科研方法02临床疗效研究

临床疗效研究主讲人：刘英丽人群流行病学实验研究

1.18世纪经典案例JamesLindVitC与坏血病GeorgeBaker铅与腹绞痛GoldbergerVitB与糙皮病Goldberger关于糙皮病的研究

1.诱发实验用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病2.防治试验用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病EdwardSalk2.脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitisvaccine)现场试验(1955)－美国+加拿大疫苗组(vaccine)200,745人，

安慰剂组（placebo）201,229人保护率(Protectiverate)：60-90%ThomasFrancis,Jr3.中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验；4.苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验。动物实验可以很好地控制实验条件；可以进行对机体有害或可能有害的处理因素的研究；可以最大限度地获取反映实验效应的样本；实验动物在房舍、设备、饲料、管理等各方面都比较经济。流行病学实验(epidemiologicalexperiment)现场试验社区试验临床试验ClinicalTrial

TherapeuticEfficacyofDrugAeffectsofDrugApatientsexperimentgroup(DrugA)controlgroup(placebo)followup(randomly)

FieldTrialorFieldExperimentEffectofHepatitisBVaccineAgainstHepatitisB

infectionsofhepatitisBChildrenexperimentgroup(vaccine)controlgroup(placebo)followup10year

(randomly)

CommunityTrial(communityinterventiontrial)FluoridationofDrinkingWatertoPreventSaprodontiacommunities

(randomly)

PrevalenceofsaprodontiafluoridationofdrinkingwaterNofluoridationofdrinkingwaterCommunityACommunityB1.真实验trueexperiment按所具备设计的基本特征（basicfeatures）

真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机randomizationprospectivecontrolintervention2.类实验quasi-experiment不设对照组（withoutcontrolgroup）自身前后比较与已知干预措施比较设对照组（withcontrolgroup）不能随机分组类实验(quasi-experiment)真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机临床试验一、临床试验的特点

（1）具有实验性研究的特性（2）研究对象具有特殊性（3）要考虑医学伦理道德（4）要科学评价临床疗效二、临床试验的方法

随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）非随机对照试验（non-randomizedcontrolledtrial）随机对照试验

随机对照试验是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果。Fig.1Populationconceptofatrial.随机对照试验

1.特点（1）研究对象分组时必须采取随机原则；（2）实验必须设立对照；（3）实验方向是随着实验的开始向前进行的；（4）最好使用盲法观察结果。2.原则（1）随机原则；（2）对照原则；（3）重复原则；（4）盲法原则；3.临床试验的分期Ⅰ期临床试验（phaseIclinicaltrial）Ⅱ期临床试验（phaseⅡclinicaltrial）Ⅲ期临床试验（phaseⅢclinicaltrial）Ⅳ期临床试验（phaseⅣclinicaltrial）PhasesofClinicalTrialsPhase1:

Safety,Clinicalpharmacologyandtoxicology（10-30people）Whatdosageissafe?Howshouldtreatmentbegiven?Howdoestreatmentaffectthebody?Phase2:

Efficacy,Initialinvestigationfortreatmenteffect（100-300people）Doestreatmentdowhatitissupposedto?Howdoestreatmentaffectthebody?Phase3:Effectiveness,Fullscaleevaluationoftreatment;licensingapprovalFrom1000to3000peopleComparenewtreatmentwithcurrentstandardPhase4:Postmarketingsurveillance,MonitoradversereactionsFromhundredstothousandsofpeopleUsuallytakesplaceafterdrugisapprovedUsedtofurtherevaluatelong-termsafetyandeffectivenessofnewtreatment4.实验步骤（1）制定实验计划（2）确定研究人群（3）样本含量的估计（4）设立严格的对照（5）随机分组（6）盲法应用（7）资料的收集与分析（1）制定实验计划①明确实验目的②明确实验对象的具体要求和来源（诊断标准、研究对象的代表性）③明确规定研究因素和观察指标④确定观察时间及如何进行资料的收集⑤应说明要采用的统计分析方法

（2）确定研究人群原则：①必须使用统一的诊断和排除标准

②被选的对象应该能够从中受益。③尽可能选择症状和体征明显的研究对象④尽可能不用孕妇做研究对象。⑤尽量选择依从者作研究对象。（3）样本含量的估计决定因素某种指标在人群中发生的频率P；实验组和对照组要比较的数值差异的大小d；检验的显著水平α和检验效力1-β；单侧检验还是双侧检验。样本量计算：

非连续变量样本量计算：

p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平相应的标准正态差Zβ：为1-β水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定α水平为0.01，β水平为5%，把握度（1-β）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可从表6-1查出，双侧检验时Zα为2.58，Zβ为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3

代入公式:即每组需观察184例

连续变量样本量计算：

σ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N≥30时例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2，本设计为双侧检验，α水平为0.05、β为0.05，试计算各组样本数。σ为25，d为15，从表6－2查得Zα为1.96，Zβ为1.64，代入公式：即每组需观察72例对照的意义：1）区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础例：老年性慢性支气管炎——①药物治疗②气候转暖，自然缓解；处理因素非处理因素处理效应非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应对照组：处理组：比较结果（4）设立严格的对照2）影响研究效应的因素：不能预知的结局疾病的自然史霍桑效应（Hawthorneeffect)

常见对照方式①标准对照（standardcontrol）②安慰剂对照（placebocontrol）③交叉对照（crossovercontrol）④互相对照（mutualcontrol）⑤自身对照（selfcontrol）设立严格的对照标准对照或称阳性对照安慰剂对照或称阴性对照交叉对照互相对照自身对照36设立严格的对照标准对照或称阳性对照

安慰剂对照或称阴性对照交叉对照互相对照自身对照设立严格的对照标准对照或称阳性对照安慰剂对照或称阴性对照交叉对照互相对照自身对照A药组B药组A药组B药组设立严格的对照标准对照或称阳性对照安慰剂对照或称阴性对照交叉对照互相对照自身对照设立严格的对照标准对照或称阳性对照安慰剂对照或称阴性对照交叉对照互相对照自身对照(5)随机化分组What：将实验对象按相同的概率分配到预先设定的几个处理组中。Why：保证各处理组间在大量不可控制的非处理因素分布方面尽量保持均衡一致。避免研究者主观因素对分组的干扰。How：随机分组常用的有抽签法、随机数字表、随机排列表和随机函数法。简单随机化（simplerandomization）区组随机化（blockrandomization）分层随机化（stratifiedrandomization）（6）盲法应用

盲法（blinding,masking）是指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰试验结果。博君一笑：双盲实验盲法分类单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对象、研究者、负责资料收集者不知分组情况45单盲双盲三盲资料的收集与分析资料的收集：设计调查表；采用访问法、信访法或电话访问法等。资料的分析：仔细核对资料；确定评价指标；确定分析方法。评价治疗措施效果的指标

有效率（effectiverate） 治愈率（curerate） 病死率（casefatalityrate）不良事件发生率（adverseeventrate） 生存率（survivalrate）

相对危险度降低（RRR）绝对危险对降低(ARR)有效率（effectiverate）治愈率（curerate