促泌剂的过去现在未来

促泌剂的过去现在未来演示文稿目前一页\总数五十四页\编于十八点促泌剂的过去现在未来目前二页\总数五十四页\编于十八点促泌剂的缘起：磺脲的研发及诺和龙的应运而生过去现在未来新时期促泌剂治疗中的核心地位符合中国国情的治疗模式探讨：未来促泌剂无可替代的临床地位目录目前三页\总数五十四页\编于十八点1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物-氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用故事从1942年开始……促泌剂的发展历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能1942法国故事1954

德国故事1942开始《Joslin糖尿病学》第14版目前四页\总数五十四页\编于十八点1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次商业应用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……1、CurrentDiabetesReports2005,5:329-332;CurrentScienceInc.ISSN1534-48272、《Joslin糖尿病学》第14版安全性严重持久低血糖反应多氯磺丙脲引起水储留伴低钠血症酒精诱发的面部潮红较多引起血压升高等问题与蛋白结合高的药物相互作用多1疗效显著的降糖效果被大量研究证实作用时间过长受体亲和力小脂溶性/细胞膜通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)第一种口服的降糖药提高T2DM生活质量优点缺点

第一代磺脲的发现1954年目前五页\总数五十四页\编于十八点醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲《Joslin糖尿病学》第14版P715低较高脂溶性细胞膜通透性差较好蛋白结合率高低低血糖多较一代少仍未解决严重低血糖增加降糖效果/剂量好/数百-千mg/d好/几十mg/d体重增加

受体亲和力一代二代第二代磺脲的产生及改进1966年目前六页\总数五十四页\编于十八点1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病学》第14版共性二代磺脲的特点与共性第二代磺脲类药物仍不能纠正2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷达峰时间长，主要作用是增加后期的胰岛素分泌，这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率2，以及为避免低血糖的加餐引起体重增加*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期92~4#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1C)2格列美脲目前七页\总数五十四页\编于十八点磺脲的结构共性导致无法克服的问题OSOOHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲格列本脲磺脲基团与SUR1结合慢，解离慢没有直接改善早相的作用低血糖发生率高目前八页\总数五十四页\编于十八点快速结合快速解离降糖能力强改善早相低血糖发生率低慢速结合慢速解离良好降糖作用不直接改善早相低血糖发生率高快速结合快速解离降糖能力弱改善早相低血糖发生率低诺和龙的研发传奇（1976-1985）氯茴苯酸磺脲非磺脲促泌剂=〉被动主动的研发=〉OOHHNOCI1976年与SUR1快速结合快速解离磺脲类促泌剂HNOSOOR1HNR2通过磺脲基团与SUR1结合起作用与SUR1快速结合快速解离瑞格列奈OHOOHNNO目前九页\总数五十四页\编于十八点诺和龙独特结构带来高亲和力Diabetes47:345–351,1998;J.F.*不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点，2个位点有2个Kd值。诺和龙结合1个位点Kd值越小，亲和力越大促泌剂诺和龙格列美脲*格列吡嗪格列苯脲格列齐特Kd(nM)0.4±0.096.1±0.0317±30.1-1100-40025550600*B细胞上的磺脲受体目前十页\总数五十四页\编于十八点起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除<8％经肾排出诺和龙®与SUR1的高亲和力决定

快速起效直接改善早相分泌SchmitzO,etal.DiabetesCare2002;25(2):342-6时间（min）04812162024胰岛素（mU/L）0510152025基线期治疗后目前十一页\总数五十四页\编于十八点瑞格列奈-模拟生理性胰岛素分泌6am10am2pm6pm10pm2am6am胰岛素瑞格列奈健康对照组诺和龙促泌模式更接近健康人.促泌峰值30-90min,维持4-6h.诺和龙更接近健康人胰岛素分泌模式图KikuchiM.DiabetMed1996;13(9Suppl6):S151-5目前十二页\总数五十四页\编于十八点诺和龙是高效率的降糖药物次研究为空腹成年wistar大鼠/不同剂量下120分钟的血糖人常用剂量1：诺和龙0.5-2mg/ac，格列苯脲5-20mg/d，格列美脲1-8mg/d诺和龙与格列本脲、格列美脲相比，达到相当的降糖效果时诺和龙用量最小1、SFDA药品说明书（mmol/L）3.004.0002.00葡萄糖剂量（mg/kg）0.0030.010.030.100.301.003.0010.00诺和龙格列美脲诺和龙®格列苯脲格列美脲格列苯脲ED50：半数有效量目前十三页\总数五十四页\编于十八点诺和龙全面控制血糖HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L21.8-3.9mmol/L21.5-2.0%11SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335目前十四页\总数五十四页\编于十八点诺和龙刺激胰岛素分泌与血糖浓度相关WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553–4557健康人低血糖的标准为小于2.8mmol/L诺和龙低糖钳夹（2.78mmol/L）正糖钳夹（4.4mmol/L左右）时间（分）01002003006420C-肽(ng/ml)来自Joslin糖尿病中心的试验诺和龙血糖高时促泌，血糖水平低时不再促泌目前十五页\总数五十四页\编于十八点诺和龙®比磺脲类药物的低血糖发生率减少74%基于4组1年比较的Meta分析,双盲研究00.511.522.533.54低血糖发生率%*诺和龙®vs.磺脲类:p<0.03诺和龙®

格列本脲格列齐特格列吡嗪磺脲类汇总

诺和龙®比磺脲类药物的低血糖发生率减少74%*SmedegaardJ.Diabetes2000;49(Suppl.1):A131.目前十六页\总数五十四页\编于十八点诺和龙®

与二代磺脲比较有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mgac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见/比磺脲类低低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相全面控制血糖符合部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响2–5kg每日1-2次给药方式诺和龙®

第二代磺脲类药物符合生理性促泌目前十七页\总数五十四页\编于十八点回顾历史，理想的促泌剂应该具备

——Joslin糖尿病学（第十四版，715页）123能够恢复早相分泌增加足够的胰岛素分泌只在高血糖时刺激胰岛素的分泌目前十八页\总数五十四页\编于十八点促泌剂占口服降糖药市场份额最大40.60%促泌剂33.80%AGI13.05%TZD12.55%双胍类来源于08年Q4中国IMS数据：各类口服降糖药市场份额目前十九页\总数五十四页\编于十八点ADA、EASD共识、ACE/AACE将促泌剂作为治疗的重要选择胰岛素促泌剂——2型糖尿病治疗核心用药目前二十页\总数五十四页\编于十八点中国指南将列奈类药物

作为符合中国国情的一线用药中国2型糖尿病防治指南2007年版超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种；噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α–糖苷酶抑制剂加用胰岛素饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α–糖苷酶抑制剂加用胰岛素正常体重患者3个月血糖未达标3个月血糖未达标3个月血糖未达标目前二十一页\总数五十四页\编于十八点促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择：β细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺1促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证2循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症3目前二十二页\总数五十四页\编于十八点指南越来越关注降PPG2001年ADA2007年IDF餐后血糖管理2003年ACE/AACE2003年ADA2001年开始提及PPGPPG<10mmol/LPPG<7.8mmol/L进一步强调PPG重要性目前二十三页\总数五十四页\编于十八点餐后血糖是心血管独立危险因素Whitehall研究(Fulleretal.1983)赫尔辛基警察研究(Balkauetal.1998)巴黎前瞻性研究(Eschwegeetal.1985)Tecumseh社区健康研究(Butleretal.1985)Honolulu心脏研究(Donahueetal.1987)研究显示PPG和心血管危险的相关性:研究显示对于心血管及死亡危险PPG>FPG&HbA1c:糖尿病干预研究(DIS)(Hanefeldetal.1991)Islington糖尿病研究(Jacksonetal.1992)DECODE(DECODEStudyGroup1999)目前二十四页\总数五十四页\编于十八点H.JWoerleetal./DiabetesResearchandClinicalPracice77(2007)280-285020406080100贡献(%)4.7-6.26.2-6.86.8-7.37.3-7.87.8-8.98.9-15.0＊＊＊＊＊HbA1cSixtilesRelativecontributionofpostprandialGlycemiaoverHbA1csixtiles.*=p<0.05vsbA1c<6.2%A1C<8%的患者以PPG贡献为主HbA1C<9%时PPG贡献率达50-90%目前二十五页\总数五十四页\编于十八点IDF制定专业的PPG管理指南同时针对PPG和FPG的降糖是重要的血糖达标策略期望HbA1C<7%时针对PPG进行治疗与低血糖的风险增加不相关；然而仅仅针对FPG进行治疗往往会增加低血糖的风险HbA1C接近达标时，降低PPG对降低HbA1c

的效果是降低FPG的两倍餐后血糖是心血管独立危险因素2007年目前二十六页\总数五十四页\编于十八点血糖记忆效应？UKPDS后续研究在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异0199719981999200020012002078910糖化红血蛋白（%）磺脲类-胰岛素常规治疗P=0.008P=0.14P=0.82P=0.84P=0.99P=0.71NEnglJMed,2008;359:1577-892007年目前二十七页\总数五十四页\编于十八点血糖存在记忆效应1997年研究结束时强化治疗组与常规治疗组A1c分别为7.0%和7.9%，心梗和死亡率的差异没有达到统计学差异。随访10年后，HbA1c与常规治疗组已无显著差异，但任何糖尿病相关终点、心肌梗死和全因死亡率均显著降低。199719992001200320052007

心梗

事件数传统治疗组186212239271296319SU-胰岛素组387450513573636678降低16%P=0.052P=0.011997199920012003200520071.41.21.00.80.60.4HazardRatio全因死亡事件数传统治疗组213267330400460537SU-胰岛素组48961073786810281163降低6%P=0.44P=0.006HazardRatio1.41.21.00.80.60.4降低15%降低13%NEnglJMed,2008;359:1577-89目前二十八页\总数五十四页\编于十八点VADT：血糖“记忆效应”的累积TIME（yearssincediagnosis）12345678910111213141516HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并发症的推动力量建立代谢记忆效应VADT目前二十九页\总数五十四页\编于十八点循证医学的结果提示：促泌剂的核心用药地位无可替代血糖控制要趁早，在“代谢记忆”形成之前强化降糖长期坚持达标同时关注FPG和PPG，尤其是PPG与心血管病变、死亡等更为密切新诊断T2DM的特点及理想的OAD选择是什么？思考目前三十页\总数五十四页\编于十八点10203040胰岛素原(pmo1/l)0ABCD空腹胰岛素原PI/I*102030400分组P1/I(%)胰岛素AUCAIRABCD-1000010003000500070009000胰岛素(pmo1/l)**分组李延兵等，中华医学杂志2006；86（36）：2537－41新诊断T2DM患者特点:

早相分泌缺失，胰岛素分泌不足A：FPG<6.1mmol/L(n=48),B:7mmol/L≤FPG<9mmol/L(n=125),C:9mmol/L≤

FPG<11.1mmol/L(n=130),D:FPG≥11.1mmol/L(n=97).新诊断T2DM352例，未接受任何降糖药物治疗；正常对照48例目前三十一页\总数五十四页\编于十八点中国新诊断2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主中国孤立PPG升高的新诊断患者占一半左右（49%）49%孤立餐后高血糖12%孤立空腹高血糖39%高空腹＋高餐后高血糖JiaWP,etal.Dibetologia2007;50(2):286-92目前三十二页\总数五十四页\编于十八点中国T2DM患者的另一特点：分泌不足是主要表现中国T2DM的胰岛功能可能更差（提示中国人胰岛素分泌不足是主要表现）我国T2DM患者的平均BMI在24kg/m2左右，

而白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30kg/m2中国2型糖尿病防治指南（2007）目前三十三页\总数五十四页\编于十八点诺和龙直接改善1相（早相）分泌优于磺脲类IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）0306090120150180时间（min）0510152025303540胰岛素（ng/ml）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控释片

5mg

格列本脲2.5mg安慰剂糖尿病患者服用诺和龙后，平均胰岛素1相分泌水平（AUC0-19min）达到了（21.99±9.80）mU·L-1·min,健康组服用后为（23.21±5.33）mU·L-1·min。前者稍低于后者，但两者差异无统计学意义（P〉0.05）过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期206-210页2型糖尿病目前三十四页\总数五十四页\编于十八点诺和龙比格列美脲更好控制PPG控制FPG相当DerosaGetal.Clinther2003;25:472-84HbA1c*PPGFPG-2.1-2.2-2.6-1.1-1.2-1.1较基线下降（mmol/L）-3-2.5-2-1.5-1-0.50-3-2.5-2-1.5-1-0.50.0诺和龙2.5mg/d格列美脲3mgqd随机、双盲，单中心研究，2型糖尿病患者124例，治疗52周筛查期后HbAlc>7.0%者随机分入诺和龙或格列美脲组*p<0.05%目前三十五页\总数五十四页\编于十八点-3.9**-3.2*-1.8*-2.77891011121314FPG（mmol/L）诺和龙有效降低病程较短患者FPGJohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335FPG较基线下降：1.8-3.9mmol/LManzella2005n=16人,16周1mg,bidMoses2001n=408人,20周0.5-1mg,bid-qidRosenstock2004n=150人,16周0.5-4mg,tidVanGaaletal.n=25人,10周53.8%1-2mgtid38.4%4mgtid*p<0.05vs基线目前三十六页\总数五十四页\编于十八点诺和龙控制HbA1C与磺脲类相当，PPG更佳LebovitzHE,MedClinNAm2004;88:847–863↓1.5-2%作用强作用较弱PPG（mg/dl）↓50-60↓50-60↓1.5-2%HbA1C（％）FPG（mg/dl）瑞格列奈磺脲类目前三十七页\总数五十四页\编于十八点诺和龙安全性、耐受性良好肾脏安全性良好（FDA/EMEA/SFDA批准无任何肾脏禁忌症）对增加体重影响小（低血糖相关进食↓+不形成高胰岛素血症）老年安全性高（短效、低血糖少、高肾脏安全性等）目前三十八页\总数五十四页\编于十八点新诊断T2DM诺和龙为新诊断T2DM的理想选择诺和龙在新诊断T2DM中的地位（胰岛素分泌相对不足）B细胞功能下降胰岛素分泌质量下降PPG先于FPG升高早相胰岛素分泌缺失诺和龙的高安全性目前三十九页\总数五十四页\编于十八点MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,2007病程较短的患者FPG接近正常水平空腹（夜间时期）早餐餐后（白天时期）早晨时期1514131211109876502468101214161820222411.510.08.44.40.7A1C≥9%A1C8-9%A1C7-8%A1C6.5-7%A1C<6.5%IDF指南指出：当HbA1c<8％时，夜间FPG维持在接近正常的水平(mmol/L)血糖浓度糖尿病病程（年）n＝130人目前四十页\总数五十四页\编于十八点68101214161820PPG（mmol/L）诺和龙有效降低PPGLandgraf1999n=195人14周0.5-4mg,tidEsposito2004n=175人52周0.5-4mg,tidLI2007n=230人12周1mg,tidLandgraf2000n=5985人7周Tankova2003n=46人,8周0.5-2mg+饮食或二甲双胍JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335PPG较基线下降值：3.7-7.2mmol/L-7.2-3.9-4.0-3.7-4.7目前四十一页\总数五十四页\编于十八点如果患者A1c<8%(经过饮食及运动干预)诺和龙是新诊断T2DM患者的理想选择诺和龙更符合生理促泌，改善新诊断患者早相缺陷诺和龙全面控制血糖疗效强，控制PPG更优诺和龙安全性高（肾功能，体重，低血糖等），具有剂量依赖性进餐服药，不进餐不服药方式增加治疗的灵活性目前四十二页\总数五十四页\编于十八点诺和龙诺和龙诺和龙单药应用剂量推荐1、SchmitzO,etal.Diabetescare2002:25(2):342—62、VanGaalLF,etal.DiabetesResClinPract2001:53(3):141—83、RosenstockJ,etal.DiabetesCare2004:27(6):1265—704、JovanovicL,etal.JournalofClinicalpharmacology2000;40(1):49—57HbA1c<8%1

新病人HbA1c<8%2以往用过口服药HbA1c≥8%3,4未用过或已用过药0.5-1mg/每餐前1-2mg/每餐前1-2mg/每餐前目前四十三页\总数五十四页\编于十八点MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,2007当糖化>8％时，FPG、PPG同时升高Fasting(nocturnalperiod)Breakfastpostprandial(daytimeperiod)Morningperiod糖尿病

病程(年)1514131211109876502468101214161820222411.510.08.44.40.7A1C≥9%A1C8-9%A1C≥7-8%A1C6.5-7%A1C<6.5%当糖化>8％时，FPG显著升高(mmol/L)血糖浓度n＝130T2DM病程较长的患者PPG/FPG同时升高目前四十四页\总数五十四页\编于十八点单一OHA降低HbA1c能力局限SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200100tid阿卡波糖120tid4tid诺和龙45qd匹格列酮1.0-1.58qd,4bid罗格列酮2000qd格华止850tid二甲双胍8qd格列美脲20qd格列吡嗪控释片20bid格列吡嗪1.5-2.010bid格列本脲最大剂量(mg)0.5-1.0那格列奈降低HbA1c幅度药物目前四十五页\总数五十四页\编于十八点L.F.VanGaal,etal.Diabetologia(2004)46:M44–M50OHA联合方案应该兼顾FPG/PPG