重庆市临检中心 李登举-如何诊治获得性出血性疾病

2019/3/18如何诊治获得性出血性疾病？华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科

李登举内容诊断理念诊断原则诊断思路诊断筛查步骤诊治实战病例12019/3/18如何诊治获得性出血性疾病？出凝血疾病诊断的困难性

没有假设——想不到基础知识掌握不到位

假设困难——没想到破解困境之法临床思维混乱

假设正确——想到没做到技术特性限制理论+实战理论篇422019/3/181.

诊断理念Everycontact

leaves

atrace！法学鼻祖：Edmond

Locard，1877-1966罗卡定律：

凡有接触，必留痕迹问题找不到？——不应该！病因只有在没有找到、研究、理解它时，才会无奈的假设它不存在！2.

诊断原则先易后难；先普通后特殊；先常见病，后少见及罕见病大致分类（血管、血小板、凝血、其他）数量异常质量缺陷是否出血性疾病获得性先天性或遗传性最常见的仍然是获得性出血性疾病32019/3/183.

诊断筛查步骤Step1:

Plateletproblem?Thrombocytopeniaor

a

plateletfunctionaldefectStep2:

Single

factordeficiency?Factor

VII,

VIII,IX,X,

V,

XI,fibrinogenStep3:

Multiple

factor

deficiency?VitaminKdeficiency,liverdisease,

warfarinStep4:

Circulating

anticoagulant?Heparin,factor

VIIIorIX

antibody,lupusanticoagulantStep5:

Consumptive

coagulopathy?TTP,

HUS,

vasculitis,

sepsis,

obstetrical

complication,

trauma,liverdisease4.

诊治思路1.先定位：皮肤粘膜/内脏2.再定性：血管、血小板、还是凝血/纤溶3.学会辨识真假：任何一个检查必须结合临床辨别4.善于掌控平衡：充分把握平衡艺术，无脱靶、无误伤。42019/3/18实战篇9病例152019/3/18失血性贫血/失血性休克先定位：62019/3/18先定位：13再定性：凝血因子血小板血管72019/3/18实验室检查：患者的纤维蛋白原正常82019/3/18二期止血缺陷筛选试验PTAPTT常见疾病正常延长正常正常因子ⅩⅢ缺乏症因子Ⅶ缺乏症正常延长血友病、因子Ⅺ缺乏症、血循环中有凝血因子抗体存在；DIC；肝脏疾病延长延长FX、FⅤ、凝血酶原和纤维蛋白原缺乏症。肝素治疗(APTT延长为主）；口服抗凝剂治疗（PT延长为主）近期因房颤、脑梗塞开始服用华法林口服抗凝治疗60片常规用量，每日1-3片92019/3/18诊断1.

维生素K缺乏症（华法令过量导致）2.

失血性休克3.

多器官功能衰竭病例1诊治体会：先定位：腹腔出血再定性：凝血异常维生素K缺乏症定位定性真的这么容易吗？20102019/3/18病例2

皮肤瘀斑之谜83岁男性患者，因“右上肢瘀斑10天”就诊，查凝血功能正常，血小板计数正常，风湿全套正常。2122112019/3/18血小板聚集功能受到多种因素干扰药物因素是我们最优先要考虑的因素！23从该病例我们能学习到什么呢？症状性误导：隐匿性出血性疾病常被误诊为IDA或骨髓衰竭性疾病！质量漠视：我们对凝血因子和血小板的数量关注，但常常漠视质量的影响！24122019/3/18反复牙龈出血之谜？她为何反复牙龈出血？血小板也不是很低呀！132019/3/18她为何反复牙龈出血？骨髓造血正常呀！她为何反复牙龈出血？凝血也正常142019/3/18她为何反复牙龈出血？血小板血管那是啥原因呢？SLE导致的血管炎，引起黏膜损害以及血小板减少双重因素是该患者牙龈出血的原因152019/3/18从该病例我们能学习到什么呢？惯性思维、习惯性侧重：临床出血问题首先追责血小板和凝血功能，忽视了血管因素在暗中做崇。31如何处理临床遇到的出凝血问题学会辨识真假32162019/3/18出凝血指标检测异常背后的陷阱治疗误区33病例4凝血异常之谜41岁男性患者，因“双下肢疼痛伴麻木3年”入院，查MRI提示骶管囊肿。血小板和肝功能正常。无皮肤粘膜瘀点和瘀斑。34172019/3/18凝血异常之谜TT检测原理

受检血浆中加人“标准化”凝血酶溶液，在凝血酶作用下，Fbg转变为Fb,使血浆凝固所需的时间。重点是检测Fbg含量或质量。生化试管有肝素抗凝剂，PICC管部分患者用肝素液封管35凝血异常之谜复查36182019/3/18重视止血各因素之间的协作关系凝血反应的所有步骤均需在磷脂表面进行，血小板是凝血反应得以顺利进行的重要场所Miletich

等

(1977,

1978)证实每个PLT有大约200个特异性高亲和力FXa结合区。结合与PLT表面的FXa比游离的FXa活性高30万倍，且不受抗凝血酶灭活。•Miletich,

J.

P.,

Jackson,

C.

M.,

Majerus,

P.

W.

Interactionof

coagulationfactor

Xawithhuman

platelets.

Proc.Nat.

Acad.

Sci.74:4033-4036,

1977.[]•Miletich,

J.

P.,

Jackson,

C.

M.,

Majerus,

P.

W.

Propertiesof

thefactor

Xa

binding

siteon

human

platelets.

J.Biol.Chem.

253:6908-6916,

1978.病例5（会诊病例）192019/3/18病例5（会诊病例）Fbg

1.19g/LPLT

64X10^9/LTEG图形提示：止血系统平衡被打破（会诊病例）老年77岁Fbg

1.19g/LPLT

64X10^9/L腹腔巨大血肿202019/3/18从该病例我们能学习到什么呢？出血就是报火警警惕多种止血因素受损后叠加效应！“屋漏偏逢连夜雨,船迟又遇打头风”！别忽略纤维蛋白原在止血中的重要地位！41纤维蛋白原是什么？

纤维蛋白原（fibrinogen，Fg），350kD的血浆糖蛋白，由肝细胞合成，是凝血酶原、纤溶酶及

FXIIIa的底物，体内半衰期为3-5天42212019/3/18纤维蛋白原有啥作用？电镜下纤维蛋白凝块图像1.参与凝血级联：在凝血酶作用下，裂解为可溶性纤维蛋白单体，进而形成能够摄入红细胞进而形成血凝块的网状结构；在Ca2+与ⅩⅢa因子作用下，进而提高凝块的牢固程度并防止纤维蛋白溶解；纤维蛋白原的作用是什么？血小板无力症聚集2.促进血小板聚集Fbg可以与血小板糖蛋白

IIb/IIIa受体结合，以促进血小板聚集，进一步促进交联和血块的稳定性。222019/3/18Fg浓度/血小板数量与血块强度的相关性机制图血小板减少时，更多数量的纤维蛋白原可通过活化的血小板GPIIb/IIIa受体结合,导致凝块强度增加。因此，血小板减少症的患者维持纤维蛋白原水平至关重要。Anesth

Analg

2009;108:751–8纤维蛋白原检测异常的临床意义参考值

：

2～4g／L临床意义I.增高:

糖尿病、AMI、急性感染、结缔组织病、急性肾炎、灼伤、MM、休克、大手术后、妊高征、急性感染、恶性肿瘤等以及血栓前状态。减低:

DIC、原发性纤溶症、重症肝炎和肝硬化\产后大出血及大手术、外伤出血等。血浆Fg含量测定方法按原理分为四类II.①功能测定法②物理化学测定法③免疫学方法④其他，包括血栓弹力图扫描仪测定法232019/3/18警惕异常纤维蛋白原血症病例6患者，女，31岁。因“反复皮肤瘀斑10余年，腹痛15天”入院。既往史：有反复左侧黄体破裂病史10余年，2011年因“左侧黄体破裂”行手术治疗。5年前顺产一子，有两次人流史。入院体格检查：右上肢见少许新鲜出血点。辅助检查：WBC6.17*10^9/L，Hb128g/L，PLT280*10^9/L。病例6患者母亲患者父亲242019/3/18病例6PT衍生法：2.27g/L当PT测定完成时，纤维蛋白原转变为纤维蛋白，其形成的浊度与FIB的含量成正比，因此无需另加任何试剂，即可由产生的浊度，用终点法或速率法算出FIB含量。TEG：3g/L通过活性检测来计算，当异常Fbg仍可以发生聚集，只不过形成纤维蛋白凝块时间延长，TEG法反应时间较长，不受干扰。纤维蛋白原的补充剂量

对于可疑因低Fg浓度及功能而导致的出血患者，起始补充1-2g，后续给药剂量应取决于出血状况、实验室检查及即时监测结果

对于在外伤及手术患者中；Fg的给药剂量可基于出血程度及最初的Fg浓度

初始剂量如果患者的纤维蛋白原水平未知，推荐剂量为每公斤体重静脉注射70mg

后续剂量0.07×expectationvalueoffibrinogen

（g/L）×weight（Kg）HowIuse

fibrinogen

replacement

therapy

in

acquired

bleeding.

(Blood.

2015;125(9):1387-1393)Australian

Public

Assessment

Report

forHuman

Fibrinogen.

AusPAR

RiaSTAPHumanfibrinogen

CSLLimitedPM-2009-01838-3-4

Final13October

2010252019/3/18纤维蛋白原补充的目标水平1.

2013年后的欧洲创伤指南推荐纤维蛋白平＜1.5-2g/L，应补充纤维蛋白原。2.

2017脓毒症并发DIC诊治中国急诊专家共识：DIC患者血浆FIB至少应维持在1.0～1.5

g/L3.

2015年ISTH关于癌症相关的DIC的指南：Fg低于1.5g/l建议补充冷沉淀或Fg浓缩物（证据等级不高）4.

中国APL诊疗指南：输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg＞1.

50g/LJTrauma.2008;64(2,suppl):S79-S85.JThromb

Haemost.2007;5(2):266-273.1.

外伤患者Fbg浓缩物使用研究接受Fg浓缩物（中位剂量6g）及PCC治疗的外伤患者能减少对血制品需求回顾性研究Transfusionintrauma:thromboelastometry-guidedcoagulationfactorconcentrate-basedtherapyversusstandardfreshfrozenplasma-basedtherapy

（CriticalCare2011,15:R83）262019/3/182.

心血管大手术患者Fbg浓缩物使用研究CPB术后血浆Fg水平可迅速下降34-32%，大量证据支持补充Fg是CPB患者防治出血的一线治疗，不仅可以减少出血量，同时可以减少对血制品的要求一项针对1956例接受心脏手术患者的前瞻性研究发现，入院时Fg水平(cut-off值2.2g/l)是预测术后大出血的良好指标，OR值为1.69（1/0.59）进行CPB手术时，建议术中给予Fg浓缩物，中位剂量6-8g，使得FIBTEMMCF恢复至22mm左右（MCF正常范围9-25mm

的上限）Prophylactic

fibrinogen

infusion

reduces

bleeding

after

coronary

artery

bypass

surgery.

Aprospective

randomised

pilot

study.

ThrombHaemost.

2009;102(1):137-144.Effects

ofFibrinogen

Concentrate

as

First-lineTherapy

during

MajorAortic

Replacement

Surgery.

Anesthesiology

2013;

118:40-503.

产后出血患者Fbg浓缩物使用研究纤维蛋白原是产后出血及严重产后的重要预测因子，AUC为0.75，cutoff值4.0g/l时，敏感性74%，特异性65%Thedecrease

of

fibrinogenis

an

early

predictoroftheseverityofpostpartum

hemorrhage.JThromb

Haemost.

2007;5(2):266-273.272019/3/183.

产后出血患者Fbg浓缩物使用研究围产期患者，纤维蛋白原水平应达到

5-6g/L.纤维蛋白原＜2g/L是严重产后出血风险性增加的独立相关因素Predictive

factors

ofadvanced

interventional

procedures

inamulticentresevere

postpartumhaemorrhage

study.

Intensive

Care

Med.

2011;37(11):1816-1825..3.

产后出血患者Fbg浓缩物使用研究早期应用纤维蛋白原浓缩物进可减少产后出血患者的血液制品的输注所有血液制品输注新鲜冰冻血浆冷沉淀P=0.0004P＜0.0001P＜0.0001322824201612840休克急救包

人纤维蛋白原休克急救包

人纤维蛋白原休克急救包人纤维蛋白原一项前瞻性临床研究，纳入42例接受休克急救包和51例接受人纤维蛋白原的产后大出血患者，评估产后大出血使用人纤维蛋白原浓缩物对血液制品输注需求的影响。Mallaiah

S,etal.

Anaesthesia.

2015Feb;70(2):166-75.282019/3/184.

药物相关性低纤维蛋白原血症接受门冬酰胺酶治疗的ALL患者中，低Fg血症常见；低Fg血症增加了出血风险，建议Fg浓缩物替代治疗门冬酰胺酶促进天冬酰胺（Asparagine）分解为天冬氨酸和氨，使对天冬酰胺依赖的肿瘤细胞的增殖受抑，但因其本身具有阻碍蛋白合成的作用,故对蛋白合成丰富的肝脏、胰腺等器官功能产生较大影响Supplementation

of

fibrinogen

concentrate

inchildrenwithsevere

acquired

hypofibrinogenaemia

during

chemotherapy

for

acutelymphoblastic

leukaemia:

our

experience.

Blood

Transfus

2014;

12

Suppl1Asparaginase

pharmacology:

challengesstill

to

be

faced.

Cancer

Chemother

Pharmacol,2016Hunault-BergerM,et

al.Haematologica.

2008

Oct;93(10):1488-94.4.

药物相关性低纤维蛋白原血症

蛇毒血凝酶通过水解纤维蛋白原Aα链发挥止血作用，长期足量应用会持续消耗纤维蛋白原，导致血浆纤维蛋白原浓度降低。

每日给予2-4U蛇毒血凝酶，4-5d后血浆纤维蛋白原浓度可降低一半。

所报告的3

例患者应用蛇毒血凝酶前血浆纤维蛋白原浓度均正常，连续用药1220

d后降至0.25g/L

以下，其中2

例出现严重出血。

停药并输注纤维蛋白原后血浆纤维蛋白原水平恢复正常、出血停止。292019/3/184.

药物相关性低纤维蛋白原血症替加环素相关生凝血障碍可在替加环素使后7天内发生并在停用后7天内恢复。使用替加环素时如果患者出现出血，建议定期监测纤维蛋白原和INR。延申问题：输注人Fbg制剂止血的同时是否会矫枉过正，增加血栓形成风险呢？302019/3/18纤维蛋白原应用的安全性

补充纤维蛋白原被认为具有诱发血栓栓塞事件风险，但目前并未有明确的循证依据。

一项针对猪的模型中，在应用纤维蛋白原达到600mg/kg