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文档简介
5.4.2cAMP信号途径cAMP的产生与信号放大cAMP的产生cAMP的信号放大1G-蛋白偶联受体与cAMP的产生2信号放大:蛋白激酶A的激活●结构:
TheinactiveformofproteinkinaseAconsistsoftworegulatory(R)andtwocatalytic(C)subunits.●激活:
CyclicAMPbindstotheregulatorysubunits,leadingtotheirdissociationfromthecatalyticsubunits.Thefreecatalyticsubunitsarethenenzymaticallyactiveandabletophosphorylate
serineresiduesontheirtargetproteins.
?3蛋白激酶A的激活4蛋白激酶A的作用机理
被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用:
ProteinkinaseAphosphorylateskeytargetenzymes;
Inmanyanimalcells,increasesincAMPactivatethetranscriptionofspecifictargetgenesthatcontainaregulatorysequencecalledthecAMPresponseelement,orCRE.?5cAMP及其信号放大?6ThefreecatalyticsubunitofproteinkinaseAtranslocatestothenucleusandphosphorylatesthetranscriptionfactorCREB(CRE-bindingprotein),leadingtoexpressionofcAMP-induciblegenes.7cAMP浓度变化引起的细胞内反应85.4.3cAMP途径的信号
解除和抑制?信号解除●通过磷酸二酯酶将cAMP降解,形成5'-AMP;信号抑制●通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。
9cAMP的合成与分解10cAMP信号的抑制11毒素对cAMP信号途径的影响◆霍乱毒素(choleratoxin)
能把NAD+上的NAD-核糖转移到Gs蛋白的α亚基上,使G蛋白核糖化(ADP-ribosylation),这样将抑制GTP的水解……。◆百日咳毒素(whoopingcouchtoxin)
作用机理同霍乱毒素相同,但是使Gi蛋白进行ADP核糖化,其结果也是使cAMP的浓度增加。12核糖化作用135.5磷脂肌醇信号途径
(PhosphatidylinositolSignaling)
G蛋白偶联受体系统的一种。该通路也称IP3、DAG、Ca2+信号通路,或称为PKC(ProteinkinaseC)系统。14磷脂肌醇信号途径?155.5.1信号分子与系统组成
信号分子
刺激肌醇酯(inositollipids)的信号分子有各种激素、神经递质类和一些局部介质。这些信号分子通过与受体的结合,并进一步激活磷酸酯酶C,产生两个第二信使。
165.5.1信号分子与系统组成系统组成和特点◆组成●受体●Gq-蛋白●Phosphatidylinositol-specificphospholipaseC-(PI-PLC)17磷脂肌醇信号途径18
5.5.2第二信使的产生◆磷酸酯酶C-能够将质膜上的PIP2水解成两个第二信使:
Inositol1,4,5-trisphosphate(IP3)anddiacylglycerol(DAG)19DAG和IP3的产生205.5.3信号的放大作用蛋白激酶C(ProteinkinaseC,PKC)◆PKC是钙和磷脂依赖性酶,在未受刺激的细胞中,PKC主要分布在细胞质中,呈非活性构象。它的激活需有Ca2+、DAG和脂的存在。21IP3动员细胞Ca2+
释放◆IP3moleculesformedatthemembranediffuseintothecytosolandbindtoaspecificIP3receptorlocatedatthesurfaceofthesmoothendoplasmicreticulum.◆TheIP3receptordoesmorethanbindaligand;itisalsoatetramericCa2+channel.BindingofIP3opensthechannel,allowingCa2+ionstodiffuseintothecytoplasm.◆Calciumionscanalsobeconsideredasintracellularmessengersbecausetheybindtovarioustargetmolecules,triggeringspecificresponses.22IP3动员的钙释放23蛋白激酶C的激活◆PIP2水解释放出的DAG是水不溶的(非极性的),一直停留在质膜上。◆一旦IP3动员释放了Ca2+,DAG在Ca2+和磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)的存在下使PKC结合到质膜上并使之激活。245.5.3信号放大作用PKC的作用机理◆ProteinkinaseCisamultifunctionalserineandthreoninekinasethatphosphorylatesawidevarietyofproteins.◆ProteinkinaseChasanumberofimportantrolesincellulargrowthanddifferentiation,cellularmetabolism,andtranscriptionalactivation.25蛋白激酶C的激活与基因调控?26Ca2+的第二信使作用◆Calciumionsplayasignificantroleinaremarkablevarietyofcellularactivities,includingmusclecontraction,celldivision,secretion,endocytosis,fertilization,synaptictransmission,metabolism,andcellmovement.
◆钙调蛋白(calmodulin)
Eachmoleculeofcalmodulincontainsfourbindingsitesforcalcium.CalmodulindoesnothavesufficientaffinityforCa2+tobindtheioninanon-stimulatedcell.If,however,theCa2+concentrationrisesinresponsetoastimulus,theionsbindtocalmodulin,changingtheconformationoftheproteinandincreasingitsaffinityforavarietyofeffectors.
?
27钙调蛋白的结构28钙调蛋白的激活作用295.5.4信号的终止DAG信号的解除
DAG只是由PIP2水解得到的暂时性产物,寿命只有几秒钟,靠两种方式进行降解:◆被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。◆DAG被DAG酯酶水解生成单脂酰甘油,
再进一步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。30
5.5.4信号的终止IP3作用的终止◆IP3的水解在5’磷酸酶的作用下,水解为I(1,4)P2,并进一步水解成肌醇。5’磷酸酶是一种膜结合的酶。◆在胞浆的肌醇磷酸脂3-激酶的作用下IP3被磷酸化成I(1,3,4
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