受体阻滞剂的特点及临床应用

关于受体阻滞剂的特点及临床应用第1页，课件共52页，创作于2023年2月β-受体阻滞剂发展史1894年----发现肾上腺，肾上腺激素1948年----Ahlquist发现α和β受体1958年----发现β受体阻滞剂1964年----propranolol（心得安）上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国科学家布莱克(JamesBlack)1988年12月10日荣获第88届诺贝尔奖1970年以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭“……自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破……”第2页，课件共52页，创作于2023年2月概述β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）自20世纪60年代以来已经广泛应用于临床医学的各个领域，尤其是心血管病的防治在心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等治疗中β阻滞剂均可发挥及其重要的作用2009年中国β阻滞剂在心血管病应用的专家共识，重点论述了选择性β1

受体阻滞剂的临床应用问题获益主要来自对β1受体的阻滞；不良反应主要是阻滞β2

受体的结果

已经成为最广泛应用的心血管病药物之一！3第3页，课件共52页，创作于2023年2月药理学

β1受体大部分在突触后并主要位于心脏，也见于血小板、唾液腺以及胃肠道非括约肌部分。β1受体激动可以增加心肌收缩力并加快心率、胃肠道非括约肌舒张、血小板聚集以及唾液腺淀粉酶释放。突触前β1受体激动可引起去甲基肾上腺素释放

β2受体也主要在突触后，分布于多种组织中，包括血管、支气管、胃肠道、骨骼肌、肝脏和肥大细胞。β2受体激动可以使血管和支气管扩张、胃肠道松弛、肝糖原分解、骨骼肌震颤并抑制肥大细胞释放组胺4第4页，课件共52页，创作于2023年2月作用机制阻断β1受体可以降低心率、心肌收缩力和血压阻断β2受体可以增加血管和支气管阻力，掩盖低血糖症状第5页，课件共52页，创作于2023年2月分布β1：主要分布在心脏β2：主要在血管和支气管平滑肌器官中可同时存在β1和β2亚型心房β1：β2为5：1人的肺组织β1：β2为3：7第6页，课件共52页，创作于2023年2月-阻滞剂在心血管领域的作用机制降低交感神经张力降低儿茶酚胺的心脏毒性抑制神经激素活性增高和RAAS间的相互作用降低血压、减慢心率、降低心肌收缩力缓解心肌缺血减少心肌耗氧冠脉血流重分配减少心律失常包括复杂室性心律失常、房颤、房扑、房速提高心室颤动阈值，降低猝死危险第7页，课件共52页，创作于2023年2月β-受体阻滞剂在心血管病的应用FDA批准的适应症冠心病（心绞痛、心肌梗死）高血压心力衰竭快速心律失常肥厚型心肌病：改善症状，预防SCD二尖瓣脱垂：改善症状，预防SCD其他临床适应症主动脉夹层动脉瘤QT延长综合症：改善症状，降低SCD二尖瓣狭窄冠脉肌桥：改善症状儿茶酚胺增多型室速：降低SCD第8页，课件共52页，创作于2023年2月β受体阻滞剂对于静息状态的心率和心肌收缩力影响较小，而在运动或应激等交感神经激活状态下可以显著降低心率和心肌收缩力β受体阻滞剂的主要作用是阻止儿茶酚胺的心脏毒性作用，但可以引起心动过缓和房室阻滞非选择性β受体阻滞剂，竞争性阻断β1和β2受体。选择性β1受体阻滞剂，对β1受体的亲和力远远高于β2受体脂溶性药物的清除半衰期短（1～5ｈ），并容易进入中枢神经系统，从而增加中枢不良反应的发生率水溶性药物半衰期较长（6～24ｈ），肾小球滤过率下降时，清除半衰期延长，较少出现中枢作用9药理学第9页，课件共52页，创作于2023年2月10

β受体阻滞剂禁用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻

塞性肺病，但是慢性阻塞性肺病并非禁忌证，此

时应使用选择性β1受体阻滞剂长期治疗后突然停用β受体阻滞剂可以出现反跳

症状

心力衰竭伴有病窦综合征或Ⅱ度或Ⅲ度房室传导

阻滞导致心动过缓者，可以先安装起搏器，再使

用β受体阻滞剂对窦房结的作用抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。不仅影响自律性而且影响变时性对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显药理学第10页，课件共52页，创作于2023年2月β1、β2受体组织分布

及其介导的生理作用11《中华心血管病杂志》2009,vol.37No.3195-209心脏（窦房结、房室结、心房心室肌）β1β2正性频率、正性传导、正性肌力、心室自律性增加动脉、静脉β2扩张血管骨骼肌β2扩张血管，增加收缩力肝脏β2分解和合成糖原胰腺（β细胞）β2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞β1分解脂肪支气管β2扩张支气管肾脏β1分泌肾素神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化第11页，课件共52页，创作于2023年2月-受体阻滞剂的药理药代学差异

四种主要差异

-心脏选择性（1）

-脂溶性

-内在拟交感活性（ISA）

-剂型

差异的体现：副作用及死亡率的高低亲脂性/心脏选择性/无ISA/无明显血药峰浓度好的效益！第12页，课件共52页，创作于2023年2月常用-阻滞剂的药理学特性差异1选择性脂溶性内在拟交感活性-阻滞醋丁洛尔+++–阿替洛尔++–––倍他洛尔++–––比索洛尔++++––布新洛尔–+––卡维地洛–+++–+美托洛尔++++––纳多洛尔––––普萘洛尔–+++––噻吗洛尔–++––第13页，课件共52页，创作于2023年2月β受体阻滞剂的药理学分类β受体阻滞剂ISA脂溶性扩外周血管IV平均每日口服剂量非选择性（β1+β2）

普奈洛尔(propranolol)

0高+40～180mg，bid

索他洛尔(sotalol)0低+

噻吗洛尔(timolol)0高5～40mg，bid选择性β1受体阻滞剂

阿替洛尔(atenolol)0低+25～100mg，qd

比索洛尔(bisoprolol)0中2.5～10mg，qd

艾司洛尔(esmolol)0低+仅用于静脉注射

美托洛尔(metoprolol)0高+50～100mg，bidα1和β受体阻滞剂

布新洛尔(bucindolol)

+中+25～100mg，bid

卡维地洛(carvedilol)*0中+3.125～50mg，bid

拉贝洛尔(labetalol)+低+200～800mg，bid

第14页，课件共52页，创作于2023年2月第一代β受体阻滞剂普萘洛尔（心得安）药物特点：非选择性的β—受体阻滞剂临床主要副反应：普萘洛尔:长期口服用药可使收缩压和舒张压平稳下降，而无体位性低血压，适用于有高动力循环或心动过速的高血压病人,变异型心绞痛或自发型心绞痛病人不宜单独使用此药。而且此药由于对脂质和糖代谢均有影响，现已较少用于高血压的降压治疗15第15页，课件共52页，创作于2023年2月第二代β受体阻滞剂常用选择性的β1受体阻滞剂美托洛尔（商品名美多心安或倍他乐克）、比索洛尔（商品名康可）艾司洛尔临床应用：

用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞后的维持治疗、心

律失常、甲状腺机能亢进16第16页，课件共52页，创作于2023年2月第二代β受体阻滞剂主要副反应：美托洛尔：少数患者服药后可有轻微上腹部不适、倦怠，长期服用后可消失。偶有报告非特异性皮肤反应和肢端发冷比索洛尔：用于治疗高血压、冠心病、心绞痛。轻微疲倦，头晕，头痛，出汗，睡眠异常，多梦，抑郁，服药后1－2周自然减退。艾司洛尔：为超短效的选择性β1-受体阻滞剂，用于室上性心动过速、房颤、房扑，也用于高血压。常见低血压、心动过缓、多汗、眩晕、头痛、乏力、雷诺综合征等，尚可见恶心呕吐、皮疹以及支气管痉挛等。17第17页，课件共52页，创作于2023年2月第三代β受体阻滞剂药物特点：非选择性β受体阻滞剂，具有扩张血管的附加特性卡维地洛布新洛尔拉贝洛尔（地来洛尔）

塞利洛尔氨磺洛尔阿尔马尔（阿罗洛尔）卡维地洛：

治疗轻、中度高血压，可单独或与其他抗高血压药（尤其是噻嗪类利尿剂）联合应用主要副反应：

常见的不良反应有头晕、头痛、乏力。可发生心动过缓。慢性梗阻性肺疾患、糖尿病患者、肝功能低下者、孕妇及授乳妇禁用18第18页，课件共52页，创作于2023年2月受体阻滞剂在心衰中的临床应用心衰2006对基层医院内科医师的问卷调查显示，慢性HF使用仅40%，而达标剂量使用率只有1.0%，边远地区使用率几乎为零。东部地区一家三甲医院1998年1月至12月住院HF患者调查表明前5位药物使用率为硝酸酯类91.2%，利尿剂77.0%，地高辛76.4%，ACEI68.5%,

受体阻滞剂30.6%。ACEI和受体阻滞剂未得到充分应用，尤其是后者应用不到1/3，与HF指南要求有很大差距19第19页，课件共52页，创作于2023年2月心力衰竭5年生存率低累计生存率随访时间（月）随访时间（月）男性女性乳腺癌直肠癌子宫癌前列腺癌直肠癌膀胱癌肺癌肺癌心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死急性心衰死亡占住院死亡率4%以上！第20页，课件共52页，创作于2023年2月急性心衰的六种临床情况慢性心衰恶化或失代偿高血压心衰ACS合并心衰急性肺水肿心源性休克孤立性右心衰各组间的重叠第21页，课件共52页，创作于2023年2月β受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验

CIBIS-IILancet1999年;353:9-13

LVEF≤35%，NYHA心功能Ⅲ

-Ⅳ级，稳定6周

MERIT-HFLancet1999年;353:2001-07

LVEF≤40%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级，静息时心率大于68次/分，标准治疗下稳定2周

COPERNICUSNEnglJMed2001;344:1651-8

LVEF﹤25%，NYHAⅢ-Ⅳ级的慢性收缩性心衰第22页，课件共52页，创作于2023年2月β受体阻滞剂在

慢性收缩性心衰患者

提高生存率、降低总死亡率

在应用ACEI/ARB和利尿剂的基础上进一步降低了全因死亡率第23页，课件共52页，创作于2023年2月ß-Blockers降低慢性收缩性心衰患者猝死率DrugnMortality(安慰剂β-Blocker)总死亡危险下降幅度

猝死危险

下降幅度Metoprolol

（MERIT-HF）

Bisoprolol

（CIBIS-II）CarvedilolOPERNICUS39912647228911.0%7.2%17.3%11.8%18.5%11.4%-34%-34%-35%-41%-44%-36%第24页，课件共52页，创作于2023年2月心室重构的神经内分泌机制神经内分泌的长期过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)交感神经-肾上腺素系统在细胞水平上引起心肌重构：心肌细胞β受体密度下调和功能受损、心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、细胞间质增生、心肌代谢异常改变在器官水平上心肌重构：：心脏增大（特别是左心室扩大）、LVEF降低第25页，课件共52页，创作于2023年2月β受体阻滞剂改善心衰预后的机制

——逆转心肌重构改善左室结构和功能，缩小左室容量，增加LVEF降低心率，延长舒张期和冠脉灌注时间降低心肌耗氧量抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢上调β受体密度和亲和力减少氧化应激有一定的抗心律失常的作用第26页，课件共52页，创作于2023年2月国内外心力衰竭指南一致推荐除非有禁忌症或患者不能够耐受，推荐在标准治疗的基础上，β受体阻滞剂用于所有没有禁忌症（症状性低血压或心动过缓、哮喘）有症状的,LVEF<40%NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级的心力衰竭患者（1A）β受体阻滞剂可以减少住院率，改善心功能，延缓心力衰竭恶化，在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF、缺血或非缺血病因的患者均有效（1A）只有比索洛尔、美托洛尔（MERIT-HF研究使用的制剂和剂量）和卡维地洛被推荐用于治疗心力衰竭第27页，课件共52页，创作于2023年2月从2009到2014：

中国心衰指南

β阻滞剂在慢性收缩性心衰的使用方法以“目标剂量”或“最大耐受量”长期维持目标剂量：心衰指南的推荐剂量美托洛尔普通片：50mgtid美托洛尔控释制剂：190mgqd卡维地洛：50mg

bid比索洛尔：10mg

qd最大耐受量：血压、心率和症状可以耐受的最大剂量

血压不低于90/60mmHg、静息心率55-60次/分第28页，课件共52页，创作于2023年2月受体阻滞剂在冠心病中的临床应用1998年对全国县级以上有代表性医院问卷调查结果表明，AMI急性期受体阻滞剂使用率仅43.0%；50.0%，医师是在入院后数日甚至1-2周才开始使用受体阻滞剂。以美托洛尔平片为主（占70），剂量较低25-50mg/d.15%的医师认为AMI用受体阻滞剂无效甚至有害。AMI出院后的二级预防用药中，受体阻滞剂使用率仅35.3%。2005年对我国12家三甲医院急性冠脉综合症(ACS)所做的调查结果发现在住院的ST段抬高MI患者中，受体阻滞剂使用为62.7%-74.5%，而非ST抬高MI和不稳定性心绞痛患者中使用率分别为80和65.0%-70.0%。29第29页，课件共52页，创作于2023年2月急性心肌梗死（AMI）心肌梗死急性期，口服β受体阻滞剂应当用于所有无禁忌证的病人静脉β受体阻滞剂用于使用鸦片制剂后仍有胸痛、反复缺血以及控制高血压、心动过速和心律失常β受体阻滞剂限制梗死面积，减少致命性心律失常，缓解疼痛，并降低心原性猝死和总死亡率，在介入治疗前给予β受体阻滞剂可以降低病死率

30第30页，课件共52页，创作于2023年2月心肌梗死后的二级预防AMI恢复后没有禁忌证的病人，应当长期（无限期）使用β受体阻滞剂高危人群（例如大面积或前壁心肌梗死）长期使用β受体阻滞剂益处更大慢性稳定缺血心脏病病人以及动脉硬化病人（具有颈动脉斑块），长期联合使用他汀类药物和β受体阻滞剂可以获益糖尿病病人使用β受体阻滞剂比没有糖尿病者获益更大在以下情况，β受体阻滞剂（特别是选择性β1受体阻滞剂）降低再梗死发生率和降低病死率的益处超过其不良反应的风险：

(1)胰岛素依赖型糖尿病；(2)慢性阻塞性肺病；(3)严重外周血管病；(4)PR间期超过0.24秒；(5)中度左室心力衰竭但在这些情况下使用β受体阻滞剂应当严格监测，确保不发生副作用

31第31页，课件共52页，创作于2023年2月非ST段抬高的急性冠脉综合征急性冠脉综合征不伴ST段抬高者应当尽早使用β受体阻滞剂治疗，以控制心肌缺血并预防AMI/再梗死急性期后，所有病人应当长期接受β受体阻滞剂治疗作为二级预防高危病人可以考虑静脉给药β受体阻滞剂（特别是非选择性β受体阻滞剂）可以增加冠状动脉张力，禁用于血管痉挛性而没有冠脉狭窄的心绞痛32第32页，课件共52页，创作于2023年2月慢性稳定性缺血性心脏病所有慢性稳定性缺血性心脏病患者应当长期使用β受体阻滞剂以控制心肌缺血、预防梗死和提高存活率既往有心肌梗死者证据最充分既往没有心肌梗死病人也推荐使用，目的是控制心肌缺血、预防梗死和提高存活率慢性心绞痛或心肌缺血、高血压、既往心肌梗死或心功能不全的患者都可将β受体阻滞剂作为首选药物33第33页，课件共52页，创作于2023年2月受体阻滞剂在高血压的临床应用高血压2004年所做的调查情况表明，各级医生最常用的降压药排序，受体阻滞剂列第5位，作为抗高血压药使用率仅2%。我国受体阻滞剂在心血管应用状况说明，各级医生急需进一步了解受体阻滞剂在心血管疾病治疗作用和地位，熟知高血压、冠心病和慢性HF治疗指南中受体阻滞剂应用的原则、方法和剂量，以发挥受体阻滞剂的心血管保护作用，降低死亡率，改善患者预后。34第34页，课件共52页，创作于2023年2月受体阻滞剂在高血压的临床应用β阻滞剂仍然是临床上治疗高血压有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一使用β阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药β阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）、冠心病（稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者(高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等)；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者35第35页，课件共52页，创作于2023年2月选择性β１受体阻滞剂和兼有α受体阻断作用的β阻滞剂对糖、脂代谢的影响、以及对外周血管的影响相对较小，可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者β阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。β阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB或α阻滞剂的联合，不仅能获得协同降压作用，可以抑制CCB或α阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋从靶器官保护的角度来讲，β阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消β阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响36受体阻滞剂在高血压的临床应用第36页，课件共52页，创作于2023年2月β受体阻滞剂在其他心血管疾病中的应用扩张型心肌病：

扩张型心肌病使用β受体阻滞剂可以预防心原性猝死肥厚型心肌病：缓解症状改善体力控制心率纠正心律失常治疗心力衰竭和预防心原性猝死尚无证据表明β受体阻滞剂对无症状的病人可以预防或延缓充血性症状和改善预后.37第37页，课件共52页，创作于2023年2月β受体阻滞剂在其他心血管疾病中的应用二尖瓣脱垂：

有症状的病人一般仍考虑将β受体阻滞剂作为首选治疗。但是没有证实可以预防心原性猝死肌桥：β受体阻滞剂常可使症状得到改善怀疑或诊断为主动脉夹层的病人：

推荐使用β受体阻滞剂，目的是降低血压尽管β受体阻滞剂通常适合于大多数病人严重高血压病人可能需要与静脉硝普钠合用血管神经性晕厥:目前没有证据支持在血管神经性晕厥中使用β-blocker妊娠期使用β受体阻滞剂:妊娠期使用β受体阻滞剂没有发现致畸作用。推荐使用选择性β1受体阻滞剂，对于子宫没有影响。第38页，课件共52页，创作于2023年2月非心脏手术的预防性使用早期指南中：围手术期给予

-受体阻滞剂在大部分手术患者中得到广泛推荐(现有或曾经有心肌缺血等高度发生心脏病危险的患者，应当使用β受体阻滞剂来控制心律失常或高血压.β受体阻滞剂可以治疗围手术期高血压、心肌缺血和心律失常，可用于手术前或以往未经治疗的病人)2014AHA/ACC:16项为随机对照试验（12043名参与者），1项为队列研究（348名参与者）。除DECREASE试验外，所有随机对照试验中

β-受体阻滞剂均在手术前1天或1天之内开始使用。在随机对照试验中，β

-受体阻滞剂减少非致命性心肌梗死（RR=0.69，95%CI

0.58-0.82）的风险，但增加了非致命性卒中（RR=1.76，95%CI

1.07-2.91）、低血压（RR=1.47，95%CI

1.34-1.60）和心动过缓（RR=2.61，95%CI

2.18-3.12）的风险，39第39页，课件共52页，创作于2023年2月心律失常

窦性心动过速：推荐经过筛选的病例使用β受体阻滞剂来降低心率，特别是在焦虑、心肌梗死后、伴有心力衰竭、甲状腺机能亢进和β受体亢进等情况室上性心动过速：β受体阻滞剂可以有效地抑制房性早搏、控制心率并逆转局灶性房性心动过速，防止其复发，推荐将其用于多种交感神经张力增高的情况，例如外科手术后WPW综合征心动过速：WPW综合征伴有快心律失常是β受体阻滞剂（如同洋地黄和钙通道阻滞剂）的禁忌证。加快旁道下传，引起极快心室反应导致低血压和停搏。40第40页，课件共52页，创作于2023年2月受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶AK+外流↑Na+内流↑Ca++内流↑第41页，课件共52页，创作于2023年2月受体阻滞剂治疗心律失常的机制交感激活对心室肌动作电位的影响心室肌膜电位(mV)0-50200msec钙电流增加钾通道更快激活钠通道内流增多1)促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短2)促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率3)促进细胞内钾离子外流，4)增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流)

第42页，课件共52页，创作于2023年2月受体阻滞剂治疗心律失常中的应用房扑：β受体阻滞剂不能将房扑转复为窦律，但可以有效地控制心室率，因此推荐用于病情稳定的病人房颤：β受体阻滞剂可以预防房颤的发作，控制心室率，将房颤转复为窦性心律并维持窦性节律室性心律失常：β受体阻滞剂可以有效控制与交感神经活性有关的室性心律失常，包括应激性心律失常、AMI、围手术期和心力衰竭。可有效预防猝死长QT综合征：推荐用于有症状的患者，也可用于无症状的患者儿茶酚胺多型性室性心动过速：可以使用β受体阻滞剂进行心原性猝死的一级和二级预防

Brugada综合征：目前尚不推荐使用β受体阻滞剂治疗该病其他情况：β受体阻滞剂还可作为二级预防措施用于安置起搏器和心内导管除颤病人第43页，课件共52页，创作于2023年2月如何用好受体阻滞剂掌握禁忌症：血压低（收缩压低于90mmHg）、心率慢（低于60次/分）、二度或以上房室阻滞、支气管哮喘等注意不良反应：血压低、液体潴留和心衰恶化、心动过缓和房室阻滞具体用法：从初始剂量开始，用滴定的方法，每2-3周逐步增加剂量，直至“目标剂量”或“最大耐受量”，以最大剂量维持第44页，课件共52页，创作于2023年2月受体阻滞剂目标剂量药物起始剂量目标剂量比索洛尔1.25mgQd10mgQd卡维地洛3.125mgBid50mgBid琥珀酸美托洛尔12mgQd190mgQd酒石酸美托洛尔6.25mgTid50mgTid第45页，课件共52