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四两组基因分型的结果基因分型采用Simmonds方法徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221第四十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四研究设计48周随访24周随访结束时间（周）48225丙肝病人随机分组180µgPEG-IFNa-2a(40KD)qw24周治疗结束061218243MIUIFN-2atiw

徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221第四十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四总体治疗结束时病毒学应答率的比较

020406031.37%ETR(%)ITT分析P<0.0001

77.36%n=106n=102干扰素a-2a

3MIUtiwPEG-干扰素a-2a(40KD)

180mgqw80徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221第四十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四总体持续病毒学应答率的比较

01020304016.67%SVR(%)ITT分析P<0.0001

41.51%n=106n=102干扰素a-2a

3MIUtiwPEG-干扰素a-2a(40KD)

180mgqw徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221第四十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四基因1型丙肝SVR的比较

01020304014.47%SVR(%)ITT分析P=0.003

35.37%n=82n=76干扰素a-2a

3MIUtiwPEG-干扰素a-2a(40KD)

180mgqw徐道振等，中华传染