免疫耐受专题知识讲座

免疫耐受专题知识讲座免疫耐受专题知识讲座第1页2

人工免疫耐受--Medawar试验证实免疫耐受专题知识讲座第2页3Burnet等观点：发育不成熟胚胎期免疫系统，可识别一些抗原特异性免疫细胞克隆被删除，产生免疫耐受。免疫耐受是免疫应答特殊形式。免疫耐受：乃机体反抗原刺激表现为特异性“免疫不应答”现象。耐受原：诱导免疫耐受抗原。免疫耐受专题知识讲座第3页4◆同一抗原即可是耐受原，也能够是免疫原;◆

与免疫应答相同点：需抗原刺激，有潜伏期、抗原特异性、免疫记忆；◆与免疫抑制、免疫缺点不一样点：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。免疫耐受专题知识讲座第4页5免疫耐受免疫抑制直接原因特异性免疫细胞被排除或不能被活化免疫细胞发育缺损或增殖分化障碍发生机制免疫系统未成熟、免疫力减弱、抗原特征改变先天免疫缺损，应用X-ray、免疫抑制药品特异性针对特异抗原无

免疫耐受与免疫抑制区分免疫耐受专题知识讲座第5页6免疫耐受形成条件抗原原因

抗原剂量：低带耐受、高带耐受；

抗原类型：单体蛋白、可溶性抗原易诱导耐受；

抗原免疫路径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但造成全身耐受；静脉免疫诱导耐受

抗原决定基特点免疫耐受专题知识讲座第6页71.抗原性状：异物性越小，越易诱导耐受耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高免疫原：大分子、颗粒性、聚合体、各种表位2.抗原剂量：TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量T细胞耐受（低带耐受）3.抗原注射路径：静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射（一）抗原方面免疫耐受形成条件免疫耐受专题知识讲座第7页8机体原因免疫系统成熟度：胚胎期＞新生期＞成年期动物种属与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受，而兔、猴等在胚胎期可诱导耐受机体生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。免疫耐受专题知识讲座第8页9免疫耐受机制中枢性耐受－－克隆去除及克隆流产外周免疫耐受－－克隆失能信息传导通路关闭造成克隆忽略（clonalignorance）共刺激信号缺乏造成克隆失能(clonalanergy)

开启凋亡信号造成克隆凋亡免疫耐受专题知识讲座第9页10免疫细胞在中枢器官阴性选择

本身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表示本身抗原肽-MHC分子呈高亲协力结合，从而开启细胞程序性死亡，致克隆消除。免疫耐受专题知识讲座第10页11胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原特异性细胞克隆即被去除或被“禁闭”，机体将该抗原视为本身成份，出生后将不对此抗原产生应答。1957年Burnet克隆丢失学说（clonaldeletiontheory）1960年，NobelPrizes免疫耐受专题知识讲座第11页12免疫耐受专题知识讲座第12页13缺乏淋巴细胞激活信号第一信号缺乏：本身细胞不表示MHCII缺乏协同刺激信号：本身组织细胞仅表示低水平协同刺激因子免疫耐受专题知识讲座第13页14免疫耐受专题知识讲座第14页15免疫耐受维持、终止及其研究意义

免疫耐受维持：耐受原连续存在是首要原因；免疫系统不成熟或应用免疫抑制剂有利于免疫耐受维持。

免疫耐受终止：耐受原在体内被去除；新型疫苗设计；

研究免疫耐受意义：本身免疫病、超敏反应→恢复免疫耐受；移植排斥→建立免疫耐受；肿瘤、病毒感染→打破免疫耐受。免疫耐受专题知识讲座第15页16TI抗原诱导B细胞高带耐受低、高剂量TD抗原均易诱导耐受免疫耐受专题知识讲座第16页17低带与高带耐受主要特征比较

低带耐受高带耐受参加细胞T细胞T、B细胞产生速度快慢连续时间长短抗原TD任何抗原免疫耐受专题知识讲座第17页18免疫应答和免疫耐受异同

免疫应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性++免疫记忆++免疫反应强无或弱效应排斥异己保护本身

免疫耐受专题知识讲座第18页19小结免疫耐受是T及B细胞反抗原特异不应答；对本身抗原免疫耐受机制：克隆消除、无能、免疫抑制细胞作用；对本身抗原免疫耐受可因感染分子模拟作用而打破；后天诱导耐受可分为：T,B细胞耐受；高区、低区耐受；建立耐受有利于移植物存活；恢复耐受，可治疗本身免疫病；打破耐受，反抗感染和抗肿瘤免疫具主要作用。免疫耐受专题知识讲座第19页20免疫耐受专题知识讲座第20页21免疫调整（immuneregulation）：免疫系统内众多免疫细胞、免疫分子间以及免疫系统与其它系统间相互作用而建立相互协调、相互制约网络体系，以确保机体内环境稳定。意义：维持机体内环境稳定

第十五章免疫调整

免疫耐受专题知识讲座第21页22免疫应答过程免疫耐受专题知识讲座第22页23

免疫系统内调整*基因水平调整 *分子水平调整 *细胞水平调整*抗独特型抗体和独特型网络调整

整体水平调整*神经-内分泌-免疫网络调整

群体水平调整*BCR及TCR库*MHC多态性免疫耐受专题知识讲座第23页24基因水平免疫调整MHC对T细胞调整

T细胞发育：阳性选择(取得MHC限制性)

阴性选择(取得本身耐受性)

T细胞识别抗原：MHC限制性

MHC-II类限制性：APC与Th细胞MHC分子型别一致;MHC-I类限制性：CTL仅杀伤表示同一MHC型别靶细胞。免疫耐受专题知识讲座第24页25一、抗原免疫调整作用

----调整免疫应答最关键原因

（一）抗原特征抗原性质蛋白质抗原：体液免疫、细胞免疫

多糖、脂类抗原：体液免疫

DNA、RNA：难诱导免疫应答抗原剂量接种路径分子水平免疫调整免疫耐受专题知识讲座第25页26*抗原性质*应用结构类似人工合成肽段可发挥免疫调整作用。1．抗原调整作用

—是调整免疫应答最关键原因分子水平免疫调整免疫耐受专题知识讲座第26页27免疫耐受专题知识讲座第27页28（二）不一样抗原之间竞争性调整结构相同抗原相互干扰特异性抗体应答。

注射马RBC

注射羊RBC↓↓

第1天--第2天----------第5天---第7天

小鼠抗马RBC抗体反应

++小鼠抗羊RBC抗体反应

+～+免疫耐受专题知识讲座第28页29二、抗体免疫调整作用

（一）直接免疫调整（负调整）：抗体抑制同一机体内产生同类抗体能力。

调整机制：抗原封闭、受体交联、抗独特型抗体调整作用

（二）抗体间接免疫调整作用：可经过免疫调理、激活补体、形成抗原抗体复合物发挥作用免疫耐受专题知识讲座第29页30三、免疫复合物免疫调整作用免疫耐受专题知识讲座第30页31四、细胞因子在细胞免疫应答抑制作用免疫耐受专题知识讲座第31页32五、补体免疫调整作用补体介导调理作用补体介导炎症反应六、

免疫细胞激活性受体抑制性受体

B细胞BCRFcγRII-BT细胞TCRCTLA-4，KIRNK细胞CD16，DAP12KIR、CD94/NKG2

肥大细胞FcεRIFcγIIB，gp49B1免疫细胞激活受体和抑制性受体免疫耐受专题知识讲座第32页33一、APC免疫调整作用

成熟APC、活化B细胞、活化巨噬细胞：高表示共刺激分子---开启免疫应答

未成熟DC、静止巨噬细胞、初始B细胞：低表示共刺激分子---免疫耐受二、B细胞免疫调整作用抗原递呈、分泌Ab细胞水平免疫调整免疫耐受专题知识讲座第33页34三、T细胞免疫调整作用Th1/Th2平衡

Th1:主要介导细胞免疫和炎症反应(抗病毒、抗胞内寄生菌、移植物排斥)；

Th2：主要参加B细胞增殖、抗体产生和超敏反应性疾病免疫偏离（immunedeviation）免疫耐受专题知识讲座第34页35四、NK细胞免疫调整作用

可抑制B细胞分化和产生抗体；经过分泌CK促进T细胞功效。五、细胞凋亡免疫调整作用

（一）细胞凋亡正向调整：肿瘤细胞凋亡有利于APC递呈抗原（二）细胞凋亡负向调整：Fas/FasL免疫耐受专题知识讲座第35页36独特型(idiotope)：Ig、TCR、BCR分子中与同一个体内其它Ig、TCR、BCR分子不一样表位集合。分布：Fab段CDR区、FR区。抗独特型抗体（Ab2,AId）:针对独特型抗体。

α型（Ab2α)：抗FR区

β型(Ab2β，抗原内影像):抗CDR区独特型网络免疫调整免疫耐受专题知识讲座第36页37独特型网络学说Jenne提出：体内T,B淋巴细胞经过独特型和抗独特型相互识别，形成潜在网络；免疫耐受专题知识讲座第37页38免疫应答逐步减弱独特型和抗独特型网络免疫耐受专题知识讲座第38页39神经、内分泌因子对免疫应答影响免疫细胞表示接收激素信号受体*免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等；*免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。抗体、细胞因子对神经/内分泌系统影响*抗神经递质/激素受体抗体可与对应配体竞争性结合；*细胞因子与神经-内分泌系统间调整网络。整体水平免疫调整免疫耐受专题知识讲座第39页40

免疫与心理学关联◆

应激状态：精神及生理应激◆性格：乐观是否◆情绪：焦虑、忧郁、恐惧等◆其它图1.心理学状态影响战胜疾病LancetOncol;5:617–25免疫耐受专题知识讲座第40页41免疫耐受专题知识讲座第41页42TCR、BCR库多样性MHC多样性

MHC多态性能够造就各种免疫应答能力不一样个体,是在群体水平赋於物种极大应变能力。群体水平免疫调整增强种群应变能力，群体水平调整得益者是整个物种。群体水平免疫调整免疫耐受专题知识讲座第42页43Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCX