Sepsis3.0新定义新标准及其抗感染治疗策略-20170623

Sepsis3.0

新定义、新标准及其抗感染治疗策略

仅供医药学专业人士参考06-2019-AINF-1216457-0008内容提要Sepsis3.0的新定义及新标准Sepsis的抗感染治疗策略亚胺培南—Sepsis抗感染治疗的一线选择仅供医药学专业人士参考脓毒症严重威胁患者生命1-31.KonradReinhart,etal.RevBrasTerIntensiva.2013;25(1):3-52.MartinGSetal.CritCareMed.2006Jan;34(1):15-21.3.BouzaCetal.BMCInfectiousDiseases2015,14:717脓毒症发病率较高，且呈逐年增加趋势1一项长达24年的研究提示：18~29岁，脓毒症发病率为29.6/10万人；65岁以上人群脓毒症发病率增加13.1倍2欧洲地区一项关于严重脓毒症流行病学的研究结果提示：脓毒症发病率自2006年的70.86/10万人增长至2011年的112.11/10万人3每年全球有超过800万人死于脓毒症，相当于每小时死亡1,000人1R1：第1页标注黄色文字内容。R2：第2页标注黄色文字内容。R3：第7页标注黄色文字内容。脓毒症累及的器官功能数量越多预示死亡率越高44.SsekitolekoRetal.Am.J.Trop.Med.Hyg.,2011;85(4),697–702.R4：第4页Figure1图一项前瞻性研究结果显示：患者器官功能障碍与其生存率具有显著相关性，发生功能障碍的器官数量越多，患者预后越差病死率一项对2009年2月至7月间乌干达住院的150例脓毒症患者进行的前瞻性研究，该研究旨在评估脓毒症疾病严重程度与患者住院病死率的相关性。主要研究终点为院内病死率。而内毒素与器官功能障碍的发生密不可分内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能，即通透性的改变,导致全身性炎症反应综合征和脓毒症发生；甚至严重者可导致多器官功能障碍人类与脓毒症抗争始于希波克拉底时代52000多年前Hippocrates提出了脓毒症的概念：当时它表示由组织破溃引起全身疾病、恶臭而最终死亡的这一过程发现微生物是感染性疾病的病因后，脓毒血症则又作为严重微生物感染的同义词既往众多概念用于描述“脓毒症”5.姚咏明等.武警医学.2005;16(10):723-726.R5：第1页标黄文字内容脓毒症概念进化史：从希波克拉底到Sepsis3.06-7脓毒症=破溃、腐败脓毒症=Sepsis1.0基础上+≥2条诊断标准（包括五项21条指标）希波克拉底2001年1992年脓毒症=感染+SIRS2016年脓毒症=感染+感染相关的器官功能障碍6.Shankar-HariM,etal.IntensiveCareMed.2015May;41(5)909-11.7.MervynSinger,etal.JAMA.2016Feb23;315(8):801-10R6：第1页标黄文字内容R7：第4页标黄文字内容Sepsis3.0:将器官功能障碍作为诊断的核心77.MervynSinger,et

al.

JAMA.2016Feb23;315(8):801-10.Sepsis3.0：机体对于感染的失控反应所导致的威胁生命的器官功能障碍严重脓毒症：Sepsis定义即包括器官功能障碍，即重症疾病；因此，无需划分严重脓毒症脓毒性休克：指在脓毒症的基础上，尽管给予充分的液体复苏，仍需升压药维持平均动脉压（MAP）≥65mmHg，且血乳酸水平>2mmol/LSepsis3.0不再使用SIRS标准，而是依据患者状态采用SOFA及qSOFA进行诊断R7：第3页-5页标黄的文字内容qSOFA：初始快速判断患者器官功能状态qSOFA(QuickSOFA)：呼吸≥22/min，意识状态改变(GlasgowComaScalescore<15)，收缩压≤100mmHg；符合其中两项标准即可诊断患者存在器官功能障碍qSOFA预测性良好，且不需要实验室检查结果，快速简便精神状态改变快速呼吸速率低血压上述三项标准中，出现两项或两项以上的标准时，患者预后较差SOFA：全面评估器官功能状态77.MervynSinger,et

al.

JAMA.2016Feb23;315(8):801-10.R7：第4页表1内容器官系统指标得分呼吸系统：

<400(53.3)<300(40)<200(26.7)+机械通气<100(13.1)+机械通气1234神经系统：Glasgow昏迷评分13-1410-126-9<61234心血管系统：药物剂量平均动脉压（MAP）<70mmHg多巴酚丁胺（任何剂量）或多巴胺≤5μg/（kg．min）多巴胺>5μg/（kg．min）或（去甲）肾上腺素≤0.1μg/（kg．min）多巴胺>15μg/（kg．min）或（去甲）肾上腺素>0.1μg/（kg．min）1234肝脏：胆红素mg/dl（μmol/L）1.2-1.9（20-32）2.0-5.9（33-101）6.0-11.9（102-204）>12（>204）1234凝血系统：血小板（×109/L）<150<100<50<201234肾脏：肌酐mg/dl（μmol/L）1.2-1.9（110-170）2.0-3.4（171-299）3.5-4.9（300-440）>5（>440）1234

尿量：

(ml/d）<500ml/d<200ml/d34Sepsis3.0诊断流程及评估标准77.MervynSinger,et

al.

JAMA.2016Feb23;315(8):801-10.疑似感染患者qSOFA≥2?疑似脓毒症监测临床状态；若存在临床指证，再评估Sepsis的可能性否否依据器官功能障碍证据评估是SOFA≥2?是监测临床状态；若存在临床指证，再评估Sepsis的可能性否脓毒症是尽管适当的补液，但需要通过升压治疗维持MAP≥65mmHg血乳酸水平>2mmol/L脓毒性休克否R7：第8页图内容基于当前研究、脓毒症的定义及诊断标准，应如何选择恰当的抗感染治疗方案？内容提要Sepsis3.0的新定义及新标准Sepsis的抗感染治疗策略亚胺培南—Sepsis抗感染治疗的一线选择仅供医药学专业人士参考国际脓毒症管理指南南推荐的抗感染治疗原则88.RhodesAetal.CritCareMed.2017Jan17.doi:10.1097/CCM.02255.脓毒症与脓毒性休克国际管理指南（2016）在识别脓毒症或者脓毒性休克后1h内尽快启动静脉抗感染治疗使用一种或者几种抗菌药物进行经验性广谱抗菌治疗，以覆盖所有可能的病原体（包括细菌以及潜在的真菌或病毒）脓毒性休克早期，建议经验性联合使用至少两种抗菌药物（不同抗菌药物）针对最可能病原体而对于其他严重感染及不伴有休克的脓毒症患者，不推荐常规使用联合方案持续治疗一旦确认病原菌，药敏结果已明确，和/或充分的临床症状体征改善，则应将经验性抗感染治疗转化为窄谱、针对性药物治疗脓毒性休克患者初始接受联合治疗后，若临床症状好转/感染缓解，则建议进行降阶梯治疗，停止联合方案脓毒症患者抗感染治疗，尽快选择广谱药物降阶梯治疗R8：第55页附录1中D部分相关内容拯救脓毒症患者运动的前瞻性研究数据的回顾性分析显示：

1h内尽快开始抗感染治疗，有效降低患者病死率9脓毒症患者1小时内尽快开始抗感染治疗，患者病死率低；随初始治疗时间的延迟，病死率显著增加9.FerrerRetal.CritCareMed2014;42:1749–1755对拯救脓毒症患者运动的前瞻性研究数据进行回顾性分析，来自欧洲、美国及南美的165个ICU参与；共涉及2005年1月至2010年2月间的28150例重症脓毒症及脓毒性休克患者。该研究旨在探讨初始脓毒症患者初始抗感染治疗时间与其病死率的相关性。初始抗感染治疗时间（小时）患者病死率P=0.165P=0.021P=0.009P=0.006P<0.001P<0.0010%22%24%26%28%30%32%34%36%R9：第7页表2内容针对重症脓毒症及脓毒性休克患者的前瞻性研究显示：

降阶梯治疗可有效降低患者病死率10早期使用强效抗菌药物的降阶梯治疗方案可显著降低患者病死率，多因素分析显示降阶梯治疗是院内死亡率的独立保护因素（OR0.58,95%CI0.36-0.93,p=0.026）10.Garnacho-MonteroJetal.IntensiveCareMed.2014;40(1):32-40.所有患者病死率一项在2008年1月1日至2012年5月31日期间进行的前瞻性研究，共纳入712例入住ICU的重症脓毒症及脓毒性休克患者；该研究旨在降阶梯治疗在重症脓毒症及脓毒性休克患者中的疗效及安全性。R10：第4图1中A图内容一项荟萃分析研究显示：

降阶梯治疗策略相较于持续无调整方案降低患者病死率11与持续无调整治疗方案相比，降阶梯治疗具有降低患者病死率的趋势，且助于降低广谱抗菌药物的过度使用11.YingGuoetal.Heart&Lung2016;45:454-459.对涉及1873的9项关于降阶梯治疗严重脓毒症/脓毒性休克患者的研究进行汇总分析，该研究旨在探讨降阶梯治疗严重脓毒症/脓毒性休克患者的临床结局。研究RR（95%CI）权重（%）R11：第4图2内容原图摘自：YingGuoetal.De-escalationofempiricantibioticsinpatientswithseveresepsisorsepticshock:Ameta-analysis.Heart&Lung2016;45:454-459针对ICU脓毒症患者的前瞻性观察研究显示：

肺部、泌尿系统及腹腔是脓毒症患者感染常见部位12脓毒症患者感染主要来源于肺部、泌尿系统、皮肤软组织、腹腔；此外，超过1/3的患者血流感染呈阳性（34%）12.ArslanRahatUllahetal.PakJMedSci.2016May-Jun;32(3):688-93.感染源分布百分比一项对2014年2月至2015年10月入住ICU的患者进行的前瞻性观察研究，研究旨在评估严重脓毒症/脓毒性休克患者影响临床结局的相关因素。共筛选450例患者，其中268例为脓毒症患者。主要研究终点包括严重脓毒症及脓毒性休克的发病率、院内病死率及死亡相关危险因素。R12：第1页标黄文字内容肠杆菌科细菌依然是主要致病菌，且耐药严重13卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）结果显示：G-菌是血流感染最主要的致病菌，其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是最常见的G-菌13.吕媛,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):278-288.收集来自全国18家医院2011年7月1日至2012年6月30日临床血流分离致病菌，共收集并测定1077株血标本来源细菌；其中革兰阳性菌38.6%(416/1077)，革兰阴性菌61.4%(661/1077)。研究旨在监测我国主要城市三级甲等医院血流分离病原菌耐药状况。分离菌株数卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）结果显示：血流感染的大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌产ESBL的检出率较高产ESBL检出率R13：第5页第第7页表格中标黄内容第5页标黄文字内容CMSS研究显示：

常见耐药G-菌对亚胺培南亦具有较高敏感率15收集2014年3月至8月全国15家教学医院的1430株非重复G-杆菌，采用琼脂稀释法测定药物的MIC值。共收集1430株G-杆菌，其中肠杆菌科细菌为964株，鲍曼不动杆菌209株，铜绿假单胞菌201株15.王启等.中华内科杂志.2015;54(10):837-845.产ESBL大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对亚胺培南敏感率高于头孢哌酮-舒巴坦敏感率铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感率与头孢哌酮-舒巴坦相当敏感率R15：第4页表2中标黄内容；第7页表7中标黄内容n=114n=49n=201n=209*以上敏感率数据比较均为数值的直接对比，原文未提供统计学分析数据中国细菌耐药监测研究2013-2014报告数据显示：

亚胺培南对非发酵菌敏感率与头孢哌酮舒巴坦相当1717.李耘等,中华检验医学杂志.2016,2(39):130-1382013年7月至2014年6月，对全国19个城市的19所医院分离到的1535株非发酵菌进行药敏分析（铜绿假单胞菌为644株，鲍曼不动杆菌为647株），由统一中心实验室，采用平皿二倍稀释法测定多种常见抗生素的MIC。R17：第9页表7标注内容敏感率铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌N=101N=530N=254N=356*以上敏感率数据比较均为数值的直接对比，原文未提供统计学分析数据亚胺培南广泛穿透机体常见感染部位18-21亚胺培南可有效穿透机体感染部位，在不同组织中均具有较高浓度18.DahyotCetal.Ntmicrobialagentsandchemotherapy.2006;50(6):2265–226719.BreilhDetal.JournalofChemotherapy.2013;25(1):1-18.20.亚胺培南产品说明书。21.头胞哌酮/舒巴坦产品说明书。

渗出液：亚胺培南：血浆浓度的67.8-73.2%19肺组织：亚胺培南：血浆浓度的86%

18肌肉组织：亚胺培南：血浆浓度的95%18腹腔组织：亚胺培南：腹腔渗透液中浓度远高于其它组织浓度20尿液：亚胺培南：70%以原药形式重吸收20头孢哌酮/舒巴坦：84%的舒巴坦和25%的头孢哌酮经肾脏排泄21R18：第2页表1内容R19：第5页表5内容R20：第1页表4内容，第2页标注内容R21：第1页标黄内容针对需要呼吸机辅助通气的脓毒症及多脏器功能障碍患者的研究表明22：

亚胺培南降低脓毒症患者病死率显著优于哌拉西林他唑巴坦22.陈怀生等.临床合理用药.2011;4(12C):17-20一项针对30例需要呼吸机辅助通气的脓毒症合并多脏器功能障碍患者进行的研究，目的在于比较两种广谱抗生素作为经验性首选单一疗法对脓毒症的疗效。患者分别首选亚胺培南/西司他丁和哌拉西林/他唑巴坦治疗(各15例)，亚胺培南/西司他丁组：0.5g静脉注射，4次/d，1次/6h；哌拉西林/他唑巴坦组：4.5g静脉注射，4次/d，1次/6h；总疗程均为7d。比较包括革兰阴性菌脂多糖、降钙素原等实验室指标及死亡率、住院时间等临床指标。R22：第2页表2内容P=0.028患者病死率依据PK/PD原则优化亚胺培南应用有助于进一步提高疗效23-2423.JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.

24.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787脓毒症与脓毒性休克国际管理指南（2016）指出：脓毒症/脓毒症休克患者，抗菌药物的使用剂量应基于目前公认的药效学/药动学原则及每种药物的特性进行最优化增加给药频率：将给药间隔时间缩短至6小时，有助于提高亚胺培南疗效24亚胺培南属于时间依赖型抗菌药物，通过延长T>MIC时间有助于获得更好的临床疗效增加给药剂量：对MDR和/或重度感染患者，增加日剂量至3-4g，可有效提高亚胺培南疗效23延长输注时间：将输注时间延长2小时，有助于提高亚胺培南疗效24R23：第1页标黄内容R24：第3页标黄内容针对需要呼吸机辅助通气的脓毒症及多脏器功能障碍患者的研究表明22：

亚组培南组患者内毒素水平显著低于哌拉西林他唑巴坦组22.陈怀生等.临床合理用药.2011;4(12C):17-20R22：第2页表1内容一项针对30例需要呼吸机辅助通气的脓毒症合并多脏器功能障碍患者进行的研究，目的在于比较两种广谱抗生素作为经验性首选单一疗法对脓毒症的疗效。患者分别首选亚胺培南/西司他丁和哌拉西林/他唑巴坦治疗(各15例)，亚胺培南/西司他丁组：0.5g静脉注射，4次/d，1次/6h；哌拉西林/他唑巴坦组：4.5g静脉注射，4次/d，1次/6h；总疗程均为7d。比较包括革兰阴性菌脂多糖、降钙素原等实验室指标及死亡率、住院时间等临床指标。脂多糖水平（pg/mL）治疗后两组比较，P=0.001N=15N=15一项体外研究显示：

西司他丁具有显著的肾脏保护作用25西司他丁显著降低万古霉素诱导肾脏上皮细胞凋亡，显著提高肾脏上皮细胞存活率25.HumanesB,etal.BiomedResInt.2015;704382*P＜0.05，对比对照组和对照组联合西司他丁†P＜0.05，与同剂量单用万古霉素组对比培养肾脏上皮细胞并应用万古霉素0、0.6mg/mL、3mg/mL和6mg/mL进行处理或相同浓度联合西司他丁200𝜇g/mL处理24小时，观察肾脏上皮细胞情况，观察西司他丁对万古霉素诱导肾脏上皮细胞凋亡的影响R25：第8页图3内容*+万古霉素（mg/ml）早期细胞凋亡（%）+*+万古霉素（mg/ml）晚期细胞凋亡（%）+*原图摘自：HumanesB,etal.ProtectiveEffectsofCilastatinagainstVancomycin-InducedNephrotoxicity.BiomedResInt.2015;704382.亚胺培南是治疗脓毒症的一线选择亚胺培南广谱覆盖脓毒症患者常见致病菌，综合药敏强广谱亚胺培南可广泛穿透机体感染部位，组织浓度高；治疗脓毒症疗效显著，可有效降低患者病死率强效亚胺培南治疗组患者内毒素水平更低，有助于减少器官损伤；且西司他丁还具有肾脏保护作用器官保护总结Sepsis3.0重新定义了脓毒症的概念及其诊断标准，Sepsis3.0下需要更多关注脓毒症患者的器官功能障碍依据指南及新标准，脓毒症患者抗感染治疗时应尽快选择广谱抗菌药物；同时还应关注药物的器官功能保护作用亚胺培南是治疗脓毒症患者的一线选择广谱覆盖脓毒症可能致病菌，综合药敏强组织穿透率广、疗效显著有效保护患者器官功能依据PK/PD原则优化亚胺培南应用，