癌基因与抑癌研

关于癌基因与抑癌研第1页，课件共181页，创作于2023年2月lung-cancertypicaldefectofthenoseafterremovalofabasalcellskincancerofthenose.第2页，课件共181页，创作于2023年2月Skincancer第3页，课件共181页，创作于2023年2月Chronicgranulocyticleukemia,peripheralbloodsmear.Neutrophiliaisclearlypresent,asisamodestshifttothelefttothebandstage.Onemyelocyteandtwoveryabnormaleosinophilsareinthefield.ChromosomeanalysisshowedthePhiladelphiachromosome,t(9;22).BlastcrisisinPh+chronicgranulocyticleukemia,peripheralblood.Theseblastsareextremelyimmature.第4页，课件共181页，创作于2023年2月视网膜母细胞瘤第5页，课件共181页，创作于2023年2月第6页，课件共181页，创作于2023年2月PeytonRous

(1879-1970)Americanpathologistwhosediscoveryofcancer-inducingvirusesearnedhimashareoftheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1966.

RouswaseducatedatJohnsHopkinsUniversity,Baltimore,andattheUniversityofMichigan.HejoinedtheRockefellerInstituteforMedicalResearch(nowRockefellerUniversity)inNewYorkCityin1909andremainedtherethroughouthiscareer.In1910Rousfoundthatsarcomasinhenscouldbetransmittedtofowlofthesameinbredstocknotonlybygraftingtumourcellsbutalsobyinjectingasubmicroscopicagentextractablefromthem;thisdiscoverygaverisetothevirustheoryofcancercausation.Althoughhisresearchwasderidedatthetime,subsequentexperimentsvindicatedhisthesis,andhereceivedbelatedrecognitionin1966whenhewasawarded(withCharlesB.Huggins)theNobelPrize.第7页，课件共181页，创作于2023年2月ras病毒的生活周期第8页，课件共181页，创作于2023年2月HowardMartinTemin

(1934-1994)Americanvirologistwhoin1975sharedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinewithhisformerprofessorRenatoDulbeccoandanotherofDulbecco'sstudents,DavidBaltimore,forhiscodiscoveryoftheenzymereversetranscriptase.

第9页，课件共181页，创作于2023年2月第10页，课件共181页，创作于2023年2月第11页，课件共181页，创作于2023年2月第12页，课件共181页，创作于2023年2月第13页，课件共181页，创作于2023年2月第一节癌基因与抑癌基因一、癌基因二、抑癌基因第14页，课件共181页，创作于2023年2月

一、癌基因（oncogene）

癌基因是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特征。病毒癌基因（virusoncogene）病毒基因组中的基因，但不参与病毒复制、不编码病毒的结构成分。其受到外界刺激后可使正常细胞转变为癌细胞。原癌基因（proto-oncogene）存在于正常细胞中，其DNA序列与病毒癌基因同源，其表达产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能。又叫细胞癌基因（cell-oncogene).第15页，课件共181页，创作于2023年2月病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。（一）、病毒癌基因第16页，课件共181页，创作于2023年2月

调节和启动转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构第17页，课件共181页，创作于2023年2月目录第18页，课件共181页，创作于2023年2月(二)、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。第19页，课件共181页，创作于2023年2月细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。第20页，课件共181页，创作于2023年2月原癌基因（proto-onc）的主要特点：

1、基因结构在生物进化中是高度保守的，大部分是生命所必需的管家基因（house-keepergenes）

2、该基因的表达严格受时间、空间、程序的控制，其表达产物在不同细胞中起调节细胞生长与分化作用

3、在特定的条件下，原癌基因的结构可以改变（突变、基因重排、基因放大）导致其表达质变和量变从而被激活

4、在生物进化中，可被某些逆转录病毒所摄取，经过加工，便形成了致癌的病毒癌基因

5、有些细胞癌基因并没有在病毒中发现第21页，课件共181页，创作于2023年2月细胞癌基因的分类及其产物根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：1.

src家族——酪氨酸蛋白激酶2.ras家族——P213.myc家族——核内DNA结合蛋白4.sis家族——P28(类人血小板源生长因子)5.myb家族——核内转录因子第22页，课件共181页，创作于2023年2月目录第23页，课件共181页，创作于2023年2月（一）细胞外生长因子

sis---P28（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos

、c-raf（三）细胞内信号传导体c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子

myc、fos(三)、原癌基因的产物与功能第24页，课件共181页，创作于2023年2月目录第25页，课件共181页，创作于2023年2月第26页，课件共181页，创作于2023年2月Virus

OncogeneRoussarcomavirus

v-srcSimiansarcomavirusv-sisAvianerythroblastosisvirusv-erbAorv-erbBKirstenmurinesarcomavirusv-krasMoloneymurinesarcomavirusv-mosMC29avianmyelocytomavirusv-myc第27页，课件共181页，创作于2023年2月第28页，课件共181页，创作于2023年2月第29页，课件共181页，创作于2023年2月胞膜糖蛋白衣壳蛋白逆转录病毒的逆转录酶第30页，课件共181页，创作于2023年2月第31页，课件共181页，创作于2023年2月第32页，课件共181页，创作于2023年2月Retrovious出胞Retrovious入胞第33页，课件共181页，创作于2023年2月

病毒癌基因和细胞癌基因的不同点

病毒癌基因细胞癌基因内含子无有插入序列无有外显子常有改变极为保守碱基取代常有极少碱基缺失常有极少转录速度高水平低水平或不转录表达产物多为融合蛋白正常细胞生长调节蛋白功能有强的细胞转化有促进细胞正常增殖的功能的作用第34页，课件共181页，创作于2023年2月

基因种类基因的同源性表达蛋白性质蛋白的同源性src

abl、fes、fgr、fps

同源酪氨酸蛋白激酶大部分同源

fym、kck、lck、lyn

细胞膜结合蛋白

ros、src、tkl、yesras

H-ras、K-ras有差别信息传递分子同源

N-rasmyc

c-myc、l-myc、fos同源DNA结合蛋白差别甚远

m-myc、myb、ski反式作用因子sissiserb

erb-A、erb-B、fmsMAS、trk

细胞骨架蛋白mybmyb、myb-ets核内反式作用因子癌基因家族第35页，课件共181页，创作于2023年2月

癌基因在染色体上的定位癌基因位点癌基因位点癌基因位点frg1p36.2~p36.1yes-2chr.6akt-114q32.3l-myc1p32A-raf-27p11.4~q21fec15q25~q26N-ras-1q22pks-17p11~q11.2erb-A-117q11.2ski1q22~25met7q22.3~q23.1erb-B-217q21arg1q24~q25mos8q22neu17q21~q22trk1q31~q41myc8q24erb-A-217q21.3N-mycq24abl9a34.1bel-218q21.3rel2q13-centel-310q24yes-118q22-q23raf-24pter~p15H-ras-111p15.5mel19p13.2~q13.2kilchr.4int-211q13src20q12~q13fms5q33.2~q33.3bel-111q13.3ets-221q22.1~q22.3pim-16pter~q12ets-111q23.3tcrcl22q11.21K-ras-16p12~p11int-112pter~q14sis22q12.3~q13.1mcf-36q16~q22K-ras-212p12.2a-raf-1Xp13~p11synchr.6fos14q21~q31mcf-2Xq27第36页，课件共181页，创作于2023年2月癌基因在染色体上的定位第37页，课件共181页，创作于2023年2月癌基因在染色体上的定位第38页，课件共181页，创作于2023年2月癌基因在染色体上的定位第39页，课件共181页，创作于2023年2月二、抑癌基因（tumorsuppressorgene）指存在于正常细胞内的一大类基因，它们可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用，当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生。确定抑癌基因必须具备三个条件：

1、在其恶性肿瘤的相应正常组织中必须有正常表达

2、在其恶性肿瘤中基因的结构或功能有改变（点突变、基因缺失或表达缺陷）

3、将该基因的野生型导入缺失该基因的恶性肿瘤细胞内，可部分或全部改变其恶性表现第40页，课件共181页，创作于2023年2月抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。（一）、抑癌基因的基本概念第41页，课件共181页，创作于2023年2月细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞第42页，课件共181页，创作于2023年2月（二）、常见的抑癌基因第43页，课件共181页，创作于2023年2月1、视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA（三）、抑癌基因的作用机制PRb蛋白第44页，课件共181页，创作于2023年2月2、P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败第45页，课件共181页，创作于2023年2月

抑癌基因与相关肿瘤基因名称染色体定位基因产物定位主要相关肿瘤APC5q21细胞膜结肠癌BRCA17q21细胞浆乳腺癌、皮肤癌DCC18q21细胞膜结、直肠癌E-Cadherin16q细胞膜乳腺癌、膀胱癌FHIT3P14细胞浆消化道肿瘤、肾癌K-REV-11p细胞浆纤维母细胞瘤NF117q11细胞浆神经纤维瘤NF222q12质膜施万细胞瘤、脑瘤P169p21细胞浆多种肿瘤P159p21细胞浆多种肿瘤P5317p13细胞浆细胞核PTEN10q23细胞浆胶质母细第46页，课件共181页，创作于2023年2月

抑癌基因与相关肿瘤基因名称染色体定位基因产物定位主要相关肿瘤PTPG3p21细胞浆肾细胞瘤Rb13q14细胞核视网膜母细胞瘤VHL3P25细胞膜肾癌、嗜铬细胞瘤WT111p13细胞核Wilm瘤nm2317q22细胞核抑制肿瘤转移

第47页，课件共181页，创作于2023年2月

原癌基因与抑癌基因性质比较性质proto-oncogenetumorsuppressorgene基因属性细胞增殖必需基因组织分化必需基因致癌方式基因活化，异常表达基因缺失或失活诱发因素碱基突变、基因扩增碱基突变、丢失，染色染色体易位、重排体不分离、染色体重组（不遗传）（可遗传）遗传形式显性遗传隐性遗传第48页，课件共181页，创作于2023年2月第二节癌基因与抑癌基因在细

胞增殖调控中的作用一、癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用

1、生长因子（growthfactor）及其类似物

2、受体类

3、低分子量G蛋白

4、胞内蛋白激酶

5、胞浆调节蛋白

6、核内转录因子二、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用第49页，课件共181页，创作于2023年2月癌基因表达产物的类型1、生长因子：c-sis表达血小板衍生生长因子（PDGF）

int-2表达成纤维细胞生长因子（FGF）2、受体类：

erb-B：表皮细胞生长因子（EGF）受体跨膜蛋白Tyr激酶受体fms：巨噬细胞集落刺激因子受体

neu、ros、ret、kit：EGF受体相似物可溶性蛋白Tyr激酶受体：met、trk非蛋白激酶受体：erb-A：甲状腺激素受体3、低分子量G蛋白：H-ras、K-ras、N-ras4、胞内蛋白激酶：src族：与膜结合的蛋白Tyr激酶

cot、mos等：胞浆蛋白Ser/Thr激酶5、胞浆调节蛋白：crk6、核内转录因子：c-myc、l-myc、n-myc、lyl-1、myb、fos、jun、rel、akt、B-lym、ski等第50页，课件共181页，创作于2023年2月生长因子(growthfactor)通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、生长因子第51页，课件共181页，创作于2023年2月作用模式

内分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)第52页，课件共181页，创作于2023年2月第53页，课件共181页，创作于2023年2月产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子–受体复合物，活化相关基因生长因子作用机制第54页，课件共181页，创作于2023年2月目录第55页，课件共181页，创作于2023年2月第56页，课件共181页，创作于2023年2月在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：野生型p53基因抑制因素：突变型p53基因

神经生长因子(NGF)生长因子与疾病A、细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)第57页，课件共181页，创作于2023年2月1.原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变2.动脉粥样硬化PDGF过量产生3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGFB、心血管疾病第58页，课件共181页，创作于2023年2月根据细胞定位二、受体的分类、一般结构与功能存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一）膜受体(membranereceptor)目录第59页，课件共181页，创作于2023年2月（一）膜受体1、环状受体：配体依赖性离子通道2、七个跨膜a-螺旋受体：蛇型受体3、单个跨膜a-螺旋受体能与膜受体结合的信息物质主要有蛋白质和肽类激素、氨基酸及衍生物。第60页，课件共181页，创作于2023年2月单个跨膜a螺旋受体

全部为糖蛋白，与细胞的增殖、分化、分裂、癌变有关。配体主要有细胞因子、胰岛素等。

1、蛋白酪氨酸激酶受体型：（胰岛素受体）为催化型受体，与配体结合后，发挥蛋白酪氨酸激酶活性，导致自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。

2、非蛋白酪氨酸激酶受体型：（干扰素受体）与配体结合后，可与蛋白酪氨酸激酶偶联表现出酶活性。第61页，课件共181页，创作于2023年2月1.环状受体——配体依赖性离子通道乙酰胆碱受体第62页，课件共181页，创作于2023年2月2.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentinereceptor)

G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。目录第63页，课件共181页，创作于2023年2月受体结构的特点*受体的N端可有不同的糖基化。*受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。*胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。第64页，课件共181页，创作于2023年2月*C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能α受体、肾上腺素能β受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。*受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白——β-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。第65页，课件共181页，创作于2023年2月※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型第66页，课件共181页，创作于2023年2月两种G蛋白的活性型和非活性型的互变目录第67页，课件共181页，创作于2023年2月RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP第68页，课件共181页，创作于2023年2月信息传递过程中的Ｇ蛋白第69页，课件共181页，创作于2023年2月

此类受体的信息传递可归纳为

激素

受体Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物学效应第70页，课件共181页，创作于2023年2月3.单个跨膜螺旋受体

含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子目录第71页，课件共181页，创作于2023年2月与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目录第72页，课件共181页，创作于2023年2月自身磷酸化(autophosphorylation)

当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalyticreceptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关第73页，课件共181页，创作于2023年2月*受体跨膜区由22～26个氨基酸残基构成一个α-螺旋，高度疏水。*

胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Srchomology1domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。受体结构第74页，课件共181页，创作于2023年2月*该受体的下游常含有SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域(pleckstrinhomologydomain)

识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合,还能与带电的磷脂结合第75页，课件共181页，创作于2023年2月TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体目录第76页，课件共181页，创作于2023年2月4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构

PKH：激酶样结构域

GC：鸟苷酸环化酶结构域目录第77页，课件共181页，创作于2023年2月第78页，课件共181页，创作于2023年2月第79页，课件共181页，创作于2023年2月第80页，课件共181页，创作于2023年2月

磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响

肾上腺素＋受体

肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA目录第81页，课件共181页，创作于2023年2月第82页，课件共181页，创作于2023年2月PKC对基因的早期活化和晚期活化目录第83页，课件共181页，创作于2023年2月反式作用因子STATSTATSTATPPPSTATSTATSTAT反式作用因子细胞膜细胞核膜STAT复合体STATSTATSTATPPPDNA结构基因顺式作用元件JAKJAKPPGH、IFN、EPO、IL-2等第84页，课件共181页，创作于2023年2月核因子B途径核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)TNFCer

等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PKA、PKC等激活NF-

B第85页，课件共181页，创作于2023年2月NF-

B的激活过程示意图目录第86页，课件共181页，创作于2023年2月第87页，课件共181页，创作于2023年2月该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。第88页，课件共181页，创作于2023年2月Waysinwhichalteredproto-oncogenesmightleadtocelltransformation

第89页，课件共181页，创作于2023年2月第90页，课件共181页，创作于2023年2月（二）胞内受体：

多为反式作用因子。能与胞内受体结合的信息物质主要有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸。胞内受体多为单体蛋白，其结构域有：高度可变区（转录激活区）

DNA结合区激素结合区铰链区第91页，课件共181页，创作于2023年2月胞内受体多为反式作用因子第92页，课件共181页，创作于2023年2月AATAAAGCGC-CAAT-TATA-ATG外显子内含子翻译起始转录起始TATAboxCAATboxGCbox增强子修饰点切离加尾真正终止点

真核生物RNApol-II转录的基因第93页，课件共181页，创作于2023年2月反式作用子与顺式作用元件的辨认、结合第94页，课件共181页，创作于2023年2月⑵

相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等⑶

功能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。第95页，课件共181页，创作于2023年2月配体激素反应元件基因转录、蛋白质合成胞内受体配体-受体复合物胞内受体介导的信息传递结构基因DNA第96页，课件共181页，创作于2023年2月第97页，课件共181页，创作于2023年2月二、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用1、细胞周期及其调控机制2、原癌基因在细胞周期调控中的作用3、抑癌基因在细胞周期调控中的作用

Rb基因在细胞周期调控中的作用

p53基因在细胞周期调控中的作用

WT1基因在细胞周期调控中的作用第98页，课件共181页，创作于2023年2月第99页，课件共181页，创作于2023年2月第100页，课件共181页，创作于2023年2月在细胞

周期中，cyclin和CDK组成特异性的蛋白激酶复合体才有活性，在复合体中，cyclin为调节亚基，CDK为催化亚基。在细胞周期运行中CDK的量是相对稳定的，而cyclin的量随周期变化第101页，课件共181页，创作于2023年2月CyclinA-Cdk2Complex第102页，课件共181页，创作于2023年2月第103页，课件共181页，创作于2023年2月G0G1McyclinDCDK2CDK4CDK6CLND+cyclinECDK2CLNE+TGFβ1

（－）TGFβ1

（－）适量c-myc、生长因子+过量c-myc（－）AlbRb原癌基因在细胞周期调控中的作用第104页，课件共181页，创作于2023年2月G1SCLNDCLNEcyclinD、cyclinE降解cyclinACDK2＋CLNAE2FRbP＋V-erbB、v-erb2/neu、v-srcE2FRb＋E2FRbHPV-60、HPV-11——ETSV40——大T抗原、adeno——E1ARb病毒原癌基因在细胞周期调控中的作用第105页，课件共181页，创作于2023年2月原癌基因在细胞周期调控中的作用cyclinBcyclinAcdc-2cdc-2cyclinBPcdc-2cyclinAP＋MG2G0/G1cyclinBAblPAblDNA×cyclinA、cyclinB水解MAPK、MEK×第106页，课件共181页，创作于2023年2月第107页，课件共181页，创作于2023年2月第108页，课件共181页，创作于2023年2月第109页，课件共181页，创作于2023年2月DeletionofasinglechromosomalbandleadstoRetinoblastoma第110页，课件共181页，创作于2023年2月Rb基因在细胞周期调控中的作用1、结构：位点13q14DNA大小：200kb27个外显子

mRNA为4.7kb、蛋白质：分子量105kD928个氨基酸2、静止细胞中抑制E2F的转录活性，与cyclinD1构成一个相互调控的反馈系统3、P105-RB、c-myc、c-fos、TGF-β共同组成一个调节细胞生长的网络⑴P105-RB抑制多种原癌基因的表达（c-myc、c-fos）⑵上述作用可被病毒的转化蛋白（E1A、大T抗原等）消除⑶TGF-β可通过P105-RB抑制角质细胞的生长4、Rb基因的异常主要表现为基因缺失和基因突变。基因缺失表现的肿瘤有骨肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、软组织肉瘤、肝癌基因突变表现的肿瘤有肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤，主要集中在外显子13~17上。第111页，课件共181页，创作于2023年2月RB1mutationdatabase:

Graphicalpresentations:structureoftheRB1gene第112页，课件共181页，创作于2023年2月pFunctionoftheRbproteinE2FRbE2FE2FE2FppRbpRbppRbppppE1AGrowthsuppressionReliefofgrowthsuppressionG1phasephosphorylationreleasesE2FAdenovirusE1AoncoproteinbindingreleasesE2FGenemutationaffectingbindingpocketreleasesE2FE2Fisatranscriptionfactorthatmediatesgrowth-dependentactivationofgenesrequiredtomakethetransitionintoandthroughSphaseRbbindsandinactivatesE2FunderconditionsofgrowthsuppressionThereareseveralwaystoalleviategrowthsuppressionresultingincontrolledoruncontrolledcellgrowth第113页，课件共181页，创作于2023年2月第114页，课件共181页，创作于2023年2月第115页，课件共181页，创作于2023年2月第116页，课件共181页，创作于2023年2月第117页，课件共181页，创作于2023年2月遗传性视网膜母细胞瘤合子肿瘤第二次突变有丝分裂过渡第118页，课件共181页，创作于2023年2月偶发性视网膜母细胞瘤第119页，课件共181页，创作于2023年2月Rb基因缺失引起视网膜母细胞瘤第120页，课件共181页，创作于2023年2月TGF-β：转化生长因子-β第121页，课件共181页，创作于2023年2月P21的结构与功能别名：CDKN1A、WAF1、CIP1、SDI1位置：6p21.23个外显子mRNA为21kb同源：P27kip1、P57kip2功能：能与pro-caspase-3、ASK-1、JNK、CaM、cyclinD-CDK4相互作用第122页，课件共181页，创作于2023年2月第123页，课件共181页，创作于2023年2月别名：CDKN1B、PIK1位置：12p132个外显子mRNA为2.5kb蛋白质22kD198AA同源：WAF1、Cip1功能：是被细胞与细胞接触或TGF-β传递的负性调节因子，作为cyclinE-cdk2、

cyclinA-cdk2、cyclinD-cdk4的抑制因子控制G1期向S期转化CDK1B(12p3)-CourtesyMarianoRocchiP27的结构与功能第124页，课件共181页，创作于2023年2月结构：17p13DNA20kbmRNA2.5kb11个外显子蛋白质为53kD功能：

1、P53蛋白可抑制cyclinA的表达，

2、P53能阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物的结合，抑制复制的启动，

3、P53的酸性氨基末端结构区具有转录激活作用，能激活一些抑制细胞分裂的基因而间接抑制细胞增殖，

4、P53能抑制c-myc、ras基因或腺病毒EIA对细胞的转化作用，

5、DNA损伤检测点的主要机制之一是P53依赖性机制，

6、中和癌蛋白。P53基因在细胞周期调控中的作用第125页，课件共181页，创作于2023年2月（二）P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败第126页，课件共181页，创作于2023年2月第127页，课件共181页，创作于2023年2月第128页，课件共181页，创作于2023年2月P53蛋白质的一级结构含有三个结构区：

1、酸性氨基末端：第1~75位氨基酸

2、富含pro的非极性区：第76~150位氨基酸

3、碱性多螺旋的羧基末端：第276~390位氨基酸第129页，课件共181页，创作于2023年2月第130页，课件共181页，创作于2023年2月第131页，课件共181页，创作于2023年2月第132页，课件共181页，创作于2023年2月第133页，课件共181页，创作于2023年2月第134页，课件共181页，创作于2023年2月第135页，课件共181页，创作于2023年2月第136页，课件共181页，创作于2023年2月

第三节癌基因与抑癌基因与肿瘤发生一、癌基因恶性激活的机制二、癌基因激活与肿瘤发生三、抑癌基因失活与肿瘤发生四、肿瘤发生中的多基因协同作用第137页，课件共181页，创作于2023年2月一、癌基因激活的机制1、癌基因点突变2、原癌基因获得外源启动子3、原癌基因因甲基化程度降低而激活4、原癌基因的拷贝数增加5、基因易位或重排使原癌基因激活第138页，课件共181页，创作于2023年2月出现新的表达产物

出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果：第139页，课件共181页，创作于2023年2月点突变引起蛋白质的改变第140页，课件共181页，创作于2023年2月glyglnval正常膀胱癌Pras21产物1261GGCCAG正常细胞GTC细胞株EJ/T24基因H-ras膀胱癌细胞H-ras基因点突变第141页，课件共181页，创作于2023年2月

点突变激活ras基因基因密码子点突变氨基酸改变肿瘤H-ras12GGCGTCGlyVal膀胱、胃、鼻咽、宫颈癌

GGCGACGlyAsp乳腺、肠癌

61CAGCTGGlnLeu膀胱、肺癌、黑色素瘤

CAGCGGGlnArg肾癌K-ras12GGTCGTGlyArg膀胱癌

GGTAGTGlySer胃腺癌、胆囊癌

GGTTGTGlyCys肺、肠癌、慢性髓性白血病

GGTGATGlyAsp胰腺癌

13GGGGACGlyAsp乳腺癌

61GAACTAGlnHis肺癌

CAACTAGlnLeu肺癌第142页，课件共181页，创作于2023年2月

点突变激活ras基因基因密码子点突变氨基酸改变肿瘤N-ras12GGTAGTGlySer髓样增生综合症

GGTGTTGlyVal急性髓性白血病

GGTGATGlyAsp急性白血病、畸胎瘤

13GGTCGTGlyArg肺腺癌

GGTGTTGlyVal急性髓性白血病

GGTGATGlyAsp急性髓性白血病

61CAAAAAGlnLys神经母细胞瘤、纤维肉瘤黑色素瘤

CAACATGlnHis横纹肌肉瘤

CAACTAGlnLeu前髓白血病第143页，课件共181页，创作于2023年2月基因突变引起蛋白质不同的改变第144页，课件共181页，创作于2023年2月原癌基因获得外源启动子第145页，课件共181页，创作于2023年2月原癌基因因甲基化程度降低而激活

结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中c-ras基因比邻近的正常细胞的c-ras基因的DNA甲基化水平明显偏底基因扩增的染色体特征为：

1、双微体（doubleminutesDM）

2、均染色区（homogeneouslystainingregionHSR）

3、染色质小区（smallchromatinbodiesSCB）

4、不等性姊妹染色体单体互换（unequalsisterchromoatedexchangeUSCE）其中以DM和HSR在恶性肿瘤中最为常见原癌基因的拷贝数增加第146页，课件共181页，创作于2023年2月

doubleminutes(DMs)

ThistumorcellhasinadditiontoamplifiedMYCN(red)amplificationofanotheroncogeneMDM2(green).Thetwooncogenesarenon-syntenic(2p24,and12q13-14,respectively),andtheamplificationistheresultoftwoindependentgeneticevents.MYCNamplificationinneuroblastomacells第147页，课件共181页，创作于2023年2月MultiplecopiesareamplifiedinanHSRonchromosome12(withstrongsignal),whilesinglecopygeneisretainedonthetwoparentalchromosomes(yellowarrows).

TheretentionofMYCNat2p24indicatesthatnottheoriginalMYCNgenebutratheracopy,presumablytheresultofextra-replication,hasbeenamplified.NotealsothestrongsignalininterphasenucleiwhichallowsdetectionofamplifiedMYCNintumorbiopsieswhenchromosomescannotbepreparedMYCNamplificationinneuroblastomacells第148页，课件共181页，创作于2023年2月第149页，课件共181页，创作于2023年2月第150页，课件共181页，创作于2023年2月第151页，课件共181页，创作于2023年2月

DiseaseC-onctranslocationBurkitt'slymphoma*myc8to14Acutemyeloblasticleukemiamos8to21Chronicmyelogenousleukemiaabl9to22Acutepromyelocyticleukemiafes15to17Acutelymphocyticleukemiamyb6deletionOvariancancermyb6to14第152页，课件共181页，创作于2023年2月急性早幼粒白血病（acutepromyelocyticleukemiaAPL）染色体的易位，常发生在7/15、11/15/17、9/18号染色体上第153页，课件共181页，创作于2023年2月慢性粒细胞性白血病患者费城（Philadelphia）染色体为（9；22）染色体易位形成第154页，课件共181页，创作于2023年2月费城（Philadelphia）染色体Hybridbcr1-ablmRNA的形成第155页，课件共181页，创作于2023年2月第156页，课件共181页，创作于2023年2月二、癌基因激活与肿瘤发生1、肿瘤发生学说

启动阶段、促癌阶段、演进阶段2、癌基因激活与肿瘤发生

ras基因变异与肿瘤发生

myc基因变异与肿瘤发生

neu基因变异与肿瘤发生

bcl-2基因与肿瘤发生

mdm2基因与肿瘤发生第157页，课件共181页，创作于2023年2月第158页，课件共181页，创作于2023年2月启动因子和促癌因子的主要生物学性质比较

启动因子促癌因子1、具致癌作用，有些具有启动和无直接致癌作用，仅有启动作促进双重作用用2、无明显的剂量域值有一定的剂量域值存在3、剂量小时须用于致癌剂之前须用于启动因子作用之后4、其作用不可逆，可累积其作用可逆，无累积性5、有时仅作用一次即可一般需多次作用才有明显效果6、多引起细胞DNA改变一般不引起细胞DNA突变7、与DNA等大分子共价键结合多为非共价键结合第159页，课件共181页，创作于2023年2月1、Burkitt淋巴瘤中的染色体易位造成myc基因活化2、一些肿瘤中基因扩增使myc基因持续性表达3、Myc蛋白可与特定的DNA序列结合，当myc