EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展演示文稿

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展演示文稿目前一页\总数一百零五页\编于十二点EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展目前二页\总数一百零五页\编于十二点HER/ErbB家族成员目前三页\总数一百零五页\编于十二点表皮生长因子受体(EGFR)结构图a,

配体EGF活化图b

通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活图c目前四页\总数一百零五页\编于十二点配体与受体结合受体二聚体化内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化激活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。在肿瘤恶性生长中发挥重要作用目前五页\总数一百零五页\编于十二点作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291、CO1686。酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。小分子结构使其能轻松地进入细胞内。目前六页\总数一百零五页\编于十二点三种EGFR-TKI具有相同的喹唑啉母环吉非替尼Cmax:384ng/ml分子式:C22H24ClFN4O3T1/241H446.90厄洛替尼Cmax:2384ng/ml分子式:

C22H23N3O4HCLT1/227H429.9凯美纳Cmax:2050ng/ml分子式:C22H21N3O4HCLT1/26-8H427.88厄洛替尼和凯美纳具有更相似的结构，但凯美纳的分子量更小，分子结构更小，这有助于它更有效地渗透，进入细胞膜，到达肿瘤组织和细胞，起到抗肿瘤作用。闭环的结构可能是副作用更小的主要原因。凯美纳--第1个由中国研制的EGFR-TKI目前七页\总数一百零五页\编于十二点EGFR基因EGFR基因1位于：人第7号染色体短臂7p12~14区长度:192kbp(碱基对)组成：28个外显子EGFRTK的结构阈由外显子18–24编码，其中外显子18-21是最常见的基因突变位点，也是易瑞沙与EGFRTK的结合部位2TKI通过抑制ATP与TK的结合，抑制TK的活化及自动磷酸化31.肿瘤生物免疫靶向治疗.上海科学技术出版社2006年第一版:pp7.2.MitsudomiTandYatabeY.FEBSJournal2010;277:301-308.3.肿瘤生物免疫靶向治疗.上海科学技术出版社2006年第一版:pp79.目前八页\总数一百零五页\编于十二点目前九页\总数一百零五页\编于十二点易瑞沙对EGFR基因敏感突变的肿瘤细胞疗效增强的可能机制GazdarAF,etal.TRENDSinMolecularMedicine2004;10(10):481-486.外显子21点突变导致酪氨酸激酶空间构象改变,使TKI结合更牢固目前十页\总数一百零五页\编于十二点EGFR基因敏感突变的意义：小结外显子19缺失和外显子21的L858R突变是最常见的与TKI疗效相关的敏感突变EGFR基因敏感突变是TKI疗效强有力的预测因素目前十一页\总数一百零五页\编于十二点NSCLC的治疗已经进入了个体化时代个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案诊断测试的伙伴EGFR突变NSCLC患者NCCN指南推荐使用TKI1

ALK阳性NSCLC患者服用克唑替尼获得更长的OS21.NCCN2014V1;2.Shaw,etal.LancetOncol2011组织学或分子学的标记目前十二页\总数一百零五页\编于十二点2014

NCCN指南推荐更新

EGFR检测更为重要2014NCCN指南与既往不同在：腺癌/NOS/大细胞癌患者均需要做检测（I类证据）/推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检/混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变NCCN2014V1;目前十三页\总数一百零五页\编于十二点1.MoketalNEnglJMed2009,;

2Mitsudomi,etal.LancetOncol2010

3Sandler,etal.NEJM2006;4Schiller,etal.NEJM20025.Bunn,etal.ClinCancerRes19986.Ganz,etal.Cancer1989;

BSC

2-5月6含铂单药

6-8月5含铂双药

8-10月4EGFRTKI对

EGFR

基因突变的患者

>18月1–2

总生存(月)

01224EGFR-TKI对EGFR突变患者的疗效卓越目前十四页\总数一百零五页\编于十二点WJTOG3405研究

TKI治疗是突变患者不容错过的选择10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS45.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存目前十五页\总数一百零五页\编于十二点OPTIMAL:只有都接受化疗和EGFR-TKI，EGFR突变

患者OS最长OPTIMAL研究ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.0001目前十六页\总数一百零五页\编于十二点吉非替尼上市后EGFR突变患者的

总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍1.00.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P<0.00113.627.2TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.目前十七页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变检测涉及了多个不同学科的合作多学科团队的沟通和协作是必不可少肿瘤内科/胸外科/呼吸科/放疗科分子病理医生影像科医生病理科医生影像学诊断肺癌可能组织学诊断&样品审查以确定是否适合检测组织样品处理&EGFR突变检测EGFR突变检测申请&确定治疗方案&组织样本的采集目前十八页\总数一百零五页\编于十二点目前常用检测方法目前临床上最常用的基因突变检测技术主要为两类：基于Real-timePCR的技术：目前认为最适宜于临床常规使用的石蜡标本。临床试验已经证实例如:Scorpions-ARMS基于DNA测序的技术：分子生物学或遗传学研究常用方法包括传统Sanger测序法、焦磷酸测序法等第二代测序技术等LynchT,etal.NEnglJMed,2004,350(21):2129-2139.KimuraH,etal.ClinCancerRes,2006,12(13):3915-3921目前十九页\总数一百零五页\编于十二点ARMSvs.DNA测序测序法ARMS敏感度25%1%石蜡组织标本成功率低高商用试剂盒无有流程与速度复杂/7.5天简单/6.5天数据分析要求高低试剂成本相对低相对高仪器成本高低1.DacicS.AdvAnatPathol2008;15(4):241-247.2.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组.中华病理学杂志2011;40(10):700-702.ARMS：蝎型探针扩增阻滞突变系统法目前二十页\总数一百零五页\编于十二点用于EGFR突变检测的标本肿瘤组织—目前最可靠的标本其它样本：外周血（血浆、血清）细胞学（胸水、痰液细胞学）支气管刷检物

仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用目前二十一页\总数一百零五页\编于十二点NSCLC组织取样获取肿瘤样本的三种方法开胸切除支纤镜活检(中央型)针刺活检(外周型)石蜡包埋组织组织块0.5*0.5*0.5（cm），组织包于蜡块正中央石蜡组织切片石蜡组织白片，10-15张，10mm*10mm，5um厚度目前二十二页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变类型与TKI疗效突变1突变2TKI作用占比（亚洲人）Ex18G719X±其他突变敏感性↑↑

5%Ex20

T790M+Ex19缺失或+Ex21

L858R敏感性↑

5%Ex20

T790M-其他突变耐药性↑

<3%Ex19缺失或Ex21

L858R±Ex19缺失或±Ex21

L858R敏感性↑↑↑

>90%In1CA(n)重复≤16+Ex19缺失或Ex21

L858R敏感性↑↑

10-20%突变主要发生人群：亚洲人（50%）、女性、腺癌（特别是非粘液性）、不抽烟者江苏省人民医院检测标准收费：￥3600（36个位点）报告解读目前二十三页\总数一百零五页\编于十二点肿瘤学中常见的各种概念总生存期（Overall

survival,OS）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。如果在生存期上有小幅度的提高，

可以认为是有意义的临床受益证据。作为一个终点，生存期应每天进行评价，可通过在住院就诊时，通过与患者直接接触或者通过电话与患者交谈，这些相对比较容易记录。确认死亡的日期通常几乎没有困难，并且死亡的时间有其独立的因果关系。当记录至死亡之前的失访患者，通常截止到最后一次有记录的、与患者接触的时间。目前二十四页\总数一百零五页\编于十二点PFS与TTP的定义PFS（progression-freesurvival):定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。

TTP(timetoProgression):定义是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。目前二十五页\总数一百零五页\编于十二点PFS临床意义一定程度上代表缓解持续时间肿瘤持续缓解通常意味着－－临床获益改善症状从化疗反应恢复彻底预示二线化疗耐受与疗效好预示总体生存延长进展后常更换治疗方案，使最终的生存期受到后续治疗方案的影响使研究可以较早得到结果目前二十六页\总数一百零五页\编于十二点PFS与OS长期以来的设想：一线治疗缓解期的延长能带来总生存期的相应延长但这种概念需要研究数据支持药物A一线治疗二线治疗三线治疗

疾病进展疾病进展↓↓

疾病进展疾病进展↓↓一一线治疗二线治疗三线治疗总生存期药物B

总生存期目前二十七页\总数一百零五页\编于十二点主要内容EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗的博弈…化疗靶向交替治疗策略：化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？二线治疗策略：EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？目前二十八页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变患者一线治疗策略EGFR-TKI与化疗的博弈…目前二十九页\总数一百零五页\编于十二点IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗

泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化疗腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2吉非替尼250mgqd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志2009年全文发表*不吸烟指<100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.目前三十页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5个月

卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月HR(95%CI)=2.85(2.05,

3.98)

p<0.0001048121620240.00.81.0无进展生存率048121620240.00.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5个月

卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月月月IPASS：

EGFR突变阳性与阴性患者的PFSMokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.无进展生存率目前三十一页\总数一百零五页\编于十二点IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗

快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率(%)P<0.00140%n=131n=128

吉非替尼组中位症状改善仅需8天ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.目前三十二页\总数一百零五页\编于十二点IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者

生活质量改善率显著高于化疗FACT-L改善的患者(%)n=131n=128P<0.000158%ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.FACT-L：癌症治疗功能评估-肺量表，评分从0-136分，分值越高代表生活质量越好目前三十三页\总数一百零五页\编于十二点IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者

较化疗显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼

(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.20.004812162420无恶化率15.63.0P<0.0512.6个月ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.目前三十四页\总数一百零五页\编于十二点IPASS研究结果得到了另外两项研究的印证NEJ002研究WJTOG3405研究男性：36％吸烟：38％腺癌：93％男性：31％吸烟：41％腺癌：97％MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.晚期NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOGPS0-1吉非替尼卡铂+紫杉醇主要终点PFSR晚期或术后复发NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOGPS0-1吉非替尼顺铂+多西他赛主要终点PFSR目前三十五页\总数一百零五页\编于十二点两项研究均证实，对于EGFR突变阳性患者

一线吉非替尼较化疗显著延长PFSNEJ002研究WJTOG3405研究1.00.20.00时间(月)9无进展生存概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P<0.001时间(月)0102030401.00.20.0HR=0.5295%CI=0.378-0.715P<0.0001MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.MitsudomiT,etal.ASCO2012;Abstract7521吉非替尼(n=114)：中位10.8个月

卡铂/紫杉醇(n=110)：中位5.4个月吉非替尼(n=86)：中位9.6个月

卡铂/紫杉醇(n=86)：中位6.6个月目前三十六页\总数一百零五页\编于十二点LUX-Lung6：阿法替尼对照顺铂/吉西他滨一线治疗亚洲EGFR突变晚期肺腺癌患者的III期研究迄今最大规模的针对EGFR突变患者一线治疗的前瞻性临床研究EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期PS0-1既往未化疗A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他滨1000mg/m2d1,8+顺铂75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要终点PFS（独立评估）R2:1患者特征AGC女性64.068.0不吸烟74.881.1外显子19缺失51.250.8L858R38.037.7WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016目前三十七页\总数一百零五页\编于十二点LUX-Lung6：主要终点PFS（独立评估）12个月PFS：阿法替尼组47%vs化疗组2%0.00.81.0036912151821242747%2%阿法替尼(n=242)：中位11.0个月吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P<0.0001时间(月)PFSWuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016目前三十八页\总数一百零五页\编于十二点LUX-Lung6：PFS（研究者评估）12个月PFS：阿法替尼组56%vs化疗组4%0.00.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼(n=242)：中位13.7个月吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月HR=0.2695%CI=0.19-0.36P<0.0001时间(月)PFSWuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016目前三十九页\总数一百零五页\编于十二点LUX-Lung6：PFS亚组分析160.36(0.21-0.35)0.46(0.22-1.00)0.39(0.07-2.41)0.24(0.16-0.34)0.29(0.20-0.43)0.22(0.12-0.41)0.55(0.22-1.43)0.32(0.19-0.52)0.20(0.13-0.33)0.25(0.18-0.35)0.16(0.07-0.40)0.30(0.21-0.43)0.24(0.16-0.35)0.28(0.20-0.63)(95%CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者数基线年龄性别男性其他：正/曾吸烟<15包年+戒烟>1年不吸烟史10基线ECOGPS其他(罕见)L858RDel19Del19/L858R/罕见EGFR突变类型>=65岁<65岁女性全组因素1/161/414阿法替尼更好化疗更好WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016目前四十页\总数一百零五页\编于十二点LUX-Lung6：其他研究结果疗效终点组A组GCHRP值ORR(独立评估)66.9%23.0%-<0.0001DCR(独立评估)92.6%76.2%-<0.0001OS(基于43%事件)--0.950.7593AGC≥3级药物相关AE36%60.2%因药物相关AE中止5.9%39.8%常见AE（发生率>20%）≥3级发生率(%)常见AE（发生率>20%）≥3级发生率(%)皮疹/痤疮14.6中性粒细胞减少症17.7腹泻5.4呕吐15.9口炎/黏膜炎5.4白细胞减少症13.3WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016患者报告结局(PRO)：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优于化疗组目前四十一页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的缓解率MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%ORR(%)目前四十二页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的PFSMoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月中位PFS(月)目前四十三页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的OS由于后线治疗高度交叉，EGFR突变患者一线使用TKI或标准化疗，OS无显著差异MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,WuYLetalASCO2013中位OS(月)目前四十四页\总数一百零五页\编于十二点研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28八项随机研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013Evidencehasbeenenough.Weneednomoresuchstudies!目前四十五页\总数一百零五页\编于十二点化疗靶向交替治疗化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？目前四十六页\总数一百零五页\编于十二点FASTACT-II：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.目前四十七页\总数一百零五页\编于十二点FASTACT-II：主要终点PFS002468101214161820222426283032343630.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.目前四十八页\总数一百零五页\编于十二点FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS08162430.81.00中位PFS：16.8vs.6.9个月时间(月)GC-安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P<0.0001ORR：83.7%vs.14.6%00.81.0824360中位OS：31.4vs.20.6个月时间(月)GC-安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.4895%CI=0.27-0.84P=0.0092MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.目前四十九页\总数一百零五页\编于十二点FASTACT-II：EGFR野生型亚组的PFS与OS00.81.08162440032中位PFS：6.7vs.5.9个月时间(月)GC-安慰剂(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.9795%CI=0.69-1.36P=0.8467ORR:26.1%vs.19.4%00.81.03601224中位OS：14.9vs.12.2个月时间(月)GC-安慰剂(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.7795%CI=0.53-1.11P=0.1612MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.基于FASTACT-II研究结果，非选择性晚期NSCLC患者可以从一线化疗/EGFT-TKI交替治疗模式获益；但亚组分析显示，该获益仅来源于EGFR突变患者！目前五十页\总数一百零五页\编于十二点一线培美曲塞/吉非替尼交替治疗EGFR突变的

晚期NSCLC患者的II期单臂研究N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P目前五十一页\总数一百零五页\编于十二点研究结果N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P疗效N%CR0PR18SD3PD1总计22RR1881.8(65.7-97.9%)DCR2195.5(86.8-100%)00.81.0800060040020000.81.08000600400200中位PFS18.2个月6/12个月PFS率：85.1%/58.6%中位OS未达到时间(天)该项前瞻性研究再次证实，EGFR突变患者可从一线交替治疗获益（与历史数据对照，PFS获益优于EGFR-TKI单药治疗）！目前五十二页\总数一百零五页\编于十二点一线吉非替尼与多西他赛/顺铂交替治疗

EGFR突变的晚期NSCLC的II期研究主要终点：2年PFS率（≥11/33）截止2013-3-31，33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位随访时间36.3个月12例PFS>2年（达到主要研究终点）初治晚期NSCLCEGFR敏感突变(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休疗2周顺铂80mg/m2多西他赛60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.目前五十三页\总数一百零五页\编于十二点研究结果KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.疗效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年(%)67.0(47.3-80.7)2年(%)40.2(22.9-56.9)3年(%)36.9(20.2-53.9)中位(月)19.5OS95%CI1年(%)90.6(71.3-96.6)2年(%)71.9(51.9-83.0)3年(%)64.8(41.5-78.8)中位(月)未达到100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860时间(月)OS(%)目前五十四页\总数一百零五页\编于十二点与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比研究对照组PFS(月)OS

(月)试验组PFS

(月)OS

(月)IPASS

(M+)CBDCA+PTX6.321.9吉非替尼9.521.6WJOG3405CDDP+DTX6.638.8吉非替尼9.635.5NEJ002CBDCA+PTX5.427.7吉非替尼10.828.8OPTIMALCBDCA+GEM4.628.9厄洛替尼13.122.7EURTAC含铂双药5.218.5厄洛替尼9.719.3FASTACTII(组织M+)铂+GEM6.920.6铂+GEM/厄洛替尼16.831.4Yoshimural单臂研究PEM/吉非替尼18.2NRKanda单臂研究吉非替尼/CDDP+DTX19.5NRKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.YoshimuralN,etal,2012ESMO1258P.MokT,etal.2013ASCOAbstract8021.目前五十五页\总数一百零五页\编于十二点比较PC/G交替与PC治疗吸烟或

EGFR野生型晚期NSCLC的随机II期研究主要终点：ORR次要终点：PFS，OSChoiYJ,etal.2013ASCOAbstracte19079.PC=紫杉醇/卡铂；G=吉非替尼既往未经治疗的晚期NSCLC，除外：不吸烟腺癌EGFR敏感突变PS0-1

紫杉醇/卡铂q3w×4+吉非替尼d2-15

(n=44)紫杉醇/卡铂q3w×4(n=46)R基线特征：中位年龄59岁，男85.6%，腺癌63.3%，吸烟90.0%，EGFR野生型/未知－24.4%/75.6%交替组标准组ORR(%)40.937.0P=0.701mPFS(月)4.134.13HR=0.941;95%CI0.61-1.45;P=0.781mOS(月)9.3310.53HR=0.95;95%CI=0.58-1.54;P=0.827EGFR野生型或“非IPASS人群”不能从化疗/TKI交替模式获益！研究方案仅包括一线化疗/TKI交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰目前五十六页\总数一百零五页\编于十二点关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考FAST-ACTII研究显示，交替治疗vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组；对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式；近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究；EGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式。目前五十七页\总数一百零五页\编于十二点二线治疗策略EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？目前五十八页\总数一百零五页\编于十二点野生型患者PFS：INTEREST&TITAN研究

TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.20.00481216202428323640时间(月)吉非替尼(n=106)：中位1.7个月多西他赛(n=123)：中位2.6个月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126时间(周)厄洛替尼(n=75)：中位1.4个月化疗(n=74)：中位2.0个月HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算目前五十九页\总数一百零五页\编于十二点局限性：回顾性亚组分析检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能野生型患者OS：INTEREST&TITAN研究

081624324000.61.0061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼(n=119)：中位6.4个月多西他赛(n=134)：中位6.0个月HR=1.02;95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼(n=75)：中位6.4个月化疗(n=74)：中位4.5个月HR=0.85;95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS时间(月)时间(月)TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算目前六十页\总数一百零五页\编于十二点DELTA&TAILOR研究Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501主要终点OS（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案ECOGPS0-2厄洛替尼150mgqdN=150（EGFR阴性109例）多西他赛60mg/m2,q3wN=151（EGFR阴性89例）R主要终点PFS（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点OS，ORR，安全性EGFR阴性亚组分析晚期NSCLC含铂方案化疗后进展EGFR野生型ECOGPS0-2多西他赛60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼150mgqdN=108R后续不允许交叉治疗DELTATAILOR目前六十一页\总数一百零五页\编于十二点EGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月04812162024283236400.00.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间(月)01234567时间(月)00.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月TAILORPFS目前六十二页\总数一百零五页\编于十二点EGFR野生型患者ORR（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA最佳总体疗效厄洛替尼(n=106)n(%)多西他赛(n=85)n(%)CR0(0.0)0(0.0)PR6(5.6)17(20.0)SD50(47.2)43(50.6)PD50(47.2)25(29.4)ORR(%)5.620.0P值0.003DCR(%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳总体疗效厄洛替尼(n=92)(%)多西他赛(n=94)(%)CR0.04.3PR2.29.6SD20.627.6PD77.258.5ORR(%)2.213.9P值0.004DCR(%)22.841.5P值0.007目前六十三页\总数一百零五页\编于十二点比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型

非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、随机、对照、开放、II期研究主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点4/6个月PFS率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(FACT-L问卷)安全性评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC既往接受含铂化疗外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.目前六十四页\总数一百零五页\编于十二点CTONG0806：研究结果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)时间(月)YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.OS数据尚不成熟RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)<0.001结论：CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究目前六十五页\总数一百零五页\编于十二点研究方案N中位PFS(月)HR(95%CI)中位OS(月)HR(95%CI)INTEREST吉非替尼101.02DTX1232.6(0.94-1.64)6.0(0.78-1.33)TITAN*厄洛替尼751.41.256.40.85DTX/PEM742.0(0.88-1.78)4.5(0.59-1.22)TAILORDTX1043.40.69等待结果厄洛替尼1072.4(0.52-0.93)DELTA厄洛替尼1091.31.459.00.98DTX902.9(1.09-1.94)10.1(0.69-1.39)CTONG0806PEM764.80.51等待结果吉非替尼811.6(0.36-0.73)EGFR-TKIvs.

化疗治疗EGFR野生型NSCLCY.Okano,etal2013ASCOAbstr8006YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算目前六十六页\总数一百零五页\编于十二点比较TKI与化疗二线治疗EGFR野生型患者的研究启示靶向药物需要明确靶点：EGFR-TKI：EGFR敏感突变患者检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果；EGFR野生型患者二线化疗优于EGFR-TKI目前六十七页\总数一百零五页\编于十二点总结EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落（尽管OS没有差异，但ORR、PFS及生活质量方面的明显优势奠定了TKI的一线地位）化疗靶向交替治疗策略：现有数据显示，化疗-TKI交替模式不能为EGFR野生型患者带来更多获益；对EGFR敏感突变患者是否优于一线TKI单药模式仍需头对头III期临床研究证实二线治疗策略：EGFR野生型患者二线TKI劣于标准方案化疗目前六十八页\总数一百零五页\编于十二点NSCLC：8005

JO25567

Erlotinibplusbevacizumab(EB)versuserlotinibalone(E)asfirst-linetreatmentforadvancedEGFRmutation–positivenonsquamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC):Anopen-labelrandomizedtrial

比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究

目前六十九页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗EGFRTKI研究NPFS(月)厄洛替尼OPTIMAL8213.7EURTAC8610.4ENSURE11011.0JO2290310211.8吉非替尼NEJ00211410.8WJTOG3405869.2阿法替尼LUX-Lung323011.1LUX-Lung636411.0Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.EGFRTKI单药治疗

目前标准治疗PFS：9.2-13.7个月KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前七十页\总数一百零五页\编于十二点贝伐珠单抗联合厄洛替尼的背景贝伐珠单抗抗VEGF单克隆抗体使肿瘤血管正常化增加药物投送，提高治疗疗效贝伐珠单抗和厄洛替尼可同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗肿瘤活性1BeTa研究比较贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药用于一线化疗失败后的晚期NSCLC的III期研究研究ITT人群两组间未见OS差异，但在EGFR突变阳性的亚组提示OS的延长HR=0.44(95%CI0.11-1.67)2KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.1VanCruijsen,etal.IntJCancer2005;2Herbst,etal.Lancet2011,AACR2009LB-131目前七十一页\总数一百零五页\编于十二点研究设计主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设PFSHR0.7;α=0.2[单侧];β=0.8次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄≥20岁ECOGPS0-1无脑转移EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPD分层因素：性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前七十二页\总数一百零五页\编于十二点基线患者特征EB

(n=75)E

(n=77*)年龄中位(岁)<75岁≥75岁6763(84%)12(16%)6762(81%)15(19%)性别男女30(40%)45(60%)26(34%)51(66%)吸烟状态从未吸烟曾轻度吸烟目前仍吸烟42(56%)9(12%)24(32%)45(59%)6(8%)26(33%)PS0143(57%)32(43%)41(53%)36(47%)组织学腺癌其他74(99%)1(1%)76(99%)1(1%)筛查时分期IIIB期IV期手术后复发1(1%)60(80%)14(19%)0(0%)62(81%)15(19%)EGFR突变类型19号外显子缺失21号外显子L858R40(53%)35(47%)40(52%)

37(48%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.*E单药组有2名患者在研究治疗开始前分别由于血栓和胸腔积液撤组目前七十三页\总数一百零五页\编于十二点主要终点PFS：独立评估EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.84812162024289.716.0KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前七十四页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变状态与PFSEB(n=40)中位PFS=18.0个月E(n=40)中位PFS=10.3个月时间(月)PFSEB(n=35)中位PFS=13.9个月E(n=37)中位PFS=7.1个月000.84812162024281.0000.84812162024281.0PFS时间(月)HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子19缺失外显子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前七十五页\总数一百零五页\编于十二点PFS的亚组分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件HR95%CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.920.07-0.810.40-1.030.17-0.740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.24-0.720.38-1.18因素性别年龄(岁)吸烟状态PS组织学分期EGFR突变男性女性<75岁≥75岁从未/曾轻度吸烟目前仍吸烟01腺癌其他IIIB/IV术后复发外显子19缺失外显子21L858REB更好E更好KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前七十六页\总数一百零五页\编于十二点肿瘤客观缓解情况EB(n=75)E(n=77)P值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177自基线肿瘤体积变化(%)缓解(CR或PR)未缓解(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基线肿瘤体积变化(%)EB联合E单药中位缓解持续时间：EB组13.3个月vs.E组9.3个月KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前七十七页\总数一百零五页\编于十二点治疗暴露情况EB(n=75)E(n=77)厄洛替尼

治疗周期(中位)431(21-837)254(18-829)天

剂量强度(平均)123.7126.5mg/天

由于AE停药12(16%)14(18%)n(%)贝伐珠单抗治疗周期(中位)325(1-815)16(1-39)--天周期数由于AE停药31(41%)-n(%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前七十八页\总数一百零五页\编于十二点安全性事件（发生率>20%）所有级别≥3级AEEB(75)E(77)EB(75)E(77)皮疹74(99%)76(99%)19(25%)15(20%)腹泻61(81%)60(78%)1(1%)1(1%)高血压57(76%)10(13%)45(60%)8(10%)甲沟炎57(76%)50(65%)2(3%)3(4%)皮肤干燥56(75%)45(59%)2(3%)0(0%)出血事件54(72%)22(29%)2(3%)0(0%)口腔炎47(63%)46(60%)1(1%)2(3%)蛋白尿39(52%)3(4%)6(8%)0(0%)皮肤瘙痒34(45%)32(42%)1(1%)0(0%)肝功能异常33(44%)39(51%)6(8%)14(18%)体重减轻

33(44%)19(25%)0(0%)0(0%)食欲减退26(35%)26(34%)1(1%)1(1%)味觉障碍20(27%)17(22%)0(0%)0(0%)鼻咽炎20(27%)15(20%)0(0%)0(0%)便秘17(23%)15(20%)0(0%)1(1%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前七十九页\总数一百零五页\编于十二点研究小结JO25567是首个探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线用于EGFR突变阳性的NSCLC的前瞻随机研究贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显著的临床相关的延长：mPFS9.7→16个月联合治疗组ORR达到69%，DCR达到99%未发现新的安全性事件联合贝伐珠单抗治疗未显著影响患者生活质量OS数据还未成熟KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.目前八十页\总数一百零五页\编于十二点TKI耐药后的治疗目前八十一页\总数一百零五页\编于十二点

TKI耐药的三种临床模式YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛)组成无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。NSCLCEGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控制≥6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分≤1快速进展疾病控制≥3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制≥3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分≤1目前八十二页\总数一百零五页\编于十二点三种TKI耐药模式的处理策略化疗继续TKI(换)继续TKI加局部干预YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控制≥6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分≤1快速进展疾病控制≥3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制≥3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分≤1化疗+TKI目前八十三页\总数一百零五页\编于十二点NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后：有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKI无症状的患者可以继续使用TKINCCN2014V2.局部治疗/化疗+继续使用TKI继续使用TKI目前八十四页\总数一百零五页\编于十二点进展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)目前八十五页\总数一百零五页\编于十二点TKI耐药后重复活检，寻找耐药机制SequistLV,etal.SciTranslMed2011;3(75);AdaptedfromSequistLV,etal.2012ASCO.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M目前八十六页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变人群耐药后的治疗-化疗目前八十七页\总数一百零五页\编于十二点耐药后持续TKI之外的其他选择OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗，无TKI无TKI重新生长化疗+TKI再次TKI“重新缓解”Re-challenge目前八十八页\总数一百零五页\编于十二点EGFR突变人群耐药后的治疗-换一种TKI目前八十九页\总数一百零五页\编于十二点

日本学者回顾性分析了2008年1月到2009年5月的125个晚期NSCLC患者，这些患者都是吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗。大部分都是腺癌患者约一半患者以往的吉非替尼治疗有效约一半患者在吉非替尼和厄洛替尼之间接受过化疗LungCancer.2011Nov;74(2):268-73.目前九十页\总数一百零五页\编于十二点吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼的疗效中位PFS为2.0

个月中位OS为11.8个月LungCancer.2011Nov;74(2):268-73.目前九十一页\总数一百零五页\编于十二点

PS评分好的患者以往的吉非替尼治疗有效的患者吉非替尼和厄洛替尼之间用过化疗的患者能从随后的厄洛替尼治疗中获益DCR和PFS的多因素分析LungCancer.2011Nov;74(2):268-73.目前九十二页\总数一百零五页\编于十二点再次使用EGFR-TKI研究汇总：仍有生存获益AuthorNTKI1CTTKI2ORRDCRTTP/PFSMSTGrossi15E+/–G0403.4NRLee23G-E4.38.7NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+E0442.514.7Watanabe11G+/–G/E9733.47.3Sim16G+/–E6.225.01.7NRTomizawa20G+G2565NR10GrossiE,2007Abstract18138.ChoBC,JClinOncol20