乙肝相关性肾炎

乙肝相关性肾炎第一页，共43页。

概述乙肝病毒相关性肾炎（HBV-GN）是指由乙型肝炎病毒(HBV)直接或间接诱发的肾小球肾炎。最常见的病理类型为：膜性肾病，称乙型肝炎病毒相关膜性肾病（HBV-MN）为继发性膜性肾病中最常见的一种。其次是膜增殖性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性系膜增生或局灶节段硬化性肾小球肾炎及IgA肾病等第二页，共43页。

儿童患者30%~60%可以自发缓解，可能与儿童年龄增长免疫清除功能逐渐发育完善相关，但成人患病往往病程迁延，预后较差，自发缓解率也明显低于儿童患者。我国HBV感染的高发区，人群HBV携带率高达15%，而乙肝相关性肾炎的发生率占HBsAg阳性者的23一65%。第三页，共43页。世界HBV流行率北美0.3-1%西欧1%非洲7%南亚10%第四页，共43页。发病机制

乙肝患者或HBV携带者并发肾脏损害的原因及发病机制尚未完全明确，目前有以下几种解释：（一）循环免疫复合物沉积于肾小球造成免疫损伤

1、循环免疫复合物HBV感染人体后依次在血清中产生抗HBc、抗HBe、抗HBs，就可能在血液中形成免疫复合物，沉积于毛细血管袢，激活补体造成免疫损伤

第五页，共43页。

2、原位免疫复合物动物实验证实，HBeAg因其分子量小可通过非免疫机制穿过基膜植入上皮下，与循环中相应的抗体在上皮下结合形成免疫复合物，成为原位免疫复合物，在HBV相关膜性肾炎的发病中起重要的作用。（二）病毒直接感染肾脏细胞近年来的研究发现，肾组织中检出HBV-DNA，提示HBV直接感染肾组织而致病的可能性

国内方利君（1992）应用Southern印迹杂交技术在2例HBV膜性肾炎患儿的肾组织中检出HBV-DNA。至今已有11例膜性肾炎和4例膜增生性肾炎患儿的肾组织检出HBV-DNA。第六页，共43页。（三）HBV感染诱发自身免疫而致病HBV感染后，体内可出现多种自身抗体，如抗体DNA抗体、抗细胞骨架抗体、抗肝细胞膜特异脂蛋白抗体、抗鼠肾小管刷状缘抗体等。在狼疮性肾炎、慢性活动性肝炎患者的肾组织中常能找到HBV抗原，说明潜在的自身免疫因素可能参与HBV相关性肾炎的发病过程，其发病机制尚不清楚。有人认为HBV感染靶细胞后，引起细胞毒性T细胞对靶细胞的免疫杀伤，改变靶细胞的抗原决定簇，引起自身免疫反应。第七页，共43页。（四）细胞免疫机制周士东等发现HBVAg除沉积于肾小球外，肾小管常有阳性表达，尤其是HBcAg。并发现HB-cAg阳性组的肾炎病变明显重于阴性组，认为HBVAg的存在可能导致T细胞的攻击，引起组织损伤。此外，应用双重免疫染色法观察，发现肾组织HBcAg阳性的肾小管周围出现较多的T淋巴细胞浸润反应，并可见T淋巴细胞直接接触或侵入肾小管壁，甚至取代了上皮细胞，管壁结构残缺不全，甚至完全消失。目前的研究提示HBV相关肾炎患者存在T细胞亚群的失衡，CD4﹢细胞有下降的趋势，CD8+细胞增多，CD4+/CD8+比例下降，CD4+/CD8+与肾组织的损伤呈正相关，与24小时尿蛋白定量呈负相关。第八页，共43页。（五）遗传因素中国医科大学王力宁等对HBV相关性肾炎的HLA基因频率分布的研究发现，HBV相关性肾炎患者的HLA-A3,、A10抗原频率及HLA-DRB1﹡3基因频率明显升高，提示中国北方汉族人HBV相关性肾炎的发病可能与HLA-A3,、A10、DRB1﹡3的特异性等位基因相关。第九页，共43页。【病理变化】HBV感染具有器官泛嗜性，除了主要累及肝脏外，尚可累及肾脏引起肾损害，HBV相关性肾炎的病理类型呈多样化表现，最常见的是膜性肾小球肾炎，其次是膜增殖性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性系膜增生或局灶节段硬化性肾小球肾炎及IgA肾病等。第十页，共43页。【病理变化】免疫荧光检查发现，在肾小球毛细血管袢及系膜区，可见HBsAg、HBcAg、IgM、IgG、C3的沉积。电镜检查HBV相关性肾炎有时可发现病毒样颗粒，并可见管状网状包涵物，提示本病与病毒感染有关。第十一页，共43页。【实验室检查】HBV相关性肾炎除尿检异常外，可有低补体血症和冷球蛋白血症，其中球蛋白增高是HBV相关性肾炎的重要的临床特征，血IgA、IgG增高者，提示病变处于活动状态，循环免疫复合物常增多，且能证实此复合物中含有HBsAg或HBeAg。第十二页，共43页。【实验室检查】血、尿、便常规生化全项（含肾功能）血凝四项免疫功能（细胞免疫、体液免疫）HBV-M（乙肝五项、HBVDNA、YMDD变异）肝肾B超肝肾穿刺病理第十三页，共43页。【诊断标准】

1989年中华医学会肾病分会在北京的座谈会上对HBV相关性肾炎提出三条诊断标准：①血清HBV抗原阳性；②可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病；③肾组织切片中找到HBV抗原。其中肾小球中找到HBV抗原为诊断的必备条件。第十四页，共43页。【临床表现】

临床上病人肝炎症状多较轻微，甚至无症状，可表现为乏力、食欲减退、腹胀、肝区胀痛等。除HBsAg阳性外，抗HBc、HBeAg阳性率在90%左右。肾炎的临床表现与原发性肾小球肾炎相似，轻者仅有轻度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿，发生肾病综合征。部分病人有水肿、血尿、高血压等肾炎综合征的表现。后期肾功能减退，可发生慢性肾衰竭。病理类型不同，临床表现亦有所差异。MGN很少有高血压或肾功能不全，MPGN大约有40%出现高血压、20%肾功能不全第十五页，共43页。【治疗】尽管少数HBV-MN尤其是儿童患者的肾病综合征可自行缓解，但约有半数以上的患者在起病1年后临床症状仍持续存在，甚至进展至慢性肾衰竭。有学者提出常规剂量糖皮质激素和其他免疫抑制剂可抑制免疫及炎症反应，减少尿蛋白，使部分患者病情缓解。但也有学者认为免疫抑制治疗并无肯定疗效，且削弱宿主清除病毒的能力，可能会促使病毒复制，延长疾病的病程，影响远期预后。所以目前治疗本病是否应用激素及免疫抑制剂仍存在很大争议，故应根据病情制定个体化方案。第十六页，共43页。MembranousnephropathyrelatedtohepatetisBvirusinadults

结论：在HBV流行区成人乙型肝炎病毒相关性膜性肾病的过程不是良性的。不管怎样治疗，但本病在近似三分之一的患者的临床过程有缓慢不断进展。（NEnglJMed1991；324:1457-63）第十七页，共43页。（一）糖皮质激素治疗

有关学者认为，常规剂量糖皮质激素，可抑制免疫及炎症反应，减少尿蛋白，使部分HBV-MN患者病情缓解。一般给予泼尼松1mg/（kg•d）口服，8周后无效则停药，如有效可逐渐减量，持续6个月以上。但是在应用过程中应密切监测乙型肝炎病毒复制指标（HBsAg、HBV-DNA、HBV-DNA多聚酶及高滴度IgM型抗HBc）及肝功能。Lin等1991年研究发现，HBV-GN患者的HBV-DNA存在巨噬细胞、T细胞和B淋巴细胞内，在未接受糖皮质激素治疗的HBV-GN患者中，12个月后HBV-DNA消失，而曾用糖皮质激素治疗的患者，蛋白尿间断出现，3年后仍可在T淋巴细胞内发现HBV-DNA，提示糖皮质激素有可能提高HBV在淋巴细胞内复制的危险性。第十八页，共43页。上海市儿童医院对14例确诊为HBV-MN的患儿，8例给予常规泼尼松治疗，仅有2例分别在16个月、22个月时缓解。故目前多数学者认为，糖皮质激素不能显著改善蛋白尿且有增强病毒复制的风险，对HBV-MN应慎重使用糖皮质激素。第十九页，共43页。（二）抗病毒治疗大量临床研究表明，随着HBV复制活动减弱以及HBV被清除，HBV-MN患者的蛋白尿缓解，肾功能改善。因而抗病毒疗法逐渐成为治疗HBV-MN的首选方法第二十页，共43页。1、干扰素近10余年已有应用干扰素（interferon，IFN）治疗HBV-GN的报道。Con-jeevaram等对15例HBV-GN患者给予IFN-α2b（500万U/d），治疗16周，随访时间为1-7年，对治疗有反应的8例患者获得了HBeAg及HBV-DNAde持续转阴，其血清转氨酶均正常，5例HBsAg转阴，其中7例患者出现尿蛋白的明显改善。治疗无反应的7例患者表现出肾脏病的活动，并有1例进入维持性血液透析治疗。第二十一页，共43页。目前多数学者认为，IFN-α能抑制HBV的活跃复制，减少HBV在肾小球的沉积，减轻其所形成的免疫复合物导致的免疫损伤，对HBV-MN有较好的疗效。关于IFN-α的剂量和用法目前尚无统一意见，一般对20kg以下儿童可采用500万U，20kg以上儿童及成人可采用500万~800万U，每周3次皮下注射，疗程6~12个月。大剂量、长疗程是治疗显效的关键，大剂量IFN除抗病毒作用外，还有免疫调节作用。但使用时应注意其毒副作用：早期可表现感冒样病毒感染症状，少数可出现高热，长期使用可出现严重精神抑郁、肝功能受损及骨髓抑制等。通常减少剂量可减轻不良发应，成人耐受性往往较小儿差。第二十二页，共43页。2、拉米夫定拉米夫定（lamivudine-LAM）是一种核苷类似物，能抑制HBV的复制，常用于治疗乙型肝炎，对治疗HBV-MN，亦取得良好效果。值得注意的是应用拉米夫定能够显著降低患者的HBV-DNA水平，并可使血清丙氨酸转移酶（ALT）正常化和肝组织学改善。但是随着治疗时间延长，部分患者出现HBV多聚酶基因变异，主要是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸（YMDD）区域变异，产生耐药性，限制了拉米夫定的长期应用。第二十三页，共43页。4.恩替卡韦恩替卡韦（entecavir，ETV）是新一代抗HBV药物，为鸟嘌呤核苷类似物，对HBV的复制有很强的抑制作用，是目前作用最强的抗病毒核苷类似物。与拉米夫定相比在肝组织学改善、HBV-DNA降低幅度、ALT恢复方面均有更好的疗效，且具有疗效稳定、复发率低的特点。Chang等对709例活动性慢性乙型肝炎患者给予恩替卡韦或拉米夫定治疗，随访24周，发现恩替卡韦组血清HBV-DNA≤0.7mEq/ml，且HBeAg阴转者为82%，拉米夫定组为73%；恩替卡韦组ALT≤正常上限值1.5倍者为76%，拉米夫定组为58%；在治疗期间恩替卡韦组肝炎急性加重较拉米夫定组少见并且多伴有血清HBV-DNA下降。Ching在活动性慢性乙型肝炎患者应用核苷类似物初治48周时发现恩替卡韦基因耐药变异株，在拉米夫定失效的活动性慢性乙型肝炎患者中应用恩替卡韦时，发现7%出现恩替卡韦基因型变异和1%因耐药出现病毒水平升高。第二十四页，共43页。3、阿德福韦酯阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV）属核苷类似物，是阿德福韦的前体，口服后可迅速水解为阿德福韦，抑制HBV-DNA多聚酶活性，终止病毒DNA链的延长，从而抑制病毒的复制。早期资料显示其对拉米夫定耐药变异株、代偿期及失代偿期肝硬化患者的HBV-DNA均有很强的抑制作用，耐药变异率低、与拉米夫定无交叉耐药、不良反应少、使用方便，价格与拉米夫定相差无几，有取代拉米夫定之势。但随着其使用范围的扩大及病例数量的增加，发现其耐药变异随着治疗时间地延长有增高趋势，且对拉米夫定耐药者应答率有限，在HBeAg+/-慢性乙型肝炎患者当中治疗并不一致，耐药变异株出现后亦可出现HBV-DNA反跳、ALT升高等。文献报道HBeAg阳性患者第1、2、3年的耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%；HBeAg阴性患者第1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%-11%。第二十五页，共43页。5、其他抗病毒治疗除了IFN-α、拉米夫定用于治疗HBV-MN外，还有人尝试用胸腺刺激素2mg/（kg·d），1次/天，肌内注射6个月，也取得了一定的疗效，且无明显不良反应第二十六页，共43页。（三）免疫抑制治疗许多临床研究发现，HBV感染者在器官移植后应用免疫抑制治疗如糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺治疗，常可导致HBV复制。McMillan等的体外实验研究也发现这些免疫抑制剂能够增强病毒的复制，因此在HBV-MN患者中不推荐使用硫唑嘌呤、环磷酰胺等药物。而且硫唑嘌呤、环磷酰胺还能直接伤害肝脏，更不宜盲目使用。第二十七页，共43页。吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯是一种新型免疫抑制剂，在体内能够非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPTH），阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径。选择性抑制T、B淋巴细胞的复制和增殖，减少抗体的产生，并可作用于黏附分子的糖基，抑制其表达。在体外实验中抑制系膜细胞增殖。近年还有研究显示，吗替麦考酚酯通过清除反转录病毒的三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）和三磷酸鸟苷（GTP），阻断病毒RNA的形成，可以抑制多种病毒的复制，包括HBV、丙型肝炎病毒（HCV）、单纯疱疹病毒、沙粒冰毒、EB病毒、柯萨奇B4病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）等。Cong等观察到在感染HBV的人体肝细胞培养液中使用10ug/ml的吗替麦考酚酯5天后，已检测不出HBV-DNA和mRNA，且HBV-DNA和HBsAg的分泌也显著减少。Ying等的研究发现吗替麦考酚酯可以加强鸟嘌呤为基础的核苷类似物治疗HBV感染的抗病毒活性。Maes等对12例慢性HBV感染的肾移植患者（HBsAg和HBV-DNA阳性）使用1年吗替麦考酚酯2g/d治疗，即便与糖皮质激素和环孢素合用也不会影响HBV复制。第二十八页，共43页。。我国学者孙琳琳等对13例临床表现为肾病综合征、肾功能正常并经肾活检确诊为HBV-GN患者给予吗替麦考酚酯联合拉米夫定（MMF初始剂量1.5g/d，分2次空腹口服，6个月以后减为1.0g/d，共12个月；口服拉米夫定100mg/d，12个月；同时辅以小剂量泼尼松0.5mg/kg，隔日口服）治疗。11例完成1年的随访，其中完全缓解4例（肾病综合征表现完全消失，24小时尿蛋白定量＜0.3g，血清白蛋白≥35g/L，肾功能正常），部分缓解5例（肾病综合征表现消失，24小时尿蛋白定量，且尿蛋白下降超过基础值的50%，血清白蛋白≥30g/L），另外2例患者治疗后虽未达上述标准，但尿蛋白也比治疗前分别下降44.3%和56.9%。该治疗方案副作用少而轻，治疗期间未出现肝功能损害及HBV-DNA滴度升高，仅1例患者出现肾功能减退，考虑主要与该患者病理改变较重有关。第二十九页，共43页。研究表明，HBV-MN患者联合应用糖皮质激素、吗替麦考酚酯及抗病毒药物治疗效果较为满意，且对患者肝、肾功能无不良影响，也不会引发病毒复制，但其长期疗效还有待于大规模的临床研究进一步证实，建议在应用吗替麦考酚酯治疗时严密监测病毒复制指标及肝功能等。第三十页，共43页。（四）对症支持治疗

糖皮质激素和免疫抑制治疗HBV-MN存在弊端，干扰素等抗病毒治疗费用昂贵，且对HBV-DNA已整合到宿主细胞染色体DNA中的病例疗效不理想。考虑到HBV-MN有自发缓解的可能，故也有学者主张对一般病例尤其儿童患者仅给予对症支持治疗，如保肝、抗凝等。第三十一页，共43页。目前HBV-MN治疗尚无成熟方案。对于具有肾病综合征的HBV-MN应区分为如下3种处理情况：①HBV复制指标阴性、肝功能正常：可以试用小剂量糖皮质激素与吗替麦考酚酯联合治疗，并定期观察HBV复制指标及肝功能变化。②HBV复制指标阳性，但肝功能正常：可在试用小剂量糖皮质激素和吗替麦考酚酯联合治疗同时，给予拉米夫定或IFN-α抗病毒治疗，并密切观察HBV复制指标及肝功能变化。如果HBV复制增强，出现肝功能损害，应立即停止免疫抑制治疗。③HBV复制指标阳性且肝功能异常：要禁用各种免疫抑制剂，积极进行抗病毒及保肝治疗。第三十二页，共43页。应根据患者尿蛋白的多少、HBV复制与否，以及肝功能是否正常来制订相应的治疗方案，进行个体化治疗。今后随着HBV疫苗的普遍接种，乙型肝炎及HBV相关性肾炎患者必将明显减少，预防HBV感染时防治HBV-MN的关键。第三十三页，共43页。HBV一GN属中医“水肿”、“尿血”、“尿浊”范畴，起病之因主要与先天禀赋不足、肝肾阴虚、脾胃虚弱、情志不舒、饮食不洁、感染湿热毒邪有关。第三十四页，共43页。先天禀赋不足或小儿正气未充，脾胃易伤，易感受湿热毒邪。湿热毒邪累及于肝，肝失疏泄，气机不利，一方面不能助脾胃运化水谷，则出现纳呆、腹胀、乏力等症；另一方面水道失于通调，出现水肿。素体肝肾不足或湿热伤及肾阴。肾阴不足，不能气化水津、亦成水肿。

第三十五页，共43页。阴虚生内热或湿热伤及肾络则尿血。若素体脾胃虚弱，饮食更伤，脾阳虚损伤及肾阳，以致脾肾阳虚，脾为制水之脏，肾主水，脾肾阳虚，水湿泛滥则水肿。阴阳互根，肝肾阴虚伤及阳气，脾肾阳虚损及于阴，则可形成气阴两虚、阴阳两虚之证。清志不调，肝气郁结，脾失健运，表现为纳呆、腹胀、胁胀等，肝郁气滞，水道失调，发为水肿。若水湿停聚，水病及血，血行不畅，则常伴有瘀血表现。

第三十六页，共43页。中医认为肝肾同源，生理上肝肾精血互化。相互滋生，病理情况下，肝脏病与肾脏病之间亦必然有密切的相互关系，即出现肝肾同病。导致乙型肝炎病毒相关性肾炎的病因是乙肝病毒，目前研究认为此属湿热毒邪。

第三十七页，共43页。湿热毒邪寄居于肝，由于子病及母，传及于肾，湿热伤肾，肾络受损，血溢脉外，则见尿血；湿热内扰，肾失封藏，精微下泄，则见尿中蛋白，湿热伤肾，肾不主水