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文档简介

医学遗传学免疫遗传学第一页,共45页。第一节红细胞抗原遗传

1900年,KarlLandsteiner发现了ABO血型,以后又发现了MN、P、Rh血型系统,因而获得1930年的诺贝尔医学奖。第二页,共45页。卡尔·兰德施泰纳

美籍奥地利裔免疫学家。发现人的主要血型系统而获1930年诺贝尔生理学或医学奖。第三页,共45页。

目前已经发现的人类红细胞有271种血型抗原,分属23个血型系统。人体主要的红细胞血型系统发现年份血型系统位点基因命名染色体定位1900ABOABO9q34.1-q34.21927MNSGYPA

,GYPB

,GYPE4q28-q311940RhRHD

;RHCE1q36.2-p341946KellKEL7q331962等等XgXGXp22.32第四页,共45页。23个血型系统简况ISBT系统命名系统符号抗原数基因命名染色体定位001ABOABO4ABO9q34.1-q34.2002MNSMNS40GYPA,GYPB,GYPE4q28-q31003PP11P122q11.2-qter004RhRh45RHD,RHCE1p36.2-p34005LutheranLU18LU19q12-q13006KellKEL22KEL7q33007LewisLE3FUT319P13.3008DufftFY6FY1q22-q23009KiddJK3JK18q11-q12010DiegoDI9AEI17q12-q21011YtYT2ACHE7q22012XgXG1XGXp22.32第五页,共45页。23个血型系统简况ISBT系统命名系统符号抗原数基因命名染色体定位013SciannaSC3SC1p36.2-p22.1014DombrockDO5DO未知015ColtonCO3AQP17p14016Landsteiner-LW3LW19p13.2-cenWiener017Chido/RodgersCH/RG9CAA,CAB6p21.3018HhH1FUT119q13019KxKX1KXXp21.1020GerbichGE7GYPC2q14-q21021CromerCROM10DAF1q32022KnopsKN5CR11q32023IndianIN2CD4411p13第六页,共45页。与临床关系最密切的是ABO和Rh血型系统一、ABO血型系统为正常人血清中唯一存在的常规“天然抗体”血型系统控制基因位于9q34.1-q34.2

由IA、IB和i一组复等位基因控制另外,H/h和Se/se基因与ABO血型抗原的决定密切相关,均定位于19号染色体。第七页,共45页。

H基因产物-----L岩藻糖转移酶各型HAB前体物质+L岩藻糖→H物质Se基因产物-----L岩藻糖转移酶Se基因的作用与H基因相同各型HAB前体物质+L岩藻糖→H物质(分泌腺)h、se、i均无基因产物ABO基因至少有7个外显子,基因长18kb。IA基因具有15个等位基因;IB具有11个等位基因;i具有8个等位基因。第八页,共45页。ABO血型决定的遗传控制前体物质L-岩藻糖H基因IA基因N-乙酰半乳糖胺半乳糖IB基因(A型血)(B型血)L-岩藻糖转移酶H抗原N-乙酰半乳糖胺转移酶A抗原D-半乳糖转移酶B抗原第九页,共45页。H基因的缺乏(hh)导致H抗原的缺乏,虽可能存在IAIB基因,但仍表现为O型(孟买型)。血清中含有抗A、B和H抗体。第十页,共45页。第十一页,共45页。第十二页,共45页。ABO血型的遗传第十三页,共45页。第十四页,共45页。二、Rh血型系统Rh血型的发现:

1940年发现恒河猴红细胞在家兔体内产生的抗体,可以凝集大部分人的红细胞,从而确定红细胞表面存在Rh抗原。能够被Rh抗体凝集红细胞的人为Rh阳性。第十五页,共45页。恒河猴红细胞兔兔抗血清(抗体)人血红细胞凝集不凝集Rh阳性(+)Rh阴性(-)第十六页,共45页。Rh基因:定位于1p34.1-p36,由2个基因座构成,RHCE和RHD。紧密连锁,下游相互对应,有利于基因转换,不利于不等交换。

2个基因座长69kb,分别含有10个外显子和9个内含子。已知等位基因有60个以上。第十七页,共45页。RHCE-RHD基因结构RHCERHD148187151148138134807424148187151148138134807424E1E2K3E4E6E7E8E9E10E1E2E3E4E6E7E8E9E10E5E516716730006400135004265137﹥50003000?3000680013500107731573000?16351635Rh基因系统复杂,有60个以上等位基因最重要的是:D、C、c、E、e5种RHD基因编码D抗原D抗原是最主要的Rh抗原。第十八页,共45页。

RHCE编码基因产物C/c、E/e,C和E一起遗传,排列DCE,不存在d基因也无d抗原,d表示D阴性表现型。若D位点上一对等位基因均发生突变或缺失,则为Rh(-),其余为Rh(+)。

Rh基因常见的单倍型有8种:

Dce,dce,DCe,dCe,DcE,dcE,DCE,dCE

缩写为RorR1r′R2r〞R2ry第十九页,共45页。CEgenDgen136bpA1A2(exon-7)186bpA3A4(exon-10)NoproductA3136bpA1A2(exon-7)Rh(+)CEgenNoproductA3136bpA1A2(exon-7)Rh(-)DDddDDddDDbp186136CVSAFC第二十页,共45页。三、新生儿溶血症是由于胎儿与母亲的抗原不相容,并不是母亲或胎儿本身有异常。1、ABO新生儿溶血症多发于O型的母亲的A型或B型胎儿。2、Rh新生儿溶血症多见于Rh(-)母亲的Rh(+)胎儿。第二十一页,共45页。两种新生儿溶血症比较:第二十二页,共45页。第二节白细胞抗原遗传一、HLA的遗传控制:人白细胞抗原(HumanLeucocyteAntigenHLA)系统定位于6p21.31,长3600kb,由一系列紧密连锁的基因座组成最具有多态性的复合遗传系统。第二十三页,共45页。

现已在此遗传系统中确定了224个基因位点,等位基因数目达1340个;其中128个基因位点产生功能性基因,而其中又有39.8%基因产物具有免疫功能,其他基因位点产生拟基因。第二十四页,共45页。HLAII类基因区HLAIII类基因区HLAI类基因区6号染色体HLA系统共分三个基因区:I类、II类和III类6p21.31第二十五页,共45页。HLAI类基因区BABCXECDLJAEHGFHLAMIC1、经典基因(HLA-Ia):高度多态。HLA-A;-B;-C。均编码抗原分子的重链(链),轻链(链)由2微球蛋白基因编码。抗原广泛分布。等位基因:A—207,B—412,C—100。2、非经典基因(HLA-Ib):有限多态。HLA-E;-F;-G。等位基因数均很少。抗原局限性分布。3、假基因:HLA-L;-H;-J;X。均因突变而无表达产物。4、MIC基因:MIC-A;-B;-C;-D;-E。A与B为功能基因,其他为假基因。MIC-A具有高度多态。

MIC-A具有51个等位基因;其他没有。第二十六页,共45页。B1(B2-9,数目不定;顺序不定)HLAII类基因区DPDRDQDOTALMDM1、DR区:DRA;DRB1-9。DRB1的等位基因有271个,DRB的基因数随单倍型的不同而变化,其中B1、B3、B4和B5为功能基因,其他为假基因。2、DQ区:DQA;DQB。A1和B1为功能基因;A2、B2和B3为假基因。A1等位基因有20个;B1等位基因有45个。3、DP区:DPA;DPB。A1和B1为功能基因;A2和B2为假基因。以上3个区为经典HLAII类基因,其余区为非经典基因。B2A2B1A1ABA1B1B3A2B2BAP2P1P7P2BA第二十七页,共45页。二类抗原比较第二十八页,共45页。HLAIII类基因区CYP(21-羟化酶)C4HSP70(热休克蛋白70)LT(淋巴细胞毒)TNF(肿瘤坏死因子)BBAABfC22HOM1BTNFA1、补体基因C2、C4和Bf(B因子):C2与Bf结构相似,但同源性只有39%,且长度相差较大。

C4具有多态性,可由1-3个组成单倍型,C4A与C4B高度同源(94%),C4B有长、短两种类型,长类型是由于第9内含子插入了6.5kb片段所致。C4的多态性是由于不等交换所产生。C4等位基因具有高频率不表达特性,C4A为5%-15%,C4B为10%-20%。第二十九页,共45页。

2、其他位点—CYP编码21-羟化酶,与C4基因97%同源,CYPA为假基因。HSP70为热休克蛋白基因;LT为淋巴细胞毒基因;TNF为肿瘤坏死因子基因。※HLA基因为共显性基因(假基因除外)。※大多数个体等位基因不纯合。※高度多态性,理想的遗传标记。第三十页,共45页。HLA系统的连锁不平衡:连锁不平衡:连锁的实际观察值与理论预期值不相符。例:A、B基因为两个不同的基因,其连锁频率为各自基因频率的乘积,但实际上连锁频率要比该乘积高。连锁不平衡的产生是由于基因性质和距离的原因。第三十一页,共45页。二、HLA与疾病的关联

1967年首次报道了霍奇金病与HLA的关联。至今该领域的研究仍是热点。第三十二页,共45页。一些与HLA关联的疾病疾病HLA分子频率(%)患者对照RR强直性脊椎炎(ankylosingspondylitis)B27﹥959﹥150Reiter病B27﹥809﹥40急性前葡萄膜炎(acuteanterioruveitits)B27689﹥20亚急性甲状腺炎(subacutethyroiditis)B35701414银屑病(psoriaisisvalgars)B3587337发作性睡眠(narcolepsy)Cw6﹥9533﹥38突发性甲状腺肿(Grave′disease)DQ665274重症肌无力(myastheniagravis)DR350272Addison病DR369275类风湿关节炎(rheumatoidarthritis)DR481339乳糜泻(celiacdisease)DQ29928﹥250多发性硬化(multiplesclerosis)DR2,DQ6863312I型糖尿病(IDDM)DQ8812314I型糖尿病(IDDM)DQ6﹤1330.02第三十三页,共45页。三、HLA与器官移植除一卵双生之外,随机同种异体的供者移植物难免带有受者所没有的抗原,从而为受者免疫系统所识别而引起排异反应。供者和受者之间的这种组织不相容性是临床输血与器官移植的巨大障碍。胎母组织不相容则是新生儿溶血症的原因。第三十四页,共45页。1、组织配型组织配型的原则是使供者与受者的ABO血型抗原和HLA抗原相同,或者供者没有受者所缺的抗原,这时受者的免疫系统并无“非己”抗原可识别,构成组织相容性(histocompatibility),移植物就可以成活。第三十五页,共45页。1)输血配型a)ABO血型系统

输血前ABO血型抗原配型供

者血型

抗体ABABOA型

抗B—++—B型

抗A+—+—AB型

—————O型

抗A、抗B+++—

注:—:相容,可输血。+:不相容,不可输血。b)Rh血型系统Rh(+)个体不能输血给Rh(-)个体。第三十六页,共45页。2)器官移植配型自体移植(autograft)同系移植(isograft)(同卵双生之间)组织相容同种异体移植(allograft,homograft)异种移植(xenograft)组织不相容第三十七页,共45页。为正常人血清中唯一存在的常规“天然抗体”血型系统A1A2至今该领域的研究仍是热点。连锁不平衡:连锁的实际观察值与理论预期值不相符。C4的多态性是由于不等交换所产生。第一节红细胞抗原遗传B1(B2-9,数目不定;A1等位基因有20个;人体主要的红细胞血型系统其中128个基因位点产生功能性基因,而其中又有39.乳糜泻(celiacdisease)DQ29928﹥250J基因有5种,编码V区最后13个氨基酸。Rh基因常见的单倍型有8种:005LutheranLU18LU19q12-q13第四十一页,共45页。※大多数个体等位基因不纯合。肾移植(非免疫活性细胞)(a)ABO血型:同输血,但最好为全相同(b)HLA配型:总的原则是供者和受者之间有尽可能多的HLA抗原相同。HLA单倍型(HLAhaplotype):一条染色体上连锁的HLA基因组合称为HLA单倍型。第三十八页,共45页。第三十九页,共45页。肾脏的选择:亲属供者:最好:

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