中药制剂质量标准的制定

第九章

中药制剂质量标准的制定一概述

药品质量标准:药品质量标准是国家或地区对药品的质量和检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用以及管理部门共同遵循的法定依据,对保障人民用药安全、有效具有重要作用,也是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。一概述中药制剂的质量标准:根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点、控制中药质量的技术规范。一概述

安全有效1.制定质量标准的原则技术先进经济合理2.目的、意义：保证药品质量安全有效监控生产工艺保证药品质量的均一性一概述4.指导思想

中医药理论为指导(1)突出特色检测成分与药效作用一致多指标定量、定性

二、质量标准的分类1.按成熟程度国家药典：质量好，药效稳定、副作国家标准用小的药物局(部)颁标准企业标准：企业内部标准，其制定的标准一般高于国家标准，多增加检测项目或提高了限度标准二、质量标准的分类

2.按照不同阶段临床研究用质量标准:重点在保证临床用药的安全性,质量标准中的质控项目应全面,限度要符合安全性和有效性的要求暂行或试行的药品质量标准:在保证产品质量的可控性,安全性,有效性的同时,要注重质量标准的实用性正式的药品质量标准:注重产品实测数据的积累,调整和完善检测项目三、特性1.权威性：遇有产品处于合格边缘，或需仲裁时，以国家药品标准为主准2.科学性：方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据。3.进展性：由于生产技术水平提高、测试手段的改进，需不断修订、完善。四、前提1.药味组成固定:药味固定;份量固定2.原料稳定：中药制剂质量标准制定前，须制定药材和辅料的质量标准3.工艺稳定五、质量标准研究程序1.依据法规，制定总方案:要认真学习《药品管理法》《药品注册管理办法》和《中药新药研究技术要求》2.查阅文献：查阅方中药味的主要化学成分、理化性质，提供参考依据；应注意文献来源的原始性和数据的准确性

3.实验研究：积累原始数据为质量标准的制定提供依据；4.制定质量标准草案:选择检测方法要根据”准确,灵敏,简便,快速”的原则第二节

中药制剂质量标准的主要内容包括:名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期一、名称

包括:中文名、汉语拼音命名总要求:采用明确、简短、科学，不容易混淆、误解、夸大的名称不宜采用的命名法有：不以主药一味命名不以人名、地名或代号命名不用××灵；××宝，还应注意剂型名称与实物相符不宜以中西不同理论功效混杂命名二、处方1.质量标准中处方形式以净药材或饮片处方以粗提物处方以有效部位(组分)如总黄酮、总皂甙、挥发油等处方以化学成分单体处方二、处方

2.处方应符合以下要求：(1)成方制剂复方制剂应列处方单味制剂：不列处方，但在制法中说明药味及分量药引、辅料、附加剂不列入处方中二、处方(2)药材名称药典收载：用药典上的名字地方标准与药典标准名称相同而来源不同：地方标准更改名称地方标准收载，药典未收载：用地标名称，须注明为地方药二、倒处鲜方(3肌)药味团排列屠：君睡、臣荐、佐蕉、使蝴。左姑右汤上化下不注袖明炮香制要鸦求：些干品(4块)炮制乒品歪剧毒遵药材逆生用阴：冠逆以生萝字，葛如生楼乌头炮制踪蝶品：针如甘智草（旺炙）(5剩)处方张量：拍重量g容量ml全方俯量以港制成10共00个制滚剂单少位的练成品林量为绘准。二、貌处隶方(6哲)处方手原料直均应颗附标版准，哑药材顽标准勺：包度括其必基源市名称载及科徒、属掌、种随拉丁若学名番；确类实的历主要自产地蚊；药衫用部蒸位等堡，并抵说明冤属何寨级法安定标蚊准(药典摇、部沈颁、轿地方馆标准)收载鱼者(7现)如处纱方原急料为巴药材都，而治制剂失由粗跑提物(浸膏)等制膨成，裤则浸阴膏制筒法及绑要求垫做为沉半成殃品规明定记蚀述于乳制备郑工艺键中，李不作近为原耳料要砌求另券附标辉准。三、障制迟法1.主要红叙述初：药嫩味、考药引引、辅袭料、分简单跃工艺忘、关键瞒工艺风条件义；2.常规蹄炮制貌品：刺不须栏注明丝式，特殊搅炮制阔品：惕在附山注中留说明帐；3.粉碎盾度：怖“粗征粉”困、“阁中粉鞭”、柿“细献粉”欠、“肃极细声粉”（不虹列筛把号）哨；4.一个怪品名四收载喝一个委剂型杜的制绕法；5.单味诉制剂补：可篇不列播制法知。在质浅量标意准中躲制法旋项可脏简要们概括柱记述弟工艺老全过猾程，裳对质皂量有影径响的绑关键勾工艺贵的技炊术条碍件，雄可参粱考药写典收局载同河剂型毙制剂查制法记悦述.四、歼性遣状1.指除密去外撇观以绪后的掀直接截情况决：（1）丸诱、片狐：除弃去包信衣后甚的颜鹿色、姨气味（2）硬母胶囊孔：内瞒容物（3）朱赠砂、号滑石锤粉、恳水煎誉液包走衣：除药捉物性社状，碍还要鲁描写律包衣殿情况司。2.顺序吼：颜害色、缝外形关、气让味。3.色泽玻以二险种色珍调组够合的获，以添后者柔为主（应筝避免惰用地栽方术贿语：便土黄移色，伍肉黄纽奉色）4.外用柔药及早毒剧涛药不逃描述俱味。五、凑鉴忙别显微剪鉴别一般白理化涉鉴别光谱妙鉴别色谱等鉴别五、馆鉴轨别1.显微呜鉴别晶：含巾药材胞原粉馅制剂贷的鉴宝别需根球据处思方中若药味坊逐一半分析亩比较拜，选请取各李药味在识该成金药中矮具有爹专属针性的绣显微修特征择作为匹鉴别单依据，模每味船药材亭的鉴骑别特淋征用寻句号判分开,不用剧注明是哪绢味药隐材的陡特征.正文太开头进写：续“取象本品忌，置摊显微拉镜下书观察持”。五、罚鉴似别2.一般鄙理化援鉴别栏：建立莲方法愧的原煎则:专属齿、灵愧敏、毕简便怠、快速，凝并强谢调重跌现性亭好为恋。方法瞒种类:荧光泉法、角显色宿法、倡沉淀饰法、攻升华希法、笼结晶耻法等币。应做崇阴性拴对照逝试验基。干扰间多、介药材欧用，洁制剂街一般绵不用五、译鉴野别3.光谱理鉴别红外歪光谱方鉴别青树脂水类药蚀材血鞠竭、述乳香王，动献物药德牛黄贩、矿甩物药萌石膏透、胆航矾等纳。紫外罢光谱毕鉴别稳西红表花等马。但由阿于复顶方制族剂多左味药租多组回分吸灶收峰爹叠加共或抵盛消，处难以铺作归端属分勒析，征专属扔性及反重现月性差.五、相鉴倦别4.色谱锁鉴别TL难C药典脉有：味用药暗典方丑法如不末采用雪药典劝方法旗，起气草说每明中骡说明HP意LC少用GC挥发偷性成榆分五、共鉴瞧别薄层接色谱脏法应勉注意麦问题:新药汁欲检径成分本的鉴康别药趣典已同有收失载，佣则应中先采节用与辽其相违同层唤析条核件，勺如不质能适使用，泰再研包究选洁用另按外方谁法，惕一般李要求飘展开座剂至尸少选悟两种凳极性撤相差俯较大数的溶诊剂系脸统，总择优再收入成质量察标准银正文篇中对显用色剂侵的选迟择应任灵敏炉并具道专属菌性色谱浸鉴别网必须顷采用枕阴性银对照五、江鉴挨别薄层介色谱筑法试旅验对乞照品引的选科定:以化蛇学成允分单党体对没照用提统取物手对照用药晨材对苦照六、考检宴查1.制剂抛通则惜检查望：参蓝照《中国霸药典》（现到行版送）附周录各何有关誉制剂砖通则室项下你规定械的检贩查项拔目2.一般缺杂质根检查桌：重衰金属办、砷榜盐；3.特殊询杂志待检查腿：大刃黄—土大冒黄苷西洋搞参—人参胀乌携头—双酯饭类B4.描述怀次序:相对城密度把、PH值、阔乙醇毁量、炉总固孤体、爸干燥石失重聋、水巧中不霜溶物眠、酸邪不溶校物、婆重金引属、斥砷盐七、听浸出吐物测姜定可做品水、骆醇、帆醚的帽浸出极物测咽定常用井正丁醇乔浸出因物.八、含屑量测耳定先写浸含量区测定黎方法兼，再增另起垄一行伐写含房诚量限伏度规摧定。例如:人参残五味侦子糖碑浆【含量去测定】照高卡效液夕相色沿谱法夕（中做国药写典20晓00年版犁一部讽附录Ⅵ币D）测军定。色谱耀条件喝及系污统适瞒用性蚂试验对照改品溶感液的霉制备供试填品溶排液的愤制备测定啦法帮分多别精储密吸平取上喷述两仍种对料照品夫溶液幼各10杂µl与供虎试品液溶液10见µl～20组µl，注稠入液戒相色训谱仪隶，测疮定，略即得片。本品丙每1m践l含人庙参以茶人参咏皂苷Rg退1（C42H72O14）和辩人参腿皂苷Re（C48H82O18）的脆总量颂计，否不得锣少于40茫µg。九、踏功能绿主治1.采用属简明舅扼要吹的中邮医术给语、丑先写朽功能板，后平写主爱治，预用“我用于醒”二货字连谨接。亮如槽：板榜蓝根蹈颗粒燃：清打热解泪毒，洁用于庆病毒凤性感佣冒，山咽喉凡肿痛盈。2.如有梨明确爹的西厘医病翁名，春一般易可写博在中明医病票名之贩后。十、扶用法盟用量顺序蚊：先培写用向法，顾后写军一次巨量及兴一日敞使用摔次数眠。用法锯：口向服，并特殊锅需要绢的要改注明躬，一来般不末写饭零前或泻饭后杆服用用量迹：一牙般为帮成人魔有效宗剂量乏，儿独童用梦药要惩注明嫌不同须年龄脉段的圾儿童洪剂量迅。十一线、注舌意事足项包括仇妊娠籍禁忌猜、用滥药禁塑忌、怠其它家疾患拥、饮肝食禁钢忌。乙肝挺宁颗齐粒:【注意】服药勾期间馋忌食纳油腻惑、辛凑辣食洒物。有毒冶性成道分时但应注垃明。十二禾、规贞格重量溜计：弯以“g”计，x<魔0.旅1g时以丽“mg猜”计；如丸字剂、弊片剂纽奉等，认注明甚每丸布、每亩片重抛多少闹克；遗六味奔地黄挎丸:大蜜皆丸每气丸重9克装量扒计：如颗连粒剂扑、胶拜囊剂尤注明龄每包勾（瓶妙）多拴少袋寒（粒用）,口服钟液注兆明每凉支(瓶)多少ml；通炒心络僵胶囊厅每粒演装0.臭38克标示兄计量辈：如拜片剂浊注明扑每片蚂的含渴量银杏攀叶片:每片善含(1把)总黄誉酮醇都苷9.计6m雾g,萜类督内酯2.晚4亲mg颤.春(2脆)总黄碌酮醇慎苷19庄.2盼mg做,萜类狠内酯4.所8m龟g十三崭、贮且藏注明宗保存休条件预和要布求。如蛇“密株封”尿、“尊置阴恰凉干挑燥处路”、“避光秤”第三捐节中药币制剂姻质量毫标准起草预说明一、习名刘称1.单味度制剂歌：药名+剂型驰（如概板蓝这根颗抚粒、席柴胡裹口服款液）2.复方孝制剂牙：药味地缩写+剂型释（双泽黄连码口服旧液）药味共数+主药+剂型割（六紫味地阻黄丸素）主药商前加叠复方+剂型峰（复络方丹馋参滴蜂丸）比喻纱（玉胀屏风剖散）二、弓处庆方1.处方绢来源泪和方唐解(君、起臣、甲佐、放使)2.如果鞭系保妹密品戴种,其处蔽方需棍完整待地列插在起辅草说嘴明中哈。3.有药资典未泄收载桐的炮话制品嫂，应邮说明孩炮制飞方法翠及质伐量要身求。三、宏制宋法1.说明案每一龄步骤庄的意洒义；2.解释庆关键己工艺但的技誓术要煎求、仿相关洪半成唐品的予质量衡标准渠；3.列出删各种毁条件迈和方菜法的雪对比蛾数据忙，确蚀定最暮终工裕艺及拍技术膀条件眉的理苍由。4.生产升用质纵量标跳准制染法应永与已庆批准雄临床冲用质贫量标胸准的衔制法购保持汉一致潜，如朽有更持改，爆应详普细说剖明或狼提供浅试验严依据恳。四、毯性疾状1.描述框中试碎或大是生产蜘样品过的性瓦状，程观察3－5批样呼品；价室温栽放置筹观察狮三个烂月以派上。2.色泽蔽的描法写应惰明确想，允信许描收述在具一个哗范围万，如捕：黄际棕色馆至棕弃褐色塌等。五、锅鉴突别1.首选抹君药愤、贵塞重药俩、毒卫性药睛；2.方法观：理疏化鉴畜别、霜色谱插鉴别丧。阴性辱对照三批情以上免样品3.附有万相关架图谱4.对照帝品、赛对照门药材六、晨检嫂查1.制剂萝通则佳检查2.杂质馆或有岸毒物限质限汽量检心查3.有害边污染臭物和席残留馋物的缘瑞检查4.特殊密杂质趣检查七、善浸出拾物测隙定无法华建立老含量石测定以浸坚出物起测定含量坝测定援限度前低于译万分斤之一八、君含量纲测定（一专）药悼味的卧选定君药—起主棵要作燥用贵重望药材—防止司少投喷料或锣不投瞧料毒性挥药材八、字含量芽测定(二)测定苍成分刃的选堡定1.测定兆有效罢成分云：2.测有走毒成乔分3.测总颗成分八、独含量臣测定4.有效夜成分拴不明叼确的车中药郊制剂叔：（1）测绣定指室标性推成分套：指知标性零成分哗专属馆性要茄强（2）测率定浸机出物季：所世选溶昨剂应凡具有刷针对肾性；（3）测臭定某绸一物榴理常阶数：下如柴犯胡口恩服液东在27冻6n抱m波长宵处有蝇最大亚吸收。八、贺含量酸测定5.测定役易损秘失成皆分6.测定洞专属琴性成乡丰分7.测定蓝与中于医理抚论相博一致呜的成蒜分八、完含量阔测定（三悄）含浊量测怒定方呜法的孩确定含量壮测定推方法泄可参乡丰考有传关质罗量标至准或止有关烂文献各，自呼行研宋究后连建立晌，应阀作方弓法学出考察候试验阳。测定爹方法目应根亦据“村准确心、灵要敏、泥简便端、快斑捷”生的原麦则进竞行选冲定八、效含量饥测定（四振）方销法学宜考察1.提取鹿条件辜的选流定原则—多提爷有效皂成分项，少仰提干似扰成陪分,样品桃含量高乳、测艰定结怪果稳史定。正交谦试验匪设计单因餐素考组察2.净化软条件京的选胡择:结合回收端率试犬验进行通验证贴。八、廊含量株测定3.测定抹条件拴的选块择对于沾不同穷的方象法，梁测定丸条件看的选艰择也童有不行同。如TL涉CS：吸侵附剂简、展秩开剂引、展呈开条席件、绞显色剂朵、扫鹊描方陶式、λm刘ax的选屡择HP溉LC：流阅动相累、固倦定相餐、检煌测器宴、λm敬ax（UV）、认柱效乔、分擦离度乔等GC：固吴定相辉、检序测器酸、内做标物山、柱专温等……专属婆性（Sp肿ec册if客ic佛it雁y）常用吧的试勉验方冈法:空白指阴性豆对照妖试验比较杏同一醉分析板系统免对照言品与州供试翁品相缘瑞应色谱颈峰的愁吸收歉光谱色谱-质谱食联用洋验证蔬待测尼成分线性（Li仗ne躁ar马it码y）线性停系指送在设严计的贼范围拆内，迈测试榴结果税与供倒试品侦中被雪测物旬浓度片直接著呈正击比关匀系的寸程度愤。线性试验币方法制备组至少手包含5个浓装度（公梯度泼浓度元）的霉对照关品溶松液，绞分别茫进样吵测定以测锻得的巨响应谋信号蹦作为呢被测藏物浓柄度的错函数堆作图时，观遗察是雁否呈碎线性最小抢二乘拦法进棚行线披性回补归范围（Ra扇ng优e）范围猜系指宋能达乒到一社定精蚁密度蜘、准检确度接和线扶性，屑测试疑方法六适用等的高百低限怎浓度垒或量灶的区杆间。确认界方法序是通网过把侮含有售被测爸物的眉样品逗在范织围的高两个描极端谋和范共围内向进行慢测试常，考迅察是师否可亲达到届精密牺度、救准确膜度的荡线性奋的要案求。范围妹（中药挣和复迈方制后剂）建议纯考察若值：含量盾标示什为1-源10老%，考浑察的涛范围糠为±3兄0%；含殃量标稠示小改于1%，考迫察的笛范围辅为±5每0%；例：生马即钱子调含士撤的宁分应为1.疯20聪-2柏.2摧0%建议轰考察割范围0.驻84剧-2值.8容6%马钱扯子粉咳含士是的宁骆应为0.欺78嫩-0达.8敌0%建议坟考察字范围0.性39冤-1胳.2玻3%稳定重性试亲验目的旺：选扬定最驾佳的座测定救时间困，至鸡少3小时拜以内芒稳定高。考察哨方法:每间厨隔一苏定时枝间测背定一奏次,精密炎度（Pr涛ec编is桃io各n）精密雀度系贤指在宝规定暴的测搂试条符件下炭，同绒一个雾均匀议供试胁品，充经多片次取虏样测怨定所得岗结果川之间讨的接酬近程叮度。重复竞性(R盲ep膛ea祖ta吸bi艰li锄ty抓)中间疯精密善度(I冒nt翁er镜me自di剖at浴e玩pr值ec炎is闭io辟n)重现括性(R渐ep稳ro滴du苍ci袖bi回li午ty)准确蛙度(Ac视cu拆ra杏cy)系指牵用该埋方法旋测定掘的结蹲果与易真实均值或本参考工值接汪近的箭程度火，一踏般用回收鲁率(%窑)表示鹅。以经青典方繁法的斥测定猎值作欣为真成值，剪建立沈方法施的测但定数刻据与愉之比温较（成该法敌适用肆于化俩学单参体药曲物）以加每入对宾照品劲测定所的回画收率蚊表示已，一局般有鼠空白佛回收斑（制巡寿剂空削白）睁和加眯样回散收测周定的妄方法统（中兽药材妙、复程方制匆剂等袭）准确海度(Ac若cu宴ra东cy)报告善的数去据：样品息取样咐量样品佩中待阿测成有分含嫂量对照瞒品加躺入量测定直量回收寨率计及算值犯（%）相对遍标准冠偏差没（RS膊D%）检测客限（Li渠mi待t县of愤D蛋et智ec态ti便on，LO姻D)检测逆限系修指供闸试品饺中被染测物咐能被雁检测始出的亩最低击量用于绸“检因查”们项中披须“撒限量贯”检丽查的僵方法去学验友证试验座方法修：目测字法仪器勾法（荷信噪源比法阁）定量更限（Li奖mi释t捉of惊Q肥ua泡nt驱it积at京iv剃e,韵L封OQ）定量堆限系匙指供催试品称中被厕测成瘦分能掘被定暮量测禽定的滋最低香量，岩其测寄定结晒果应虾具一穷定准丑确度吸和精主密度插。试验响方法,以信须噪比10别:1时的夹浓度(或量)进样鹊测定,重复零测定口的响肾应值累应满掩足精愤密度个要求闻。用于谁“检朋查”探项中晨须“拣定量劫”检乘查的绝方法啊学验红证。耐用须性--考察电的典挤型变辅动因航素耐用丝式性系塞指在播测定份条件兽有小务的变动耽时，析测定讨结果功不受口影响裂的承楚受程度损，为炒把方夹法用很于常锋规检滨验提兰供依据里：被测浊溶液朗的稳雷定性样品哨提取手次数时间耐用软性—高效器液相究色谱概法不同殃品牌裤或不恐同批捎号的舍同类渔型色乖谱柱流动拦相的尝组成测比例氏的变稻化流动墨相pH值的闷变化柱温流速检测素波长耐用新性—气相信色谱晃法不同摧品牌椅或批死号的山色谱趴柱固定块相不同辈类型谎的担生体柱温迅，进猪样口所和检仿测器穗温度诱等耐用蔑性—薄层迁色谱鸟法不同情品牌洋的薄仓层板点样渡方式薄层蹦展开甲时温拨度及声相对恩湿度和的变夫化含量兼限度根据陪实测的数据恼（临豆床用袄样品室至少性有三焦批、6个数据，软生产筑用样坊品至已少有10批、20个数询据）余制订已。含量躁限度晴一般辟规定菌：低限按照认其标去示量蝇制订米含量麻测定型用的自百分毙限（喂幅）鄙度。毒性肝成分治的含立量必抓须规紧定幅陈度。含量受限度1.规定肉一定摊幅度我－用忆于毒批性成秆分：嫁如保船赤散方式膜每g含朱拥砂以Hg递S计，芹应为0.握21－0.短25炕g2.规定望标示恶量－艰用于拨含量误高的压纯物厅质3.规定甚下限霞－多尊数制孤剂使敲用：咬如：搬“以…计，阔含量猫不低婆于…”含量梯测定赚用对眼照品1.国家咬药品脉标准仓收载法者－弱可直啄接采价用，演必须肥是中乓国药额品生慎物制五品检混定所俘统一笋下的愿。2.未收撕载者傲按下烈列要镰求制甩备和浅提供森资料绩一同上报脑。九、比功能前与主音治说明劲理由十、腹用法卖、用家量十一密、注缓意十二昨、规虎格熔：应丑与常可规服锤用习瞒惯相驰吻合十三确、贮桶藏：请说明洽理由中药猛制剂询质量察标准案的主限要内旦容名称处方制法性状鉴别检查浸出喝物含量格测定功能早与主仗治用法抗与用腔量注意规格贮藏有效刊期第四稳节中药雅制剂公的稳族定性帜研究一、键影响找中药甚制剂派质量聚稳定客性因否素内在兴因素络：本票身存想在的全活性毕酶，毫使某些成云分酶款解。生物亲因素外在趟因素蒜：微费生物粥污染杜引起孔的霉袋变、腐变席等。物理具因素尖：物途理性晴能的资改变茶。如修片剂绣碎裂衣、口稼服液的辞沉淀给等。化学犹因素逝：成雄分之副间或罚成分胁本身犬的化情学变立化。二、马中药歼制剂材稳定休性考窗察内胸容（一争）考氏察项疫目根据执该药脉品的来质量岩标准(草案)，结资合“货中药葛新药警质量检稳定代性研弊究的刚技术宅要求肿”中绳各对殃应剂侨型的祸稳定贿性考警核项吨目拟蛋定。二、趁中药粱制剂咐稳定左性考投察内碌容（二朵）考轿察时休间具体掩时间只按各咏种剂答型要洗求的申不同摆进行刺选择初步急稳定尿性试失验：0、1、2、3、6每月扬各一晚次稳定窃性试说验弹：三裕个月巴考核礼一次爪，然久后每皆半年库一次二、坡中药押制剂箭稳定旺性考壁察内烫容（三答）考伟察方似法1.留样盖观察帆法：瞧样品趟在正误常室赢