传统DMARDs的治疗及新进展

传统DMARDs的应用进展福州市第二医院风湿血液科医师：王颖、杨华娟目前一页\总数一百一十六页\编于十八点类风湿关节炎

目前二页\总数一百一十六页\编于十八点

病理

RA基本病理改变为滑膜炎，类风湿结节，类风湿血管炎。滑膜炎表现突出，其特点为：1.衬里细胞层增厚

正常的滑膜衬里细胞仅由1~2层细胞组成，而在RA，可增至8~10层细胞。目前三页\总数一百一十六页\编于十八点3.微血管的新生

新生的血管主要为毛细血管及高柱状内皮的毛细血管后微静脉。2.间质层大量炎症细胞侵润

正常滑膜间质仅有少量细胞成分，侵润细胞主要为淋巴细胞，并以T细胞为主。目前四页\总数一百一十六页\编于十八点4.滑膜细胞表面表达多种激活抗原RA滑膜内几乎所有的各类细胞均表达MHCⅡ类分子，其表达水平显著高于正常人的滑膜。5.血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏目前五页\总数一百一十六页\编于十八点目前六页\总数一百一十六页\编于十八点目前七页\总数一百一十六页\编于十八点RA对生活质量的影响疼痛的煎熬关节功能障碍心理健康的影响丧失工作能力增加医疗费用支出目前八页\总数一百一十六页\编于十八点RA治疗目标：达到缓解方法：TightControl---Treat-to-Target以降低RA疾病活动度达到临床缓解为目标的更加个体化的治疗策略目前九页\总数一百一十六页\编于十八点目前十页\总数一百一十六页\编于十八点2000－1990s1980s1970s和以前TIGHTCONTROL

控制病情药？MTX＋生物制剂MTX＋生物制剂改善病情药早期联合DMARDsDMARDs单药或联合慢作用药单药DMARDs二线药对症

治疗RA策略的转变目前十一页\总数一百一十六页\编于十八点RA药物治疗的发展历程目前十二页\总数一百一十六页\编于十八点甲氨蝶呤依那西普柳氮磺吡啶来氟米特英夫利昔单抗阿达木单抗传统DMARDs生物DMARDsDMARDs：传统DMARDs与生物DMARDs目前十三页\总数一百一十六页\编于十八点ACR2012类风湿关节炎指南重要词汇更新重要词汇定义DMARDs艾得辛（艾拉莫德片）羟基氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素或柳氮磺胺吡啶DMARD联合治疗两种及三种药物联合，多数以甲氨蝶呤为基础，也有其他一些联合（比如甲氨蝶呤+羟基氯喹，柳氮磺胺吡啶+羟基氯喹）抗TNF生物制剂阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、英夫利昔或者戈利木单抗非抗TNF生物制剂阿巴西普、利妥昔单抗或托珠单抗生物制剂抗TNF或非抗TNF生物制剂（8种生物制剂除外阿那白滞素）目前十四页\总数一百一十六页\编于十八点传统DMARD有效，但疗效难预测价廉，服用方便，适合长期使用起效慢副作用较多需增加剂量方能使疗效最大化目前十五页\总数一百一十六页\编于十八点几种DMARDs对比在机理上的异同艾得辛来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞影响较小抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞明显抑制，作用强于LEF和MTX抑制，但不明显影响较少无明显抑制成骨细胞促进成骨细胞分化无明显作用无抑制成骨细胞分化破骨细胞抑制破骨细胞生成，不影响细胞增殖抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基本不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制MMP-1MMP-3明显抑制促进MMP-1和MMP-3无报道无报道注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎的骨破坏中发挥关键作用。目前十六页\总数一百一十六页\编于十八点生物制剂tDMARDs无效者有效快速起效疗效持久改善身体机能和健康相关的生活质量（HRQOL）抑制疾病进展目前十七页\总数一百一十六页\编于十八点生物制剂（TNF抑制剂）价格昂贵使用不方便不适合长期使用目前十八页\总数一百一十六页\编于十八点生物制剂治疗类风关tDMARDS治疗失败早期RA（病情高度活动）RA的序贯治疗目前十九页\总数一百一十六页\编于十八点小分子DMARDs仍然是目前RA治疗的主流传统DMARDs主导不同严重程度的类风湿关节炎的治疗在本次调查研究中，约75％的类风湿关节炎患者接受传统DMARDs治疗

Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,20100102030405060708090Mild25.836.620.466.70.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.4SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity目前二十页\总数一百一十六页\编于十八点RA关节内的免疫损伤过程NEnglJMed2011;365:2205-19.目前二十一页\总数一百一十六页\编于十八点YongwonChoi.etal.NatRevRheumatol.2009;5(10):543–548.正常人的骨平衡及RA骨吸收目前二十二页\总数一百一十六页\编于十八点

Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)RA滑膜炎破坏了骨内环境的稳定抑制骨破坏治疗RA关键之一目前二十三页\总数一百一十六页\编于十八点Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700–707.RA滑膜炎的破坏与关节修复功能缺失RA骨破坏是滑膜炎导致的成骨细胞分化被阻断，破骨细胞活动增加；同时还与骨关节的修复功能缺失有关。促进成骨细胞分化，恢复骨内环境平衡很重要目前二十四页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛对RA的骨保护作用抑制破骨细胞，有效骨保护抑制破骨细胞生成-byH.Murao,etal(2012)对RA的软骨保护抑制金属蛋白酶MMP-1、MMP-3-byDuF,etal(2012)促进成骨细胞分化，促进骨重建促进Osterix分化来促进成骨细胞分化-byKuriyamaK,etal(2002)全方位的骨保护作用：目前二十五页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛多靶点抑制破骨细胞和骨侵蚀的作用

Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)IgratimodIgratimodNFATc1目前二十六页\总数一百一十六页\编于十八点

H.Murao研究了艾得辛在体外对破骨细胞生成的影响，并与其他DMARDs进行对比，结果发现：艾得辛呈剂量依赖性的显著抑制TRACP(一种磷酸酶)的活性，但不影响细胞的增殖，它还降低TRACP阳性的多核细胞的数量艾得辛抑制了成熟破骨细胞的骨吸收活性艾得辛通过抑制NFATc1的表达来抑制破骨细胞的生成和骨吸收，与其他DMARD不同，这种抑制并没阻止细胞增殖(来氟米特和MTX都抑制细胞增殖)艾得辛抑制破骨细胞生成和骨吸收注：NFATc1-NuclearFactorofActivatedTcells活化T细胞核因子2012EULAR目前二十七页\总数一百一十六页\编于十八点基质金属蛋白酶与RA

基质金属蛋白酶

促进新生血管形成激活具有潜在活性的蛋白质基质金属蛋白酶(MMPs)，主要由成纤维样滑膜细胞(FLS)分泌的。在类风湿关节炎的关节软骨破坏过程中起到关键的作用。。艾得辛通过抑制MMP-1和MMP-3保护软骨组织促进骨形成参与软骨细胞外基质的降解目前二十八页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛抑制MMP-1和MMP-3DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstⅢ期临床试验患者血样MMP的检测提示，艾得辛显著抑制RA患者的MMP-1和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*****目前二十九页\总数一百一十六页\编于十八点DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirst艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*******ng/mlng/mlng/ml**********目前三十页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛抑制RA滑膜细胞的侵袭性DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstIL-1β、IL-17和TNF-α等细胞因子部分通过激活RA成纤维滑膜细胞(FLS)分泌MMPs的生成来破坏关节。研究发现，艾得辛能显著抑制这些相关细胞因子诱导的RA侵袭性。TNF-αIL-1βIL-17****************Invassioness目前三十一页\总数一百一十六页\编于十八点来氟米特不抑制滑膜细胞MMP的表达AlexanderDetal.CellPhysiolBiochem2006;17:69–78目前三十二页\总数一百一十六页\编于十八点K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.deCrombrugghe,Thenovelzincfinger-containingtranscriptionfactorosterixisrequiredforosteoblastdifferentiationandboneformation,Cell108(2002)17–29.Osx是调控骨形成的核心转录因子，在成骨细胞分化过程中发挥着关键作用。艾得辛促进成骨细胞分化目前三十三页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛促进成骨细胞生成KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在的条件下使Osx表达水平(RT-PCR)提高三倍。目前三十四页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛能显著提高听小骨中的钙含量KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.目前三十五页\总数一百一十六页\编于十八点几种DMARDs对比在机理上的异同艾得辛来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞影响较小抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞明显抑制，作用强于LEF和MTX抑制，但不明显影响较少无明显抑制成骨细胞促进成骨细胞分化无明显作用无抑制成骨细胞分化破骨细胞抑制破骨细胞生成，不影响细胞增殖抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基本不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制MMP-1MMP-3明显抑制促进MMP-1和MMP-3无报道无报道注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎的骨破坏中发挥关键作用。目前三十六页\总数一百一十六页\编于十八点在胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型上，X线平片和CT检测结果显示：艾得辛能显著抑制骨吸收和关节破坏。abcdefgA

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和关节破坏FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6目前三十七页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛抑制炎症和骨髓内水肿FangDu,liang-jingLv,etal.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2008,10:R136abcdefgsofttissueswelling(yellowarrow)andlocalizationofbonemarrowedema(yellowtriangle)

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)在CIA大鼠模型上，MRI检测结果显示：艾得辛能够几乎完全抑制CIA的炎症和骨髓内水肿。目前三十八页\总数一百一十六页\编于十八点总结—艾得辛对RA全方位的骨保护作用破骨细胞：艾拉莫德通过抑制NFATc1抑制破骨细胞的生成和骨吸收，同时不干预细胞周期。RA软骨：艾拉莫德独特抑制MMP-1/MMP-3，能够充分保护RA软骨。成骨细胞：艾拉莫德促进成骨细胞分化，是目前为止发现的唯一具有该作用的DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德明显保护关节炎大鼠的骨组织，能够显著抑制骨吸收和骨髓水肿目前三十九页\总数一百一十六页\编于十八点在西方国家传统DMARDs应用率非常高FocusingonEurope,theUKandSpaindrivethetrendinhighusageoftraditionalDMARDsintreatingRApatients,whileaslightlyloweruseofthedrugclassisobservedparticularlyinthemildandmoderategroups.ThehighusageofthedrugclassisexpectedasbothEU(EuropeanLeagueAgainstrheumatism)andUS(AmericanCollegeofRheumatology)guidelines,recommendinitiatingtraditionalDMARDtherapyfollowingthediagnosisofrheumatoidarthritisandoftenafterthefirstvisittotherheumatologist.0102030405060708090100WeightedmeanUSJapanFranceGermanyItalySpainUKRheumatoidarthritispatients(%)MildModerateSevereEarlyActiveMeanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingtraditionalDMARDtherapy,splitbycountryanddiseaseseverity,2010目前四十页\总数一百一十六页\编于十八点

中国DMARDs误用现象普遍39%刘栩,栗占国等.中华风湿病学杂志2008;12(9):637.17%44%规范应用DMARDs未用过DMARDs未规范用过DMARDs目前四十一页\总数一百一十六页\编于十八点中国RA治疗巨大的未满足医学需求和挑战目前四十二页\总数一百一十六页\编于十八点甲氨喋呤在风湿病中的应用是治疗RA的首选DMARD，金标准多途径给药，小肠吸收，食物无影响，药物相互作用。剂量与给药次数？毒副作用？目前四十三页\总数一百一十六页\编于十八点MTX单一治疗2年的临床及

放射线改变随访报告H.Wallin1

报告theSWEFOTtrial

487例早期RA给MTX单一治疗3个月，30％的患者DAS28<3.2不再进入随机，患者在此后的1年中保持临床缓解，该研究在2年后随访患者的临床/放射线487例均为早期RA，症状<1年，MTX快速增量至20mg/w3～4个月147患者DAS28<3.2，以后每3月随访评估，其中15例患者换用和加用其他DMARD或生物制剂60～70％的患者持续临床缓解Sharp-vdHeijdescore临床缓解组进展4.06±1.85MTX单一用药组进展3.97±0.852010EULAR目前四十四页\总数一百一十六页\编于十八点早期联合治疗更好达到临床缓解2010EULAR目前四十五页\总数一百一十六页\编于十八点早期联合治疗更好达到临床缓解TheEarlyRheumatoidArthritisNetwork(ERAN)database

Herefordrheumatologyclinics，acombinationofDMARDs，(MTX),(SSZ)and(HCQ),October2006

maximumtolerateddoseswithin3monthsofadecisiontotreatusuallyatthetimeofdiagnosis93groupA(predecisiontousecombinationtherapyasroutine)

30groupB(postdecisiontousecombinationtherapyasroutine)achievedremission

wasstatisticallysignificantat2years(88vs47%,Fisher'sExactTestp<0.03)

suggeststhatagreaternumberofpatientswhowerestartedonearlycombinationtherapy2010EULAR目前四十六页\总数一百一十六页\编于十八点DMARDs联合治疗的依据Seminar

ArthritisRheum2011;40(5):371-88.目前四十七页\总数一百一十六页\编于十八点有关MTX毒性MTX毒副反应与用药剂量有相关，最小有效剂量7.5mg/w，可逐渐增加剂量至30mg/wMTX临床应用受毒副反应限制，关于MTX有效/毒性，取决于MTX对叶酸的拮抗作用及不同的代谢途径。MTX毒性个体差异很大，与叶酸摄取和代谢基因多肽性有关，几种常见的叶酸基因变异TYMS,MTHFR,SLC19A1，基因网络的相互作用

决定了患者对MTX治疗的有效性及毒性反应。2010EULAR2010EULAR目前四十八页\总数一百一十六页\编于十八点有关MTX毒性MTX的代谢通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（homocysteine-methionine-polyaminepathway）测定使用MTX患者血浆homocysteine(Hcy)较未用MTX的对照组相比明显增加，Hcy对血管内皮有直接或间接毒性作用，更是心血管疾病的危险因素。70名患者，age48±16years,45(64%)MTX组(Igroup),25(36%)未用MTX组(IIgroup).PlasmaHcyconcentrationsbyHPLC2010EULAR2010EULARA.AyvazyanAnnRheumDis2010;69(Suppl3):211目前四十九页\总数一百一十六页\编于十八点结果：MTX组比对照Hcy明显升高(11,54±6,69vs8,84±4,34,p<0,05)MTX组28（62.2％）有不良反应，与plasmaHcylevel

无关联

OR=1,58(0,45to5,94),p=0,33

27％（17/70）有心血管病highHcylevelandcardiovascularmorbidityOR=2,93(2,1to6,4),p<0,05sideeffectsn（％）nausea,vomiting19(67,8%),fatigue,headache13(46,4%),stomatitis9(32%),hepatotoxicity4(14,3%),leucopenia3(10,7%),opportunisticinfection3(10,7%),erectiondisturbances3(10,7%).A.AyvazyanAnnRheumDis2010;69(Suppl3):211MTX治疗毒副作用可升高血浆Hcy，后者是心血管疾病新的危险因素2010EULAR目前五十页\总数一百一十六页\编于十八点来氟米特在RA中的应用EULAR

2010和ACR

2008推荐中国应用最多的DMARDs之一疗效与MTX相当可单用也可与其他传统DMARDs或生物制剂联用目前五十一页\总数一百一十六页\编于十八点来氟米特与抗TNF-α抑制剂联用TheEffectivenessofLeflunomideasCo-TherapyofTNFihibitorsinRheumatoidArthritis.APopulationBasedStudyAnnRheumDis.

2009Jan;68(1):33-9.Epub2008Jan29.1996年3月至2006年12月收集到的数据。

1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)，

抗TNF包括：INF，ETN或ADA。抗TNF+LEF(N=260)，抗TNF+其他DMARDs(N=116)。考克斯比例风险模型分析：撤药率、毒副作用发生率。纵向回归模型分析：x线的损伤的进展、功能残疾的评估、RA疾病活

动的进展，疗效的界定：抗TNF制剂和传统DMARDs合用的整体保留率，长期X线的损伤的进展，功能丧失的评估，RA疾病活动性的改善。目前五十二页\总数一百一十六页\编于十八点来氟米特与抗TNF-α抑制剂合用目前五十三页\总数一百一十六页\编于十八点LEF，MTX及其他DMARD与TNF制剂联合治疗RA的撤药率无显著差异目前五十四页\总数一百一十六页\编于十八点三组在放射学损害进展（p=0.77),功能残疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活动度（DAS28,p=0.33）方面，三组间相似。目前五十五页\总数一百一十六页\编于十八点LEF的肝脏毒性2001年5月4日，加拿大卫生部：禁止来氟米特与甲氨蝶呤联用。

CombineduseofleflunomideandmethotrexatehasnotbeenapprovedbyHealthCanadaandshouldnotbeprescribedunlessitisintheprofessionaljudgementofthephysicianthattheclinicalbenefitssignificantlyoutweighthedocumented(serious)risksforhepatotoxicity.EMEA（欧洲药品评价组织）2002年在欧洲使用LEF的患者中发现296例肝脏的不良反应，其中129例为严重不良反应，15例肝衰竭，9例死亡。因此建议注意LEF的肝损害，并且不建议LEF与MTX联用。2010年，美国FDA发现49例使用LEF的患者出现重度肝损伤，其中14例为肝衰竭，5例死亡。因此FDA对于来氟米特作出黑框警告：之前存在肝脏疾病或肝脏酶水平升高的患者（ALT在正常值两倍以上的患者）禁止使用来氟米特；医生应对服用其他可致肝损伤药物（例如MTX）的患者谨慎给药。目前五十六页\总数一百一十六页\编于十八点MTX与LEF治疗的安全性ARD.2010.69(1):43–47.目前五十七页\总数一百一十六页\编于十八点MTX与LEF治疗的安全性北美接受DMARDs治疗的RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治疗过程中出现肝损害研究MTX/LEF的剂量与ALT/AST升高之间的关系通过与单药对比，分析MTX+LEF治疗中增加肝损害风险的因素ARD.2010.69(1):43–47.目前五十八页\总数一百一十六页\编于十八点表1.实验室检测肝酶升高MTX与LEF治疗的安全性ARD.2010.69(1):43–47.MTX+LEF治疗肝损害的风险性高于MTX或LEF单药治疗风险大小与MTX剂量有关：MTX10-17.5mg/周时，OR=2.91；MTX20mg/周时，OR=3.98目前五十九页\总数一百一十六页\编于十八点如何选择DMARDS？tMARDs?单药抑或联合？bDMARDs?目前六十页\总数一百一十六页\编于十八点ACR治疗RA建议（2012）ACR2011，chicago目前六十一页\总数一百一十六页\编于十八点ACR2012推荐：RA治疗目标ACR2012特别专业小组对早期RA及已经证实的RA做了推荐对疾病活动度设定治疗目标，缓解抑或低疾病活动度目前六十二页\总数一百一十六页\编于十八点2012ACR对于早期RA（<6个月）的推荐目标：低疾病活动度或缓解DMARD单药治疗DMARD联合治疗（两药及三药）DMARD单药治疗或HCQ和MTX抗TNF联合或不联合MTX或DMARD联合治疗（两药及三药）疾病活动度不良预后特征不良预后特征低高无有无有中目前六十三页\总数一百一十六页\编于十八点2012ACR对于已确定RA的推荐低疾病活动度无预后不佳低疾病活动度预后不佳或中度以上疾病活动度DMARD单药治疗DMARD单药治疗或含MTX的DMARD联合治疗（包括三药联合）再评估再评估A.加MTX,HCQ或LEF(如适用)B.增加或换用另一种DMARDC.增加或换用TNF生物制剂D.增加或换用非TNF生物制剂(阿巴西普或利妥昔单抗)再评估再评估再评估或不良事件E.增加或换用TNF生物制剂再评估或非严重不良事件F.换用另一种TNF生物制剂或非TNF生物制剂(阿巴西普、利妥昔单抗或托珠单抗)再评估G.换用其它策略TNF转换为非TNF或其它H.目标低疾病活动度或缓解目前六十四页\总数一百一十六页\编于十八点我们需要新的小分子DMARD目前六十五页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛®---小分子的抗风湿新药艾拉莫德结构式：化学名称：

N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺通用名：艾拉莫德片商品名：艾得辛®分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37目前六十六页\总数一百一十六页\编于十八点目前六十七页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛®目前六十八页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛®-基本属性产品属性适应症适用于活动性类风湿关节炎（RA）的症状治疗，适用于男性及治疗期间无生育要求的妇女。报批类别1.1类新药（未在国内外上市销售的药品）产品类别改善病情抗风湿药物（DMARDs）规格25mg/片，7片/板，2板/盒（一周剂量）用法用量口服。一次25mg，饭后服用，一日2次，早晚各1次。累积用药时间暂限定在24周内（含24周）。目前六十九页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛-全球第一家上市目前七十页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛-全球第一家上市目前七十一页\总数一百一十六页\编于十八点艾得辛®-研发历程目前七十二页\总数一百一十六页\编于十八点药理作用-抗炎作用艾得辛对急、慢性的炎症模型均显示出抗炎、镇痛的作用。艾得辛不同于传统的非甾体类抗炎药物，对禁食老鼠没有表现出消化道的溃疡类不良反应。艾得辛能够抑制高岭土诱导的炎症反应中缓激肽的增加。艾得辛在抑制花生四烯酸级联反应方面与选择性环氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制体外成纤维细胞释放前列腺素，并且减少（角叉菜胶诱导生成）足跖肿胀炎性反应模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影响模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。目前七十三页\总数一百一十六页\编于十八点药理作用-抑制免疫球蛋白小鼠B细胞培养中，艾得辛能够显著减少IgM的产生，并且通过脂多糖和/或IL-4的诱导向IgG1同型转换。在人类浆细胞瘤细胞系培养中（ARH-77细胞株），艾得辛能抑制自发性IgG抗体生成，但并不会影响细胞增殖。在由自体T细胞和抗CD3抗体诱导的人类外周血B细胞中，艾得辛能够同时抑制IgM和IgG的生成，这个作用是按照浓度依赖模式进行的。艾得辛对有丝分裂原诱导的增殖反应以及抗CD40抗体和IL-4刺激下B细胞的TARC（胸腺和活化调节趋化因子）生成均无影响。艾得辛抑制B细胞的免疫球蛋白生成，但是不导致阻滞效应。在慢性类风湿实验模型中，类风湿病灶好转，同时高免疫球蛋白血症改善。目前七十四页\总数一百一十六页\编于十八点药理作用-抑制细胞因子在高剂量艾得辛和联合用药后，PBMCs的IL-4及IL-17水平急剧下降。艾得辛治疗后上升的IL-6和IL-17的水平剂量依赖性的下降并且和关节肿胀程度呈正相关。艾得辛高剂量组可以显著降低TNF-α，IL-1β的水平，但是低剂量组无此作用。目前七十五页\总数一百一十六页\编于十八点药理作用-抗骨吸收作用在CIA大鼠模型中

MRI检测结果显示：艾得辛能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿。

X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。提示艾得辛除治疗RA外还可治疗RA引起的骨流失目前七十六页\总数一百一十六页\编于十八点药理作用-促骨形成作用在骨髓基质细胞系ST2细胞中：

rhBMP-2不存在时，Osx几乎不表达；rhBMP-2存在时，艾得辛刺激Osx的表达可提高三倍以上在前成骨细胞系MC3T3-E1细胞中：

Osx的表达不依赖于rhBMP-2证明艾得辛能够直接刺激Osx表达而促进成骨细胞分化。进一步研究发现艾得辛能够剂量依赖性地刺激ST2细胞和MC3T3-E1细胞分泌骨钙素在rhBMP-2存在下使ST2细胞内钙含量提高14倍，形成矿化结节在小鼠体内模型中，使听小骨中的钙含量提高1.7倍大体标本、X线平片及钙浓度测定结果显示：艾得辛显著增加新生骨中的钙含量，促进骨形成。目前七十七页\总数一百一十六页\编于十八点药效学-抗炎作用剂量（mg/kg）1310对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀的抑制率29.8%36.9%61.7%对大叔棉球肉芽肿的抑制率29.8%36.4%48.1%对佐剂关节炎大鼠足跖肿胀的抑制率28.4%35.2%47.6%目前七十八页\总数一百一十六页\编于十八点药效学-解热镇痛作用3、10和30mg/kg剂量给药0.5h后镇痛作用不明显，30mg/kg剂量给药1.5h后痛阈值明显提高。大鼠口服同等剂量的艾得辛能够明显降低扭体次数，扭体抑制率分别为39.2%、44.6%和52.0%，呈剂量依赖关系，ED50为24.8mg/kg。用内毒素致热后的家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，对家兔均有不同程度的解热作用，降温幅度以给药后1～3h最为明显。目前七十九页\总数一百一十六页\编于十八点毒理学研究项目结果急性毒性艾得辛对一般行为活动、呼吸、眼睑、心率、体重、粪便排泄等无明显影响，毒性对性别无差异6个月长毒安全无毒剂量为15mg/kg，为临床每日最大用量（50mg/人/天）的18倍（每人以60kg计算）9个月长毒安全剂量为4mg/kg致突变试验实验结果均为阴性生殖毒性可考虑15mg/kg/d剂量为大鼠致畸敏感期生殖毒性的安全剂量一般生殖毒性剂量在15-60mg/kg/d时，对雌性和雄性大鼠生殖能力无明显影响围产期毒性15mg/kg/d剂量可以作为艾得辛无围产期生殖毒性剂量目前八十页\总数一百一十六页\编于十八点药代动力学大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg剂量的药代动力学特征符合一级吸收。在大鼠体内各组织中分布较广，蛋白结合率低于30%。粪、尿、胆汁中原形物质

的总排泄量低于20%。Beagle犬口服艾得辛片剂的相对生物利用度为132.5%。目前八十一页\总数一百一十六页\编于十八点I期临床研究-试验方案单次给药

完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三个剂量组的给药试验，每组6人。多次给药

12名受试者完成25mg，每日2次×6天。目前八十二页\总数一百一十六页\编于十八点I期临床研究艾得辛在体内符合一室模型的药代动力学特性，口服治疗剂量的艾得辛

后，于3.8～4.7小时达血药浓度峰值艾得辛的生物利用度不受食物影响推荐临床研究每次25mg，Bid目前八十三页\总数一百一十六页\编于十八点I期临床研究-小结单次给药组和多次给药组各剂量组试验前后测定体温、呼吸、脉搏、心肺听诊及腹部检查、心电图均无异常。单次给药组和多次给药组各剂量组未见有临床意义的血常规、尿常规及肝肾功能异常。无血糖、血电解质的异常。各试验组均无大便潜血试验阳性。主要药动学参数在受试者的性别方面基本无明显差异。在治疗剂量范围内（25mg～50mg），艾得辛暴露程度与剂量呈比例。目前八十四页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅱ期临床试验-概况研究目的：观察艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性试验设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计主要研究者：上海交通大学附属仁济医院（鲍春德教授）参加研究单位:6家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:

上海第二医科大学统计教研室（苏炳华教授）研究时间：2004年9月-2005年11月目前八十五页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅱ期临床试验-入选标准采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性年龄18-65岁，男女不限孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施自愿签署知情同意书目前八十六页\总数一百一十六页\编于十八点II期临床试验-疗效评价指标主要疗效评价指标-ACR20

美国风湿病学会(ACR)标准患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的加/撤药率目前八十七页\总数一百一十六页\编于十八点RA患者(N=288)艾得辛50mg/天(N=96)艾得辛25mg/天(N=96)安慰剂(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期临床试验-试验方案

0周24周FAS：包括所有随机化入组、使用过试验用药品的病例PPS：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF的病例目前八十八页\总数一百一十六页\编于十八点从6周开始到24周，艾得辛组的ACR20均优于安慰剂组从18周开始，50mg组优于25mg组Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）主要疗效评价指标-ACR20目前八十九页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）

ACR20时间-效应分析6-24周，艾得辛组的ACR20均显著优于安慰剂组从18周开始，50mg组优于25mg组时间-效应分析显示艾得辛的起效时间约为6周目前九十页\总数一百一十六页\编于十八点从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）从第18周开始到24周，50mg组的ACR70均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异目前九十一页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅱ期临床试验–疗效评价（FAS集）M±Q休息痛晨僵(min)压痛关节数肿胀关节数关节功能日常生活能力安慰剂组-5.0±26.0-30.0±90.0-2.0±9.0-2.0±8.0-0.0±1.00.10±0.5525mg组-15.0±35.0-60.0±60.0-4.00±10.5-4.5±9.0-0.0±1.0-0.25±0.650mg组-30.0±33.0-60.0±75.0-6.0±8.0-6.0±6.0-1.0±1.0-0.4±0.65P值(组间)<0.00010.0080.0480.0080.0020.006三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）艾得辛显著对单个疗效评价指标的改善程度均显著优于安慰剂组目前九十二页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）艾得辛能显著改善患者的实验室指标次要疗效评价-实验室指标(治疗24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P组间0.00030.00840.44目前九十三页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅱ期临床试验-安全性评价P值0.540.830.038%艾得辛组不良反应、不良事件、重要不良事件均发生率均显著高于安慰剂组，两组间差异无统计学意义目前九十四页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅱ期临床试验-安全性评价主要的不良反应%三组间主要不良反应发生率差异均无统计学意义目前九十五页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅱ期临床试验-小结艾得辛治疗活动性类风湿关节炎起效时间较慢，需4-6周艾得辛组的疗效均显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组艾得辛对类风湿关节炎患者实验室指标的改善显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组三组均未发生严重不良事件，不良事件和重要不良事件发生率的差异均无统计学意义同时服用NSAIDs和艾得辛的患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反应鉴于50mg组良好的疗效和安全性，在Ⅲ期临床试验期间推荐使用该剂量，拟进一步评价艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎的有效性和安全性目前九十六页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-试验方案研究目的：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（MTX）平行

对照设计，评价艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎的临

床疗效和安全性主要研究者：上海交通大学附属仁济医院（鲍春德教授）参加研究单位:12家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:

南京医科大学流行病与卫生统计学学系（于浩教授）研究时间：2006年-2008年目前九十七页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-入选标准采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性（年龄18-65岁，男女不限）孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施自愿签署知情同意书目前九十八页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-疗效评价指标主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白，是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的撤药率、受试者退出率目前九十九页\总数一百一十六页\编于十八点RA患者(N=492)试验组2艾得辛50mg/D(N=163)试验组1艾得辛25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃镜：39FAS:163PPS:142胃镜：42FAS:163PPS:145胃镜：34起始剂量试验组1/2艾得辛

50mg/DMTX15mg/W负荷剂量0

周4周24

周Ⅲ期临床试验-试验方案目前一百页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）主要疗效评价指标-ACR20从10-24周：试验组2的ACR20均显著优于试验组1，与MTX组相近试验组1:起始4周给予25mg/天试验组2:起始4周给予50mg/天目前一百零一页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）ACR20时间-效应分析证实II期的结果：艾得辛起效时间为4-6周，和MTX相似试验组1:起始4周给予25mg/天试验组2:起始4周给予50mg/天目前一百零二页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）各时间段内三组间的ACR70差异均无统计学意义0-17周时，三组间的ACR50差异均无统计学意义在24周时MTX组的ACR50优于试验组1，和试验组2仍相近目前一百零三页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）M±Q休息痛晨僵(min)压痛关节数肿胀关节数关节功能日常生活能力试验组1-35.5±39.0-15.0±40.0-6.0±10.0-3.0±6.0-1.79±0.63-0.4±0.6试验组2-33.0±40.0-10.0±30.0-5.0±9.0-2.0±7.0-1.74±0.57-0.3±0.65MTX组-29.0±36.5-10.0±30.0-4.0±9.0-1.0±5.0-1.69±0.61-0.3±0.65P值(组间)0.140.530.0180.0250.510.80三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）试验组1、2对休息痛、晨僵、关节功能和日常生活能力的改善程度和MTX组差异均无统计学意义；试验组2对压痛和肿胀关节数的改善程度优于MTX组，和试验组1相近目前一百零四页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）次要疗效评价–实验室指标（治疗24周-0周）ESRmm/hP值CRPmg/LP值RFU/mlP值试验组1-8.61±25.47

<0.0001-4.90±24.28

0.004-31.20±120.0

<0.0001试验组2-9.03±26.27

<0.0001-6.63±26.33

0.004-48.70±132.8

<0.0001MTX-11.38±26.58

<0.0001-8.83±31.88

<0.0001-42.20±133.0

<0.0001P值（组间）0.630.430.11试验组患者的ESR、CRP和RF均显著改善，且程度与MTX组相似目前一百零五页\总数一百一十六页\编于十八点Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）IgAP值IgGP值IgMP值试验组1-0.42±0.82<0.0001-0.76±4.200.001-0.31±0.43<0.0001试验组2-0.54±0.90<0.0001-1.30±4.30<0.0001-0.32±0.55<0.0001MTX-0.23±0.900.0002-0.55±3.200.018-0.24±0.33<0.0001P值（组间）0.0014