AAIC-2022AD预防、诊断、治疗进展(全文)

AAIC-2022AD预防、诊断、治疗进展(全文)AD有繁多的临床表现，其诊断需要结合临床症状进行体征、行为和生物标记物综合评估。而AD的特征性病理改变远早于临床发病，因此开发用于AD早期诊断甚至临床前期的生物标记物是可行而且必要同时阿尔茨海默病协会讨论了临床的三个生物标志物Aβ、pTau、NfL和新出现的星形细胞生物标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，并发布对AD血液生物标志物的适当使用建议[2]。建议如下：一、对于评估疾病修饰治疗的临床试验，如通过PET或CSF诊断AD，可将血液的生物标志物(BBM)作为初步筛查步骤。二、BBM可作为探索性结果或为设计试验中的决策提供信息，但不应作为主要终点。三、在记忆门诊中，BBM仅应用于有症状的患者，诊断结果应通过CSF或PET确认。四、当前建议不要在初级治疗中使用BBM。该首项使用建议将为血液标志物的规范化应用奠定了良好基础，OskarHansson教授指出在未来9-12个月内会进一步更新这些建议，希望能在未来2年内建立适当的使用标准。临床前阶段预防认知能力下降的希望窗口，大会上远程设备的研发进展和展望为临床前识别认知下降人群带来防治“端口前移”的希望。哈佛医学院的研究者们探索了在远程设备上完成波士顿神经认知健康远程评估(BRANCH)捕捉认知变化的可行性，结果显示，在7天内每天完成三个BRANCH任务形成多日学习曲线(MDLC)可以表征老年人临床前认知变化，并且MDLC下降与神经标志物Aβ、Tau蛋白升高具有统计意义的相关性，认为远程早期检测作为检测AD相关认知减退工具具有应用前景。总之，提供可靠、成本低、效益高的诊断方案，将是研究AD临床应用的前景所在。Aβ瀑布假说理论一直是AD的主要病理生理学主要发病机制学说，以Aβ为靶点的药物治疗得到全面的探索。但迄今为止，只有渤健/卫材联合开发的Aducanemab在饱受争议的舆论中条件获批，今年以卫材的仑卡奈单抗(lecanemab,Ban2401)为首的极少数Aβ单抗有望仑卡奈单抗在本次大会上有7篇poster和1个oral演讲。YamauchiE等发现仑卡奈单抗可结合Aβ纤维前体的N端和中端从而改变其构象。同时，仑卡奈单抗与N端区域结合，导致原纤维结构中Aβ中部区域的结构变化，使原纤维具有更高亲和力[3]。MonfaredAAT等建立了早期AD改善预测模型[4]，相比标准治疗，仑卡奈单抗可延迟轻、中、重度AD痴呆时间的进展分别达2.51年、3.13年和2.34年(图2)。图2对比仑卡奈单抗与标准治疗(SoC)对疾病进展对的影响会议上还报道了一位已故老年AD患者的病理报告[5]，该患者6年期间累计使用仑卡奈单抗治疗3.6年(随机阶段完成后停药98周)，血浆中p-tau在使用仑卡奈单抗进行核心治疗期间降低。病理报告显示脑部弥漫性淀粉沉积少，神经炎性斑块负担较轻，Aβ斑块也表现为“虫蛀样”，较未经仑卡奈单抗治疗者的斑块密度更低，质地更稀疏，提示仑卡奈单抗确实可以清除弥漫性和神经性的脑淀粉样蛋白沉积。LandryI等对仑卡奈单抗Ⅱ期研究中的早期AD患者进行了长期安全性事后分析[6]。19.9%的患者报告注射部位反应，超过90%为轻度反应，70%以上患者仅在首次给药时出现反应。长期使用仑卡奈单抗产生抗药抗体(ADA)的比例极低，ADA滴度低且随治疗时长下降，治疗全程首发ADA阳性的患者比例稳定且相似，未发现时间依赖性。不同给药方案中每两周1次10mg/kg组的ADA阳性发生率最低。由此可见仑卡奈单抗对免疫原性影响小，且注射部位反应轻微。此外，仑卡奈单抗的皮下注射剂型也在积极开发中。RawalS等证实接受每两周1次10mg/kg静脉输注与每周腹部皮下注射720mg仑卡奈单抗的PK参数相似。皮下给药的注射部位反应低于静脉输注 (20.7%vs33.3%)，两组均为轻中度反应。预测模型分析显示两种给药方式减少Aβ沉积的效果相似，皮下给药的淀粉样相关影像学异常 (ARIA-E)发生率更低，尤其是ApoE4非携带者[7]。BACE-1是Aβ沉积形成的关键蛋白酶，尽管高剂量可能导致认知恶化，BACE-1抑制剂热度仍不减当年。聚焦BACE-1抑制剂的主题会议上热烈讨论了从临床前和临床应用角度如何合理使用BACE-1抑制剂。汇报指出BACE-1抑制剂可清除Aβ沉积，但即使达到半数抑制也不能延缓神经纤维缠结增加，因此学者开始考虑Aβ免疫治疗联合低剂量BACE-1抑制剂的可能性。现有结果显示，BACE-1抑制剂需要维持大约30%的抑制率，且应尽量选择最早出现Aβ沉积的患者进行治疗，此外阐明BACE-1的生理机制或有助于避免治疗所致的认知恶化不良反应(图3)。图3BACE-1抑制剂的时机与剂量如何选择当然，学者们也在努力挖掘更多潜在治疗靶点与药物。Chevalie教授汇报了质子泵抑制剂(PPI)治疗2个月显著减少小鼠海马中Aβ42与淀粉样斑块，同时小鼠结肠中Aβ42明显消失。此外中国台湾人群大型队列研究发现，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂在调节T2DM患者糖代谢的同时，可降低痴呆风险11%，改善血糖以预防AD或是未来一大新方向。大会线上Poster还展示了ANVS401、AntibodyTB006、NVG-291等多种不同机制的新药早期结果和研究设计。相信可以找到未来防治AD的有效模式和药物，为AD患者带来希望。目前，有超过100种疗法的AD临床试验正在开展，随着对AD的治疗进入疾病修饰治疗的新时代，美国已经通过AD患者使用FDA批准的新型AD疗法，利用纵向观察中产生的真实世界数据，作为临床试验的重要参考。基于此，阿尔茨海默病协会联合多个协会正在启动AD治疗和诊断网络(ALZ-NET)，ALZ-NET将收集接受FDA批准的新型AD疗法治疗的登记患者的纵向临床和安全数据，并将跟踪患者在真实世界中的长期治疗结果(有效性和安全性)[9]。主要目的如下：•开发用于收集患者数据的多站点网络。•收集患者基线和纵向数据，包括认知、功能和长期安全性的评估。•通过现有数据库跟踪健康结果和资源利用情况。•收集和存档诊断和安全数据，包括神经影像、遗传和流体生物标志物。•与研究界