血液透析中抗凝剂的临床应用

关于血液透析中抗凝剂的临床应用第1页，课件共62页，创作于2023年2月凝血的生理过程血液透析中理想的抗凝剂肝素抗凝低分子量肝素抗凝枸橼酸抗凝结语第2页，课件共62页，创作于2023年2月凝血瀑布内源性通路外源性通路第3页，课件共62页，创作于2023年2月VII因子激活第4页，课件共62页，创作于2023年2月X因子激活第5页，课件共62页，创作于2023年2月凝血酶原转化为凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂第6页，课件共62页，创作于2023年2月纤维蛋白原的转化凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白肽A和B第7页，课件共62页，创作于2023年2月血液净化抗凝的目标维持透析器和血路的有效性减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用减少全身出血的危险性第8页，课件共62页，创作于2023年2月理想抗凝剂需要用量小不影响或改善血滤器膜的生物相容性抗血栓作用强而抗凝作用弱，出血危险性低药物作用时间短，抗凝作用主要局限在滤器内监测方法简单、方便，适合床边监测过度抗凝时有拮抗剂中和长期使用无严重副作用

第9页，课件共62页，创作于2023年2月血液净化治疗的抗凝技术全身性抗凝肝素低分子量肝素前列腺素OrgaranHirudin局部抗凝肝素枸橼酸溶液无抗凝剂血液净化治疗第10页，课件共62页，创作于2023年2月肝素抗凝技术最常用的血液透析抗凝剂，适用于无出血倾向近期无活动性出血凝血功能正常、血小板计数正常肝功能良好与抗凝血酶III(AT-III)结合，使之构型改变，活性增强，从而灭活凝血酶，因子Xa、IXa、XIIa及缓激肽释放酶活性的70%半衰期为30～60分钟，个体差异较大，3~4小时后凝血可恢复正常第11页，课件共62页，创作于2023年2月抗凝血酶灭活Xa因子第12页，课件共62页，创作于2023年2月抗凝血酶灭活Xa因子第13页，课件共62页，创作于2023年2月肝素抗凝技术全身肝素化透析前10min给予首剂2000u持续追加，剂量530u/kg/h，透析结束前30min停止输入一般根据全血部分凝血活酶时间(WBPTT)调整剂量，要求WBPTT较基础值延长50%100%

第14页，课件共62页，创作于2023年2月肝素抗凝技术边缘肝素化心包炎或低出血危险首剂500~1000u，维持剂量200~100u/hWBPTT延长不超过基础值的140%

体外肝素化围手术期、轻度出血、心包炎

透析器前输入肝素，剂量5~50u/kg/h滤器后输入鱼精蛋白拮抗(1.0~1.5)第15页，课件共62页，创作于2023年2月肝素抗凝技术的监测全身肝素化的监测全血部分凝血活酶时间(WBPTT)：延长1倍左右活化部分凝血活酶时间(APTT)：延长80~120%体外肝素化的监测体外循环凝血时间延长30min，APTT、WBPTT延长50~80%体内凝血时间：不延长边缘肝素化APTT、WBPTT延长40%第16页，课件共62页，创作于2023年2月肝素抗凝技术优点抗凝确切简便、便宜，易于监测，护士熟悉鱼精蛋白可拮抗(1:1~1.5)半衰期短第17页，课件共62页，创作于2023年2月肝素抗凝技术肝素抗凝技术的缺点抗凝作用强，过量容易导致出血加重需严密监测凝血指标

肝素相关性血小板减少症骨质疏松对脂肪代谢有一定的影响第18页，课件共62页，创作于2023年2月肝素相关性血小板减少I型发生在使用肝素1~3d血小板计数轻度下降,但一般不低于10×109/L与免疫无关,无需特殊处理,继续用药血小板计数回升较少发生血栓性栓塞II型肝素治疗后的7~14天发生不明原因的血小板减少症II型:为免疫介导型可发生血栓性栓塞AnnuRevMed,1999,50:129-147第19页，课件共62页，创作于2023年2月肝素相关性血小板减少确诊用肝素前,血小板计数正常(>120×109/L)使用肝素后血小板进行性下降，<60~100×109/L或较应用前下降≥50%血小板计数较应用肝素前下降≥30%,并伴有急性血栓形成抗肝素抗体阳性停用肝素后血小板计数恢复正常排除其它引起血小板减少的原因AnnuRevMed,1999,50:129-147第20页，课件共62页，创作于2023年2月肝素相关性血小板减少抗血栓治疗华法令LMWH类肝素：达那肝素钠等重组水蛭素蛇毒制剂Argatroban(阿加曲班)起初以20mg/h持续静脉滴注阿司匹林必须使用抗凝剂时，也可采用上述抗凝剂替代第21页，课件共62页，创作于2023年2月抗凝剂对维持性血液透析病人脂质代谢的影响新医学,2005,36(11):658第22页，课件共62页，创作于2023年2月低分子量肝素抗凝适应症轻度出血倾向轻度凝血功能或肝功能障碍围手术期

优点：减少出血，对血脂影响小缺点：安全性、有效性未定，不易监测，鱼精蛋白拮抗差，半衰期长，仍有出血危险，价格昂贵拮抗Xa因子活性第23页，课件共62页，创作于2023年2月低分子肝素抗Xa:IIa比值第24页，课件共62页，创作于2023年2月低分子量肝素抗凝使用方法4h透析可给予单剂量5000u，首剂给予2000~4000u，维持剂量750u/hLMWH抗凝的监测——血浆抗Xa因子活性无出血，宜控制在0.4~05U/ml有出血倾向，0.2~0.3U/mlLMWH抗凝仍有出血危险，可给予鱼精蛋白中和不同LMWH产品需要的鱼精蛋白量不同：速避林10mg需要6mg的鱼精蛋白第25页，课件共62页，创作于2023年2月低分子量肝素抗凝影响LMWH抗Xa因子活性的因素LMWH的分子量LMWH的结构第26页，课件共62页，创作于2023年2月第27页，课件共62页，创作于2023年2月分子量与抗凝活性

抗凝活性(u/ml)糖单位数 分子量 抗Xa 抗IIa 8 2,400 1.30 无

12 3,600 2.58 无

16 4,800 1.60 无

18 5,400 0.95 0.51 24 7,200 1.30 1.21只有分子量>18个糖单位（>5,400道尔顿）的链才能与ATIII和凝血酶结合，发挥抗IIa作用。第28页，课件共62页，创作于2023年2月ATIII5<18糖单位50-75%LMWHXa5较少抑制凝血酶(IIa)抑制Xa>18糖单位25-50%LMWHATIIIXaLMWH抑制凝血酶(IIa)抑制XaLMWH5N13ATIIIIIaHATIIIIIaHN135分子量与抗凝活性第29页，课件共62页，创作于2023年2月第30页，课件共62页，创作于2023年2月LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16Lanecontent:(a)猪肠粘膜肝素Porcineintestinalheparin(b)GPC*法制备的LMWHLMWHpreparedbyGPC*sizefractionation(c)那屈肝素钙Nadroparincalcium(d)达肝素钠Dalteparinsodium(e)依诺肝素钠Enoxaparinsodium(f)亭扎肝素钠Tinzaparinsodium*gelpermeationchromatographyabcdef不同的解聚方法，产生了完全不同的产品

LMWH是一类物质，不是一种物质第31页，课件共62页，创作于2023年2月J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin

依诺肝素克赛Dalteparin 达肝素Tinzaparin亭扎肝素Heparin(PM) 普通肝素%片段>7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段<2500道尔顿由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远

如同普通肝素和任何低分子肝素间存在差异一样R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645平均分子量不同，分子量分布也不同产品(通用名，商品名)平均分子量（道尔顿）梯度法Dalteparin达肝素6100Enoxaparin依诺肝素－克赛4170Nadroparin那屈肝素4470Tinzaparin亭扎肝素6100第32页，课件共62页，创作于2023年2月欧洲药典显示低分子肝素

依诺肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4

Anti-Xa Anti-Iia 比率

(IU/mg干质) (IU/mg干质)Enoxaparin1 依诺肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Reviparin2 瑞肝素

127 36 3.5Dalteparin1 达肝素

167.2 64.2 2.4Certoparin1 舍托肝素

106.4 44.7 2.4Tinzaparin1 亭扎肝素

99.6 53.7 1.9UFH3

普通肝素

193 193 1.0第33页，课件共62页，创作于2023年2月CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-40ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-401相应剂量下的血浆抗Xa活性，克赛最强

从凝血级联反应上游即强烈抑制凝血反应依诺肝素(克赛)1000IU那屈肝素1000IU达肝素1000IU00.20.40.60.81.21.41.6TinzaparinAUC(IU/ml)1000IU1.0Anti-Xa各种低分子肝素按照建议预防DVT剂量皮下注射给药:达肝素2,500IUanti-Xa,那屈肝素3,075IUanti-Xa,依诺肝素2,000IUanti-Xa，而且数据被标准化至1000IUanti-Xa第34页，课件共62页，创作于2023年2月无抗凝剂血液净化治疗适应症出血倾向凝血功能或肝功能障碍活动性出血手术前后优点：无出血危险缺点：滤器凝血，治疗无法继续第35页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝原理枸橼酸可以络合血液中的离子钙，使血离子钙浓度降低，起到抗凝作用枸橼酸的抗凝有效浓度在0.5~1.5mmol/L，>2mmol/L(4~6)才能保证足够的抗凝效果维持滤器中血液的WBPTT或APTT延长80％，试管法凝血时间20~30min体内血液的WBPTT或APTT不延长，试管法凝血时间不延长维持滤器后离子钙浓度0.25~0.35mmol/L(1.0~1.4mg/dL)体内血液离子钙浓度1.0~1.3mmol/L(4.0~5.3mg/dL)第36页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝适应症出血倾向凝血功能肝功能障碍活动性出血手术前后心包炎血小板减少(<50109/L)优点无出血危险不影响体内凝血过程第37页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝缺点监测繁杂护士不熟悉副作用：低血钙，低血压、碱中毒价格昂贵需监测血钙、血碳酸氢根浓度，调整方案第38页，课件共62页，创作于2023年2月Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusingsodiumcitrateasanticoagulantduringhemodialysistherapy.Onlyafewsinglecellsadheringtotheinnersurfacewereobserved.Nothrombusformationwasseen.Similarobservationsweremadeinthedialyzersobtainedfromtheotherfourpatients.

第39页，课件共62页，创作于2023年2月Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusingheparinasanticoagulantduringhemodialysistherapy.(A)Overviewshowingadensefibrinnetworkwithlargeamountsofaggregatederythrocytes.(B)Pseudomembraneousformation(magnificationoflowerframeinpanelA)ofaggregatederythrocytes.(C)Magnificationofaggregatederythrocytes(magnificationofupperframeinpanelA).Similarobservationsweremadeinthedialyzersobtainedfromtheotherpatients.

第40页，课件共62页，创作于2023年2月Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusinglowmolecularweightheparinasanticoagulantduringhemodialysistherapy.(A–C)Astrongerfibrinnetworkisshown,butmuchlesserythrocytes.(D)Aplateletinafibrinnetworkusingahighmagnification.第41页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸配方枸橼酸钠分子量为258，枸橼酸的分子量为192ACAD配方(Baxter)血库保存血液用1000ml枸橼酸溶液含1水枸橼酸8.0g(38.1mmol/L)，2水枸橼酸22.0g(74.8mmol/L)，1水葡萄糖24.5g终浓度枸橼酸为112.9mmol/L，糖浓度124mmol/L，钠浓度为224.5mmol/L自配枸橼酸溶液：47%枸橼酸钠(1.6mol/L)，灭菌后使用第42页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的操作第43页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的操作第44页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的操作测定基础WBPTT和血钙浓度以枸橼酸钠溶液500ml循环冲洗滤器20分钟滤器前输入枸橼酸输入速度(ml/min)＝血流量Qb(3~5)1000÷枸橼酸浓度(mmol/L)滤器后输入钙剂30~60min复查血钙、体内血液的WBPTT或APTT、滤器后血液的WBPTT或APTT，以调整枸橼酸溶液、钙剂的输入速度第45页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的操作钙剂的补充需维持体内血液离子钙浓度>1.0mmol/L使用无钙透析液或置换液时，钙剂速度取(20g葡萄糖酸钙溶解于1000ml5％葡萄糖液)血钙0.91.0mmo1/L，输入速度70ml/h血钙1.01.1mmol/L，速度60m1/h第46页，课件共62页，创作于2023年2月第47页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的监测监测指标滤器后ACT滤器后离子钙浓度体内离子钙浓度体内碳酸氢根浓度监测频率第48页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的副作用低钙血症口周麻木、抽搐等补充钙剂低血压代谢性碱中毒1:3转换成碳酸氢盐代谢性酸中毒：肝功能衰竭患者高钙血症高钠血症：配方错误第49页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的临床应用前瞻、交叉对照研究ICU中伴ARF危重病人CVVH治疗，49套滤器23套普通肝素抗凝，26套枸橼酸抗凝滤器使用寿命：肝素40h，枸橼酸70h每天输血比例：肝素1.0，枸橼酸0.2副作用：肝素出血1例，枸橼酸者硷中毒1例枸橼酸抗凝优于普通肝素IntensiveCareMed,2004,30(2):260-5第50页，课件共62页，创作于2023年2月CVVHF中滤器失功原因分析第51页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的肝衰竭患者中的应用15例伴出凝血功能障碍肝功能衰竭患者，CVVHDF枸橼酸抗凝，无碳酸氢盐透析液10例没有任何与抗凝剂相关的不并发症1例严重酸中毒，高钙血症，持续时间<8h，需要静脉补充碳酸氢钠，减少枸橼酸剂量，使用碳酸氢盐透析液枸橼酸溶液可以用于肝功能障碍患者的CVVHDF治疗，但必须监测血碳酸氢根和离子钙浓度BloodPurif2006,24:248第52页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的临床应用BloodPurif2006,24:26256例次枸橼酸抗凝HVHF，12例次肝素抗凝HVHF枸橼酸抗凝滤器寿命33h，肝素抗凝滤器寿命24h平均超滤剂量为49ml/kg/min枸橼酸抗凝没有枸橼酸中毒1例硷中毒，1例低血钠，1例低血钾，1例高血钾第53页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝的临床应用

CAVHDFCVVHDF#FiltersMeanLife(Hrs)#FiltersMeanLife(Hrs)Saline7523.412419.9Heparin13125.88923.2Citrate8156.329146.7Pvalue

<0.001

<0.001第54页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝中全血ACT的变化时间 滤器前 滤器后治疗前 118.5±19.14h 100.9±25.3 198.9±25.112h 115.8±23.1 169.5±43.724h 116.5±46.5 191.7±76.636h 113.5±29.8 179.2±34.148h 107.9±18.9 190.7±26.7ChineseMedicalJournal2003,116(3):360~363第55页，课件共62页，创作于2023年2月枸橼酸抗凝在普通血液滤过中的应用18例ARF患者，活动性出血，或高危出血倾向On-lineHF5h，置换液钙浓度1.25mmol/L4％(136mmol/L)枸橼酸抗凝，流量(384ml/h)为血流量的2.5%