导向基和官能团保护

第九章导向基和官能团保护目前一页\总数一百零八页\编于二十二点前言在复杂化合物的合成中，如何提高反应的选择性非常重要，直接关系到合成工作的成败。提高有机合成中的选择性一直是有机合成方法学中的重要问题。如何提高选择性？一是发现新的高选择性的有机化学反应

二是利用官能团保护的方法

目前二页\总数一百零八页\编于二十二点本章主要内容：1、导向基团2、官能团保护

在分子中引入一个原子或原子团，对后续反应发生的位置起到一个导向的作用。

主要有三种：活化导向，钝化导向，封闭定位导向导向基团目前三页\总数一百零八页\编于二十二点一、活化定位导向（主要手段）例1合成下列化合物分析：

PhOO+PhBr目前四页\总数一百零八页\编于二十二点合成：本方法产率低，因为有二苄基酮产生。解决的办法是使丙酮的两个甲基有显著的活性差异。即，引入一个酯基，将丙酮的一个甲基活化。目前五页\总数一百零八页\编于二十二点合成：脱除活化基团目前六页\总数一百零八页\编于二十二点例2试设计下列化合物的合成路线分析：需要活化一个甲基目前七页\总数一百零八页\编于二十二点（2）合成：目前八页\总数一百零八页\编于二十二点例3合成下列化合物目前九页\总数一百零八页\编于二十二点分析：目前十页\总数一百零八页\编于二十二点合成路线示意图：目前十一页\总数一百零八页\编于二十二点例4:设计以下化合物的合成路线目前十二页\总数一百零八页\编于二十二点合成：目前十三页\总数一百零八页\编于二十二点二、钝化定位导向

例1合成下列化合物

把-NH2转化成-NHCOCH3,钝化苯环，实现一溴代目前十四页\总数一百零八页\编于二十二点例2.从甲苯合成间溴甲苯HNO3H2SO4Fe/HCl(CH3CO)2OBr2FeH2O/HO-NaNO2HClH3PO2H2O乙酰基氨基起钝化作用目前十五页\总数一百零八页\编于二十二点三、利用封闭定位导向芳环上发生亲电取代反应时，为了提高反应的位置选择性，常常用到封闭定位导向例1：合成下列化合物目前十六页\总数一百零八页\编于二十二点方法1：苯胺直接硝化反应—间位硝化产物方法2：酰基化，硝化—对硝基苯胺目前十七页\总数一百零八页\编于二十二点方法3：封闭定位法—邻硝基苯胺目前十八页\总数一百零八页\编于二十二点例2合成以下化合物分析：控制间苯二酚一溴代很困难。

先引入一个羧基，封闭一个反应部位，同时降低芳环的电子云密度，降低反应活性。

目前十九页\总数一百零八页\编于二十二点合成：目前二十页\总数一百零八页\编于二十二点例3合成下列化合物分析：以甲苯为原料先合成2,6二氯甲苯，再合成2,6二氯苯甲醛目前二十一页\总数一百零八页\编于二十二点合成方法之一（叔丁基定位导向）：目前二十二页\总数一百零八页\编于二十二点合成方法之二（封闭3,5位）：目前二十三页\总数一百零八页\编于二十二点提高有机合成反应的选择性：一是发现新的高选择性的有机化学反应二是利用官能团保护的方法保护基应满足以下条件：1.容易引入2.保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在3.容易除去官能团保护目前二十四页\总数一百零八页\编于二十二点讨论几种主要官能团的保护方法一、活波碳-氢键的保护二、醇羟基的保护三、醛酮羰基的保护四、羧基的保护五、胺基的保护目前二十五页\总数一百零八页\编于二十二点一、活波碳-氢键的保护

主要讨论的内容：1）末端炔烃的碳-氢键的保护

2）环酮α-碳-氢键的保护

(一)端炔的C-H键

末端炔烃C-H易与活波金属、强碱、强氧化剂以及有机金属化合物反应。因此，在某种情况下要对炔氢进行保护

目前二十六页\总数一百零八页\编于二十二点一、端炔的C-H键例１：目前二十七页\总数一百零八页\编于二十二点例2：目前二十八页\总数一百零八页\编于二十二点总结：保护方法：脱保护：

目前二十九页\总数一百零八页\编于二十二点二、醇羟基的保护羟基(-OH)：①能分解格式试剂和金属有机化合物②本身易于发生烷基化、酰基化反应、脱水，容易被氧化等常用的保护方式分为两大类：

成酯，成醚目前三十页\总数一百零八页\编于二十二点

成酯

酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。

常用的这类保护基有：乙酰基-COC2H5甲酰基–COCH3三溴乙氧羰基三氯乙氧羰基目前三十一页\总数一百零八页\编于二十二点1.乙酸酯类几点说明：(1)反应条件及稳定性：

乙酸酐/吡啶溶液(吡啶即作溶剂，又作碱)

反应活性小的羟基，可在４－二甲胺基吡啶（DMAP）催化下进行酰化乙酸酯对氧化剂三氧化铬／吡啶是稳定的

目前三十二页\总数一百零八页\编于二十二点应用：在甾类化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯类比其他酯应用更普遍。脱除方法：CH3OH/NH3（氨解）CH3OH/K2CO3；CH3OH/CH3ONa（醇解）举例：目前三十三页\总数一百零八页\编于二十二点2.甲酸酯通式：主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下选择性脱甲酰基。甲酰化方法：90％甲酸或甲乙酸酐/吡啶溶液脱除方法：KHCO3/H2O/CH3OH；稀的NH3/CH3OH。

目前三十四页\总数一百零八页\编于二十二点举例：目前三十五页\总数一百零八页\编于二十二点3.三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯通式：目前三十六页\总数一百零八页\编于二十二点脱去保护基：乙酸/Zn或乙酸/Zn-Cu,室温

举例：

目前三十七页\总数一百零八页\编于二十二点1、苄基醚通式：

在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基制备：1、醇/苄氯/强碱，加热2、醇/苄氯/氧化银/DMF，室温反应

成醚目前三十八页\总数一百零八页\编于二十二点稳定性：苄基醚对氧化剂(高碘酸盐、四乙酸铅等)、还原剂(氢化铝锂等)、酸、碱都相当稳定。脱保护：

1、Pd/H2（钯催化加氢）2、Na/NH3(液)还原，Na/乙醇

目前三十九页\总数一百零八页\编于二十二点举例：目前四十页\总数一百零八页\编于二十二点2、三苯甲基醚通式：制备：①醇与氯代三苯甲烷/吡啶/加热下反应②醇与苯基三氟硼酸盐(Ph3C+BF4-)/加热稳定性：对碱和其他亲核试剂稳定，但对酸不稳定

目前四十一页\总数一百零八页\编于二十二点特点：

选择行保护伯醇（由于其体积大，空间效应突出）脱除保护基：(1)80%乙酸中回流(2)HCl/CHCl3,HBr/AcOH,0℃,脱保护基(3)将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基目前四十二页\总数一百零八页\编于二十二点举例：1,3-双-O三苯甲基甘油转变为β-甘油棕榈酸单甲酯β-甘油棕榈酸单酯目前四十三页\总数一百零八页\编于二十二点3、烷基硅基醚烷基硅基醚:ROSiR’3

最常见的是三甲基硅基醚:

ROSiMe3

通式：目前四十四页\总数一百零八页\编于二十二点保护方法：

1、DMF/有机胺/伯醇或仲醇/三甲氯硅烷2、伯醇或仲醇/咪唑/二甲叔丁基氯硅烷3、其他硅试剂

说明：

有机胺，咪唑：有机碱，促进反应进行

硅试剂：

ROSiMe3，ROSiMe2But,Me3SiNHSiMe3等目前四十五页\总数一百零八页\编于二十二点稳定性：

1)三甲基硅烷醚对三氧化铬、氢解和温和的还原是稳定的

2)作为醇的挥发性的衍生物，用于醇的气相色谱分析缺点：三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感，对酸、碱都不稳定。但是，

ROSiMe2But比ROSiMe3的稳定性高104倍

目前四十六页\总数一百零八页\编于二十二点脱除方法：

1.THF/TBAF(四丁基氟化铵),2.酸性条件下水解举例目前四十七页\总数一百零八页\编于二十二点4、四氢吡喃醚通式：特点：

1、对碱、氧化剂(碱性)、还原剂(碱性)、金属氢化物、Grignard试剂等稳定，对酸性不稳定2、稀酸脱保护。

目前四十八页\总数一百零八页\编于二十二点特点：3、形成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心，如果被保护的醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体，对分离不利。

非对映体的熔点、沸点、溶解度等物理性质不同，不能一起分离。目前四十九页\总数一百零八页\编于二十二点例1：

目前五十页\总数一百零八页\编于二十二点例2：目前五十一页\总数一百零八页\编于二十二点

为了解决引入手性中心的问题，又发展了一个类似试剂：

甲基第二丙烯基醚目前五十二页\总数一百零八页\编于二十二点三、醛基和酮基的保护

*醛、酮的羰基具有多种反应性能。如，与多种试剂发生亲核加成反应、氧化反应等*是有机化学中最易反应的官能团之一*有多种保护方法。目前五十三页\总数一百零八页\编于二十二点1、缩醛及缩酮化目前五十四页\总数一百零八页\编于二十二点特点：

1、对碱、氧化剂（碱性）、还原剂（Na+液、Na+ROH）金属氢化物(LiAlH4、NaBH4)、催化氢化、Grignard试剂、亲核试剂等稳定，酸性条件下不稳定。2、稀酸脱保护，甚至很弱的草酸、酒石酸或离子交换树脂都能有效的脱保护基。

3、常用的保护试剂是乙二醇、1,3-丙二醇目前五十五页\总数一百零八页\编于二十二点2、硫代缩醛、缩酮化特点：

1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，在HgCl2存在下容易分解。2、脱除条件：HgCl2/H2O或RaneyNi/H2硫代缩酮目前五十六页\总数一百零八页\编于二十二点举例1：目前五十七页\总数一百零八页\编于二十二点举例2：目前五十八页\总数一百零八页\编于二十二点特点：1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，但是在金属盐，如HgCl2或Cu/CuCl2存在下容易水解，得到醛酮。2、脱除条件：HgCl2/H2O或RaneyNi/H2目前五十九页\总数一百零八页\编于二十二点3、转化为烯醇醚及烯胺衍生物在天然产物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰基

（1）烯醇醚目前六十页\总数一百零八页\编于二十二点说明：1.α,β-不饱和酮与原甲酸酯或者2,2-二甲氧基丙烷在酸性催化剂存在下，转变为稳定的烯醇醚2.烯醇醚在碱性条件下几乎都稳定，对酸十分敏感，所以可在酸性条件下脱去保护基

3.饱和酮难以在此条件下反应。由此为选择性保护α、β-不饱和酮提供了较好的方法目前六十一页\总数一百零八页\编于二十二点(2)烯胺衍生物

目前六十二页\总数一百零八页\编于二十二点说明：烯胺衍生物对LiAlH4，RMgBr及其它有机金属试剂稳定反应完成后，用稀碱，稀酸处理可能脱去保护基烯胺作为保护基主要用于甾族领域，特别是用于α,β-不饱和酮的保护

目前六十三页\总数一百零八页\编于二十二点4转化为缩氨脲、肟和腙

(1)缩氨脲目前六十四页\总数一百零八页\编于二十二点说明：缩氨脲对硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解和Oppenauer氧化条件都很稳定脱除保护基：用亚硝酸盐或乙酰丙酮在温和条件下处理使羰基再生

目前六十五页\总数一百零八页\编于二十二点（2）肟说明：1.肟对反应条件的稳定性与缩氨脲相似2.脱除保护基：1）用亚硫酸氢钠裂解，2）用臭氧、亚硝酸氧化裂解目前六十六页\总数一百零八页\编于二十二点3）在低温下用亚硝酰氯处理酮肟得到亚硝酸酯，后者水解成原来的酮目前六十七页\总数一百零八页\编于二十二点（3）取代腙说明：酯的酸性水解、羟基氧化成酮、溴化等条件下，2,4-二硝基苯腙都稳定用氯化锡或氢化铝锂，碱性水解（KHCO3/乙二醇）及用臭氧裂解都可能使羰基再生

目前六十八页\总数一百零八页\编于二十二点举例：目前六十九页\总数一百零八页\编于二十二点5、二氰乙烯基化合物抗酸不耐碱的保护基。用丙二腈通过Knoevenagel缩合来完成。目前七十页\总数一百零八页\编于二十二点讨论：对于羰基来讲，唯一的一个抗酸保护基。稳定条件：Friedel-Crafts酰化反应的条件、无机酸、磺酰氯存在等条件下。脱除条件：浓碱溶液处理，脱去保护基。目前七十一页\总数一百零八页\编于二十二点四、羧基的保护

1.

羧基是羟基与羰基组成的p-π共轭体系，它的保护分为羰基的保护和羟基的保护(羧基的保护在更情况下是羟基的保护)2.通常用形成酯的形式来保护羟基3.酯化法分为直接酯化法和间接酯化法

目前七十二页\总数一百零八页\编于二十二点1.直接酯化法通式：酯化反应是可逆的，需要出去反应中产生的水。常用的方法是：(1)加入惰性溶剂（苯,CCl4,HCCl3等）共沸去水(2)加入脱水剂除水目前七十三页\总数一百零八页\编于二十二点(3)甲酯形成过程中用此方法除水较困难。可用丙酮二甲基缩醛来促进该反应

缩酮的作用：与水反应目前七十四页\总数一百零八页\编于二十二点（4）在DCC作用下成酯O-代酰基脲是一个活性酰基化试剂，当它遇到醇、胺时很容易发生反应，生成相应的酯和酰胺

O-代酰基脲目前七十五页\总数一百零八页\编于二十二点（5）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化目前七十六页\总数一百零八页\编于二十二点2.间接酯化法

酰卤、酸酐的醇解及酯交换都可以看做间接酯化法，可以方便的制备羧酸酯。此处不再举例。目前七十七页\总数一百零八页\编于二十二点2、羧基中羰基的保护形成2-噁唑啉衍生物机理：

目前七十八页\总数一百零八页\编于二十二点羧基中羰基的保护之二：目前七十九页\总数一百零八页\编于二十二点3、脱除方法：1.碱性水解：简单烷基酯一般在碱性条件下水解2.酸性水解：叔丁酯、四氢吡喃酯、2,4,6-三甲氧基苄酯、二苯甲基酯等3.催化氢解：苄基酯,取代苄基酯及苄氧甲基酯

例如：

目前八十页\总数一百零八页\编于二十二点例1：碱性水解例2：酸性水解目前八十一页\总数一百零八页\编于二十二点例3：催化氢解例4：青霉素的合成中苄酯用H2/Pd-C除去

原因：烯丙式C-X容易被催化氢解目前八十二页\总数一百零八页\编于二十二点例5：以谷氨酸制备谷酰胺

目前八十三页\总数一百零八页\编于二十二点五、胺基的保护氨基具有易氧化、烃化、酰化等特点，因此在分子的其他部位进行反应时经常需要保护主要保护的方法有：1、生成酰胺基2、生成苄胺或三苯甲基衍生物3、与金属离子形成螯合物氨基酰化是保护氨基最重要、最常用的方法目前八十四页\总数一百零八页\编于二十二点一、生成酰胺

(一)简单酰胺：甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺(二)复杂酰胺：三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，苄酰胺等(三)酰亚胺：邻苯二甲酰亚胺目前八十五页\总数一百零八页\编于二十二点(一)简单酰胺1、甲酰胺目前八十六页\总数一百零八页\编于二十二点特点：1、保护基比较稳定，广泛用于肽的合成2、优点在于方法简单，去保护基条件也很温和甲酰基的脱除：1.HCl/H2O，2.NaOH/H2O目前八十七页\总数一百零八页\编于二十二点举例：药物安乃近的合成用到甲酰化保护

目前八十八页\总数一百零八页\编于二十二点2.乙酰胺方法1方法2说明：1）用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多，以为它比甲酰基更稳定目前八十九页\总数一百零八页\编于二十二点（2）在肽类和核苷酸的合成中，由于脱乙酰基所需的酸或碱性条件，常常影响到使分子的它部位，使得乙酰基的应用受到限制（3）乙酰基的稳定性顺序：

乙酰基>单氯代乙酰基>双氯代乙酰基>三氯代乙酰基>三氟代乙酰基目前九十页\总数一百零八页\编于二十二点3.苯甲酰胺及有关化合物说明：

与甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保护基不太常用，因为它太稳定。

稳定性顺序：对甲氧基苯甲酰胺>苯甲酰胺>>乙酰胺>甲酰胺目前九十一页\总数一百零八页\编于二十二点(二)结构复杂的酰胺1.三氟乙酰基说明：

由于三个氟原子的强烈拉电子作用，其羰基很容易被亲核试剂进攻，因此，可以在弱碱性条件下脱去保护基(NH3,NaOH/H2O,Ba(OH)2/H2O、碱性离子交换树脂等）。目前九十二页\总数一百零八页\编于二十二点举例：胸腺嘧啶核苷的合成目前九十三页\总数一百零八页\编于二十二点2.苄氧甲酰酯

制备：胺和苄氧甲酰氯反应：脱除条件：

1）温和的酸性条件脱保护基2）Na/液氨还原3）催化加氢目前九十四页\总数一百零八页\编于二十二点催化加氢的产物是甲苯、二氧化碳和氯化氢，产物容易分离。这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应用目前九十五页\总数一百零八页\编于二十二点3.叔丁氧甲酰胺保护：特点：1.叔丁氧甲酰氯很活泼，0度就能反应2.叔丁氧酰胺键对氢解、碱十分稳定，在酸中不稳定，常用的酸是：F3CCOOH/CHCl3目前九十六页\总数一百零八页\编于二十二点4.其它氨基甲酸酯型(1)注：该基团比叔丁氧基更易脱去5.一些β-取代的烷氧羰基衍生物，其β-取代基具有协