肝癌治疗新进展

肝癌治疗新进展

肝癌的局部治疗进展肝癌的系统治疗进展肝癌的综合治疗2外科治疗肝脏的部分切除术：手术技术的改进手术适应症的相对扩大术中多模式的治疗微创外科腹腔镜的应用肝移植术：肝移植指征的适当放宽（主要是肿瘤大小）肝移植前的降期治疗活体肝移植（LDLT）1.SharmaR,GibbsJF.JSurgOncol.2010;101:745–754.2.SingalAG,MarreroJA.CurrOpinGastroenterol.2010;26:189–1953消融及介入常用方法的转变：如从PEI向RFA治疗的转变新技术和材料的研究、开发及应用PEI中新型针具QuadraFuse的问世光敏药物疗法：目前已完成Ⅱ期临床研究、进入Ⅲ期试验阶段应用药物洗脱微球(DCBead)的TACE放射性药物微球栓塞后的内放射治疗：钇90(90Y)微球放疗栓塞各种消融及介入方法的联合应用4消融治疗－RFA多项研究及近期荟萃分析均发现，对于早期HCC，特别是直径大于2cm的肝癌，

RFA治疗的生存获益明显优于PEI3-63.LencioniR.Hepatology.2010Apr19.[Epubaheadofprint].4.OrlandoA,etal.AmJGastroenterol2009;104:514-524.5.ChoYK,etal.HEPATOLOGY2009;49:453-459.6.GermaniG,etal.JHepatol2010;52:380-388.7.PoonD,etal.LancetOncol.2009;10(11):1111-1118.8.BruixJordi,ShermanM.2010July.[Epubaheadofprint].2009年亚洲肿瘤学峰会共识及2010年AASLD肝癌治疗指南均明确指出：RFA优于PEI（证据级别1级）7-8RFA与PEI3年生存率比较的荟萃分析作者，杂志，年患者例数Lin,Gastroenterology2004Lin,Gut2005Shiina,Gastroenterology2005Brunello,ScandJGastroenterol2008总体1571242321396512随机效应模型(DerSimonian&Laird)比值比OR（95%CI）OR=0.477P<0.001有利于RFA有利于PEI5消融治疗－QuadraFusePEI对于较大肝癌常效果差新型化学消融针具QuadraFuse，可以帮助PEI克服某些缺陷QuadraFuse肿瘤直径≤3cm(n=81)肿瘤直径3.1-5.0cm(n=60)一次酒精注射后完全消融率91%83%造影强化CT:左侧：消融前4.14.5cm右侧：消融后9.KuangM,etal.Radiology2009;253:552-5616消融治疗－光敏药物最近，一项Ⅱ期临床研究初步证实光敏药物疗法可用于HCC的治疗评价指标研究结果（n=8)安全性(主要终点)7例患者中报道16件治疗相关不良事件，且均≤2级疗效(在治疗第4周时评价)CR1(12..5%)SD5(62..5%)PD2(25%)生存情况治疗后1年，所有患者仍存活入组患者情况：8例原发性HCC，1-3处肝脏病变，ECOG评分0-2，预计生存期至少16个月所用光敏药物：他拉泊芬10.WangS,etal.JClinOncol2009;27(Suppl.):abstracte15684.7介入治疗－DCBeads疗效：较晚期的HCC患者11.LammerJ,etal.CardiovascInterventRadiol.2010;33:41-52.12.LencioniR.Hepatology.2010Apr19.[Epubaheadofprint].

安全性：所有患者与传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均最大增加值降低了50%（P<0.001）与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率P=0.038，疾病控制率P=0.026）8介入治疗-TARETARE与TACE的安全性比较首次治疗后时间（月）TARE(n=27)TACE(n=44)中位生存期：TAREvsTACE：6个月vs6个月,P=0.713.KoobyDA,etal.JVascIntervRadiol.2010;21(2):224-230

生存率9各种治疗方法都在不断发展

但几十年来，患者生存期未再有明显提高1.SharmaR,GibbsJF.JSurgOncol.2010;101:745–754.术后5年生存率始终维持在30%-60%10如何进一步提高疗效？

——局部治疗间的联合

降期治疗： 术前应用TACE、TARE或RFA等使肿瘤缩小，使部分患者可进行手术切除或肝移植在切除术前应用降期治疗可使6-28%的不可切除患者接受手术治疗而肝移植前降期治疗成功后，患者3年意向治疗生存率达60-70%，患者结局明显好于此类的晚期肝癌患者14.TosoC,etal.JHepatol.2010;52(6):930-936.

11局部治疗间的联合14.TosoC,etal.JHepatol.2010;52(6):930-936.降期治疗可使移植后疗效

与符合Milan标准的患者相似12小结肝癌外科治疗的进步及介入、消融治疗中各种新技术新方法的不断创新，都在很大程度上提高了肝癌的治疗水平但各种治疗方法均有其不足之处，不同方法的综合应用可互补不足，提高疗效13

肝癌的局部治疗进展

肝癌的系统治疗进展肝癌的综合治疗14系统治疗化疗激素治疗免疫疗法分子靶向治疗15化疗－进展不令人满意作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Johnsonetal.Lancet1978多柔比星4432Sciarrinoetal.Cancer1985多柔比星1090Halmetal.AnnOncol2000聚乙二醇多柔比星160Meliaetal.Cancer1983依托泊苷2413Hochsteretal.Jclinoncol1985表柔比星1817Laietal.CancerChemotherPharmocol1989米托蒽醌200Falksonetal.Cancer1987顺铂3517Chaoetal.BrJCancer1998紫杉醇200Pattetal.Cancer2004卡培他滨3711Yangetal.Cancer2000吉西他滨2818Fuchsetal.Cancer2002吉西他滨300O’Reillyetal.Cancer2001伊立替康147Stuartetal.Cancer1999诺拉曲塞268Mok,etal.CancerChemotherPharmocol1999诺拉曲塞vs多柔比星37/170Gishetal.Jclinoncol2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4vs4.0Leungetal.AmSocClinOncol2002T1380672110Poseyetal.Jclinoncol2005T138067vs多柔比星169/170—Falcon-Lizarasoetal.ProAmSocClinOncol2004伊罗夫文297Yen,etal.AmJClinOncol.2008奥沙利铂360单药化疗有效率较低，且未证实有生存获益16化疗—联合化疗疗效提高，但毒副反应大作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Al-Idrissietal.Hepatogastroenterology1985多柔比星+5-FU+丝裂霉素c4013Ravryetal.CancerTreatRep1984多柔比星+博来霉素6016Jietal.KoreanJInternMed1996顺铂+干扰素3013.3Bobbio-Pallavicinietal.EurJCancer1997表柔比星+依托泊苷3639Leungetal.

ClinCancerRes1999PIAF5026Pattetal.JClinOncol20035-FU+干扰素2814Taiebetal.

Cancer2003吉西他滨+奥沙利铂2119Leeetal.

CancerChemother

Pharmacol2004顺铂+多柔比星3718.9Ikedaetal.Cancer2005米托蒽醌+5-FU+顺铂5127Yeoetal.JNatlcancerInst2005PIAFvs多柔比星94/9420.9vs10.5*Boigeetal.BrJCancer.2007卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)506.8Uhmetal.CancerChemotherPharmacol.2009奥沙利铂+多柔比星3215.6联合化疗PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU*P=0.058联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益17激素治疗－未证实获益15.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-129.16.NowakA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2004;(3):CD001024.17.BeckerG,etal.Hepatology.2007;45(1):9-15.支持他莫昔芬组他莫昔芬组对照组*支持对照组*安慰剂或无治疗18免疫疗法-尚在探索作者杂志，年入组患者治疗结果LaiLC,etal.Hepatology.1993n=71，不可切除HCC干扰素vs无抗肿瘤治疗明显生存获益（14.5周vs7.5周，P=0.0471）LlovetJM,etal.Hepatology.2000n=58，不可切除HCC干扰素vs对症治疗无生存获益(1年生存率:58%vs36%,P=0.192年生存率:38%vs12%,P=0.14)ReinischW,etal.JImmunother2002n=15，不可切除HCC干扰素联合粒-巨噬细胞集落刺激因子未发现临床缓解LeeWC,etal.JImmunother2005n=31，晚期HCC树突细胞有效率为12.9%，1年生存率为40%

目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞15.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-129.18.ThomasMB,etal.AnnSurgOncol.2008;15(4):1008-1014.19全身系统治疗的新希望—靶向治疗在HCC中，靶向治疗药物主要有以下几类：抗EGFR药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔单抗(Cetuximab)等抗血管生成药物：贝伐单抗(Bevacizumab)、沙利度胺(Thalidomide)、恩度(Endostar)多靶点抑制剂：索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)等19.FinnRS.ClinCancerRes.2010;16(2);390–397.20HCC中靶向药物作用的部位15.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-129.抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤血管生成21索拉非尼显著改善晚期HCC患者预后索拉非尼(n=299)

中位OS:10.7月安慰剂(n=303)

中位OS:7.9月(周)1.0000.750.500.25081624324048566472SHARP研究风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率80生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼(n=150)中位OS:6.5月安慰剂(n=76)中位OS:4.2月风险比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.01470020.LlovetJM,etal.NEJM.2008;359:378-390.21.ChengAL

etal.LancetOncol.2009;10:25-34.22靶向治疗间的联合联合不同作用途径和机制的药物，多靶点同时阻断多种信号传导和/或血管生成以抑制肿瘤生长是现在研究的热点之一：如索拉非尼联合厄洛替尼、贝伐单抗联合厄洛替尼或索拉非尼、依维莫司联合贝伐单抗……索拉非尼联合厄洛替尼治疗HCC已进入Ⅲ期临床研究阶段随机化++N=7002009年5月2011年7月开始预计完成日期HCC患者≥18岁预期生存期≥12周根据RECIST标准，至少有1个能够被检测的靶病灶Child-PughA级ECOGPS0,1未经过局部治疗

Sorafenib

400mgbidSorafenib

400mgbidErlotinib150mgQD

PlaceboQD主要终点：OS次要终点：TTP、缓解率、缓解时间、DCR、安全性等.NCT0090190123靶向治疗的研究进展药物研究患者人数缓解率(%)PFS/TTP(月)中位生存期(月)ref索拉非尼3期3002.35.5(T)10.7(vs7.9安慰剂)Llovetetal.NEnglJMed2008索拉非尼3期271—2.8(T)6.5(vs4.2安慰剂)Chengetal.LancetOncol2009索拉非尼+多柔比星2期4748.6(T)13.7(vs6.5安慰剂)Abou-Alfaetal.Orlando(FL):2008舒尼替尼3期该试验发现：舒尼替尼严重不良事件的发生率明显高于索拉非尼，且在延长患者生存期方面，与索拉非尼相比，并未表现出明显的优势或劣势，该试验已于2010年4月22日终止CNCT00699374舒尼替尼2期372.75.2(P)11.2Faivreetal.JClinOncol2007舒尼替尼2期342.93.9(P)9.8Zhuetal.JClinOncol2009厄洛替尼2期3893.2(P)13Philipetal.JClinOncol2005厄洛替尼2期4003.1(P)10.75Thomasetal.Cancer2007吉非替尼2期3132.8(P)6.5O'Dwyeretal.JClinOncol2006西妥昔单抗2期3001.4(P)9.6Zhuetal.Cancer2007西妥昔单抗2期3201.87(T)—Gruenwaldetal.JClinOncol2007贝伐单抗2期46136.9(P)12.4Siegeletal.JClinOncol2008贝伐单抗+厄洛替尼2期40259(P)15.65Thomasetal.JClinOncol2009贝伐单抗+吉西他滨+奥沙利铂2期30—5.3(P)9.6Zhuetal.JClinOncol2006Brivanib2期一线55—2.8(T)10Raouletal.Orlando(FL):20089二线46—2.7(T)9.8Finnetal.AmAssocfortheStudyofLiverDiseaseAnnualmeeting2009拉帕替尼2期2601.9(P)12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009PFS/P：无进展生存期；TTP/T：至进展时间索拉非尼是唯一获得FDA批准的HCC靶向药物24小结传统的系统化疗、免疫/激素治疗显示出一定的肿瘤缓解率，这为以后进一步的研究提供了依据索拉非尼治疗晚期HCC效果明显，为第一个证实显著延长晚期HCC总生存期的系统治疗药物联合多种不同的治疗手段如靶向治疗与局部治疗的联合将是今后研究的重要方向25

肝癌的局部治疗进展肝癌的系统治疗进展

肝癌的综合治疗26肿瘤综合治疗时代已经来临

MultidisciplinaryCancerManagementDecember3-4,2005SaoPaulo,BrazilMarch30-31,2006Santiago,Chile27肝癌综合治疗已成为必然趋势综合治疗包括不同治疗方式的联合和序贯应用：局部治疗间的联合，如TACE+消融、TACE+手术等局部与系统治疗间的联合，如局部治疗与化疗/免疫/靶向治疗的联合内科介入科其他科室放疗科外科肝癌28肝癌局部治疗间的联合（1）TACE联合RFA(n=46)单用RFA(n=43)P值肿瘤局部进展率1年14.411.40.7972年17.614.43年17.614.44年17.614.4总体生存率1年1001000.5152年10088.83年84.884.54年72.774.0局部无进展生存率1年84.688.40.9342年81.174.13年69.774.14年55.861.7无事件生存率1年71.374.30.3652年59.952.43年48.829.74年36.629.722.ShibataT,etal.Radiology.2009;252(3):905-913.与单用RFA相比，TACE+RFA并未带来明显获益29肝癌局部治疗间的联合（2）研究或研究亚组TACE+手术手术Log[HR]风险比[HR]HRNN(SE)Ⅳ,Fixed,95%CIⅣ,Fixed,95%CI支持TACE+手术支持手术死亡风险（5年）的比较：

TACE+手术并未明显降低死亡风险23.SamuelM,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Jan21;(1):CD001199.

30仅局部治疗是否足够？肝癌是一种全身性疾病上述联合中手术切除、肝移植、RFA、TACE等均为局部治疗方式，都只是针对局部局部治疗存在的问题：

肿瘤巨大不易完全去除（大肝癌）不易去除散在的病灶（多发性肝癌）不易发现/处理潜在的病灶（肝内微小病灶）不易处理新发病灶残余肿瘤血管过度增长

局部病灶难以彻底处理

不能处理全身情况

不易处理肝外转移灶不能处理已经存在的微小转移灶不能消灭循环肿瘤细胞不能消灭循环内皮细胞24.LlovetJM,BruixJ.JHepatol.2008;48:S20-S37.25.R.Demicheli,etal.AnnalsofOncology2008;19:1821-1828.26.Mi-YoungKim.Leung,etal.Cell2009;139,1315–1326.27.MCristofanilli,etal.JAMA.2010;303(11):1092-109328.JoannaW.Y.Ho,etal.Hepatology2006;44:836-843.29.TomonoTakahashi,etal.NatMed1999;5:434-8.31局部治疗与系统化疗的联合作者杂志，年治疗结果HasegawaK,etal.Hepatology.2006切除术+优福定化疗(n=79)vs切除术(n=80)中位随访时间4.8年；无复发生存率(P=0.87)和OS相似(P=0.08)但优福定组复发情况更为严重（即多处复发、肝外转移、大血管侵犯，74%vs53%，P=0.02）OnoT,etal.Cancer.2001切除术+化疗*(n=57)vs切除术(n=51)在所有患者中：联合化疗组OS明显低于对照组（P<0.05）；而DFS无显著差异在肝硬化患者中：联合化疗组OS和DFS均显著低于对照组（P<0.01，P<0.05）LaiEC,etal.ArchSurg.1998切除术+TACE+盐酸表柔比星化疗(n=30)vs切除术(n=36)中位随访时间28.3个月；OS相似，但联合化疗组复发率显著高于对照组

(23%vs17%,P=0.01)；联合化疗组DFS显著低于对照组（P=0.04）YamamotoM,etalBrJSurgery.1996切除术+5-FU(n=35)vs切除术(n=32)3年复发率：52%vs75%，P>0.05*化疗药物主要有表柔比星、替加氟和卡莫氟备注：表中所列数据均为先联合化疗组，再对照组局部治疗联合系统化疗并未带来明显获益32局部治疗与免疫治疗的联合－疗效不确定2001年KuboS,etal.AnnInternMed.切除术+干扰素（15）vs切除术（15）3年复发率：60%

vs

30%，P=0.042006年MazzaferroV,etal.Hepatology.切除术+干扰素（76）vs切除术（74）5年无复发生存率：24.3%vs5.8%，P=0.4992003年ShiratoriY,etal.AnnInternMed.局部消融+干扰素（49）vs局部消融（25）5年生存率：68%%vs48%（无统计分析）2004年LinSM,etal.Cancer.局部消融+干扰素（20）vs局部消融（10）4年复发率：40%vs90%，P=0.0124.LlovetJM,etal.JHepatol.2008;48:S20-S372000年——至今33局部治疗与靶向治疗的联合－新的希望VEGF、PDGF诱导新生血管生成肿瘤细胞增殖残余

病灶

复发循环

肿瘤

细胞

生长转移

灶瘤

细胞

生长循环内皮

细胞

生长淋巴

管

生成残余

肿瘤

细胞转移

灶

肿瘤

细胞肿瘤复发转移索拉非尼30.LiL,etal.CancerRes.2006;66:11851-11858.索拉非尼在局部治疗后肿瘤复发转移

的关键环节均可发挥阻断作用34STORM研究索拉非尼用于辅助治疗的全球（欧洲、美洲、亚太、日本）、前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照试验既往治疗切除术RFAPEI纳入标准

Child–Pugh5–7分中高危复发风险主要终点无复发生存次要终点至复发时间OS生物标记物其他索拉非尼

400mgbid.安慰剂随机化1:1n=1,100分层既往治疗地理区域.NCT