冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证

田原繁广日挥株式会社产业工程统括总部

GMP技术部冻干制品的生产以及质量保证技术培训课程参考资料2007年度

国家食品药品监督管理局培训中心2007年5月24日会场：杭州海外海西溪宾馆第一页，共五十七页。课程概要1.冻干制剂的特性和要点

５月22日

・包括验证的思维方法2.验证事例介绍

5月23日上午：

・工艺验证

・确认

・清洁验证

3.设施设备的构筑 ５月23日下午：

・布局

・分区

・关键核

・隔离装置

4.设计事例介绍5月24日上午：・各工程设备设计要点・GMP要件对应・记录文件要点【参考资料】

・公用系统验证

・C&Q概要

・ＣＳＶ第二页，共五十七页。本章节概要公用系统设备的验证

・制药用水的设计与验证

・空调系统的设计与验证C&QCSV第三页，共五十七页。支撑药品品质的重要设备制药用水设备的设计及验证第四页，共五十七页。设备构建规程设备构建流程原水的设定原水水质的把握要求水质的设定要求水量的设定设备能力讨论/决定设备组成讨论/决定・水源种类・供应的稳定性・原水水质数据・水质分析结果・污染情况・年间变动・剂型・机器种类・日本药典・C-GMP/USP・水的管理方法（各用水点的用量）・生产设备的公用系统概要・生产日程（用水时间）・缓冲罐供应・能力的讨论（水的管理方法）（灭菌/杀菌方法）（InitialCost/RunningCost）・设备能力・各设备的INPUT/OUTPUT・水质条件（保证条件）・水的管理方法・灭菌方法・InitialCost/RunningCost・公用系统条件・原水的决定・原水水质数据（设计用）・各用水点设备（储罐/路线etc）

材质・制药用水设备 能力/系统参数・缓冲罐容量・管道尺寸・设备构成・制药用水设备・公用设施概要・监测项目PFD,P&ID制药用水设备数据单OUTPUTINPUT设计阶段第五页，共五十七页。制药用水设备的基本组成

活性炭塔原水制药用水生产设备ＲＯ膜装置脱イオン装置(精製水タンク)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水タンク注射用水タンク蒸馏器纯蒸气发生装置純蒸気ヘッダー纯水生产装置纯水供应装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置纯蒸气供应装置注射用水供給装置原水从哪里来？水质如何？与剂型相符的何种水如何生产供应？无热原水用水点注射用水用水点纯蒸气用气点第六页，共五十七页。WFI使用量・频率公用系统概要设备能力讨论/决定例第七页，共五十七页。设备能力讨论/决定例运行时间表

流量AM8:00

AM9:00

AM10:00

AM11:00

AM12:00

PM1:00PM2:00PM3:00PM4:00PM5:00PW使用量(ｌ/min)(ｌ/日)工程A房间-11721房间-21721房间-31721房间-41721房间-51721房间-61721房间-71721房间-817工程B房间-12准备20560CIP13087.1房间-22准备20420CIP13087.1房间-32准备20560CIP13087.1房间-42准备20420CIP13087.1工程C房间-13洗净721房间-23洗净721房间-33洗净721工程D5042002024015180工程E5047515142.5151801530第八页，共五十七页。设备能力讨论/决定例缓冲罐与供应能力的讨论WFI使用量与WFI供应量1000090008000700060005000400030002000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM时间WFI使用量/供应量(L)WFI使用量WFI供应量交点：缓冲罐容量斜率：供应能力WFITANK用水点ＷＦＩ供应STILL第九页，共五十七页。设备能力讨论/决定例缓冲罐与供应能力的讨论WFI使用量与WFI供应量1000090008000700060005000400030002000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM时间WFI使用量/供应量(L)WFI使用量WFI供应量交点：缓冲罐容量

斜率：供应能力WFITANK用水点ＷＦＩ供应STILLSTILL小大TANK大小第十页，共五十七页。WFI储罐低液位开始生产清算结束:WFI储罐液位(L):流量(L/min)18/47ＷＦＩ储罐与蒸馏器的恰当容积设计WFI储罐高液位设备能力讨论/决定例第十一页，共五十七页。●仅使用ＷＦＩ蒸馏器用水点 ・大型蒸馏器、储罐 ・运行成本高 ・初始化成本低 ・灵活性小●ＵＦ／ＷＦＩ

均2天循环生产ＵＦ蒸馏器用水点 ・中型蒸馏器、ＵＦ ・中型储罐 ・运行成本低 ・初始化成本一般 ・灵活性大●ＵＦ／ＷＦＩ

均4天循环生产ＷＦＩ罐ＵＦ／ＷＦＩ罐ＵＦ／ＷＦＩ罐ＵＦ蒸馏器ＵＦ累计使用量:20.0m3ＷＦＩ累计使用量:4.5m3ＵＦ最大流量:15.0m3/hrＷＦＩ最大流量:5.5m3/hr用水点 ・小型蒸馏器、ＵＦ ・大型罐 ・运行成本低 ・初始化成本低 ・灵活性小设备能力讨论/决定例第十二页，共五十七页。制药用水设备的基本组成

活性炭塔原水制药用水生产设备ＲＯ膜装置脱イオン装置(精製水タンク)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水罐注射用水储罐蒸馏器纯蒸气发生装置纯蒸气集气管纯化水生产装置（ＸＸｍ３／ｈｒ）纯化水供应装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置纯蒸气供应装置注射用水供給装置决定大致的生产供应能力决定各储罐容量和供应能力。无热原水用水点注射用水用水点纯蒸气用气点第十三页，共五十七页。各功能结合的技术组成单元去除对象离子微粒微生物致热源有机物活性炭塔离子交换器精密过滤反渗透膜超滤膜蒸馏器紫外线灭菌灯◎―○×△――◎××◎◎◎◎―××○◎◎◎○（死灭）×――◎◎◎○×―○○△◎基本完全去除、○去除效果好、△去除效果一般、×反效果、―对象外―第十四页，共五十七页。各功能结合的技术●ＡＣ＋ＲＯ＋ＥＤＩＥＤＩ特点：・造价高・水质好・细菌污染性低・节省空间（无化学排水）纯水水罐原水水罐ＡＣＲＯＡＣ：活性炭ＲＯ：反渗透ＥＤＩ：电去离子装置●ＡＣ＋M/BＥＤＩ特点：・造价低・运行成本低・细菌污染性强・需要化学中和设备纯水水罐原水水罐ＡＣＭ／ＢＡＣ：活性炭Ｍ／Ｂ：混床式离子交换器第十五页，共五十七页。基本组成

活性炭塔原水制药用水设备例ＲＯ膜装置去离子装置(纯化水储罐)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水储罐无热原水用水点注射用水用水点纯蒸汽用气点注射用水储罐蒸馏器纯蒸汽发生装置纯蒸汽集气管纯化水生产装置纯化水供应装置纯蒸汽发生装置注射用水生产装置纯蒸汽供应装置注射用水供应装置第十六页，共五十七页。验证

制药用水设备验证的要点●制药用水设备验证的关键有以下3点

（根据FDA高纯水系统检查指南）(1）能获得目的水质（与药品质量相符）证明ＳＯＰ合理性的数据充分。(2)该ＳＯＰ具有科学依据，并显示有恒常性。(3)年间季节的变动对最终水质或操作规程无影响。第十七页，共五十七页。制药用水验证

制药用水设备验证要点原水制药用水制药用水生产设备制药用水生产SOPＩＮＰＵＴ原水水质季节变动ＯＵＴＰＵＴ对原水水质变化无影响的水质ＶＡLＩＤＡＴＩＯＮ设备的DQ,IQ、OQ,思考方法相同从前段开始、按顺序进行。第十八页，共五十七页。水质管理项目

管理程序最适化１年

长期能力的确认对潜在的季节变动进行评价，确认能采取对应措施３2-4周

证明一贯设定的范围内能运行证明能生产并供应符合一贯要求水质的水２2-4周

设定适当的运行条件设定并决定运行、清洁、维修规程证明能生产并供应所要求水质的水１期间主要目的阶段摘自ISPEBaselineVol.4WaterandSteamSystems1stEdition/January2001第十九页，共五十七页。ＦＤＡ的提醒事项污染的可能性

用水点产生的逆向污染使用后的软管连接处的处理管理基准值：警告水平、行动水平取样点、取样频度取样方法：是否模拟实际操作超出基准值时的对应措施（并和出场判定相联系）计划、实施･结果记录的检查･批准体系第二十页，共五十七页。制药用水验证

设备验证项目和步骤(１）实施检查和试验＜机器：塔・槽类＞(A)材料检查（millsheet）事先不索要的话，以后很难到手。(B)耐压・气密性试验耐压试验以设计压力1.5倍、气密性试验以1.25被进行。(C)外观・尺寸检查目视检查尺寸是否符合设计图，通气口的个数和位置是否正

确，外观是否有伤痕等(D)焊接检查目视检查确认是否按规程进行了焊接溶接。另外，还要检查是

否收集了正确的焊接记录（焊接员，焊接时间，温湿度）。第二十一页，共五十七页。验证

设备的验证项目和步骤(１）实施检查和试验（续）(E)表面／处理检查机械研磨或电解研磨（ＥＰ）处理品：检验片等进行比较(F)清洁确认出厂前进行。通常，用白手套等进行测试确认。(G)现场验收确认出厂后、到现场搬运的过程中没有损伤吗？(H)现场安装确认在现场按设计图进行了安装吗？对操作性（维修空间是否足够或仪器是否在容易操作的地

方)等进行再确认（这些原本必须在设计确认即DQ阶段必须进行

确认的。）第二十二页，共五十七页。验证

制药用水设备验证的要点＜管道＞(A)管道的线路检查（LINECHECK）应根据Ｐ＆ＩＤ（管道仪表流程图）而非管道图进行检查(B)焊接检查、记录每日早晚制作检验片，以确保提高施工质量。(C)倾斜度检查（卫生管）供应环路或排冷凝水，排水部分管道有足够的倾斜度对于松弛的管道，应在支持点的前后增加测定点。(D)６Ｄ检查（卫生管）即所谓的“死角”检查(E)管道冲洗确认用水或空气对管道进行冲洗后，检查冲洗流体所经过的过滤

器上是否有异物，以确认管道施工时是否有碎渣等遗留。第二十三页，共五十七页。验证

＜小型、单元机器：ＲＯ单元、ＥＤＩ单元、ＵＶ灭菌灯等＞(A)规格确认是否购入安装了符合规格的机器(B)厂商检查成绩表的确认确认所购仪器出厂前的检验记录。(C)设置确认确认是否设置了符合规格要求的机器＜仪表＞(A)规格确认是否购入安装了符合规格的机器(B)厂商检查成绩表的确认确认所购入仪器出厂前的检验记录。(C)设置确认确认是否设置了符合规格要求的机器第二十四页，共五十七页。验证

(D)校正（仅重要仪表）确认重要仪表与标准仪表的误差。在记录里附上所使用的标准仪表的校正说明

书以及追溯体系图。至于环路仪器、必须使用感应器、转换器、

指针／记录仪各自的误差的综合判定标准

（各组成要素的误差的平方和的平方根）。第二十五页，共五十七页。验证

＜控制盘＞(A)外观・尺寸检查确认是否符合规格要求。也进行操作性的再确认。(B)现场安装确认确认是否符合规格要求。作业性、维修空间等的检查。(C)绝缘检查检查控制盘的绝缘性。(D)环检查（I/O检查）包括检查自动阀的动作，进行指示警报等的LC

(E)程序测试／系统测试出厂前、根据模拟器进行程序及设置前的系统测试(F)公用系统确认确认运行所需的公用系统的供应状态第二十六页，共五十七页。验证（２）ＩＱ（安装确认） ●应把ＩＱ和施工管理分开考虑。 ●事先准备好试验要领 ●要领、记录里应明确判定标准，但检查不合格的情况下如何处理也应在要领里明确记载。（３）调试与ＯＱ(A)连锁序列测试／动作确认现场的仪表、线路完工后进行也进行警报／联锁的确认。(B)调试从前段工程导入常水，设定各装置

(C)生产能力确认生产能力与水质有密切联系，因此生产能力的最终确认应

在确保得到设定的水质之后进行。第二十七页，共五十七页。验证（３）调试与ＯＱ（续）(D)热水杀菌功能的确认以确认保温功能、冷点为主调试剂摸索最适参数的行为设定参数的最终确认在ＯＱ阶段进行(E)灭菌功能的确认（保温功能、冷点的确认）进行蒸汽灭菌（ＳＩＰ）时同上。(F)水质分析确认各种水质符合水质规定保证纯蒸汽的质量第二十八页，共五十七页。制药用水设备的总结

◆

制药用水不仅仅是公用系统也是药品的组成部分之一，必须在设计、施工、运行以及日常运用的整个过程中进行验证。◆

设计思想必须与生产设备相统一◆

迅速捕捉各法规或最新动向，在满足所需水质及用途的同时，也必须考虑到包括成本在内的设备最适化。第二十九页，共五十七页。支撑药品质量的重要设备空调系统设计与验证第三十页，共五十七页。设备设计要点设备构建流程划分清洁度划分气流・室压计算风量空调系统图各生产区空调分区计算热负荷机器构成控制系统机器・风管・配管布局等室内环境监测生产工艺设置AL(根据需要）换气次数第三十一页，共五十七页。室内环境重要参数清洁度的规定CFU/10ft3(CFU/m3)≥0.5μm－－200－－20,0003,500,000GradeD－－－Pharmaceutical(withlocalmonitoring)3,500,000NoneSterileSupportAreas10020,0003,500,0002,000350,000GradeCControlledAreas(管理区域）25(88)100,000(3,530,000）Class100,000350,000OtherProcessingZones102,000350,00003,500GradeB－－－Class10,0003,500CriticalProcessingZones<103,50003,500GradeACriticalAreas(关键区域）1(3.5)100(3,530)Class100≥0.5μmCFU/m3≥5μm≥0.5μm≥5μm≥0.5μm最大允许微粒数个/m3最大微生物数最大允许微粒数個/m3最大允许微粒数个/m3最大微生物数允许微粒数个/ft3(个/m3)InOperation(动态）区域说明InOperation(动态）AtRest(静态）区域说明区域说明InOperation(动态）ISO13408-1EU-GMPAnnex-1FDA无菌制剂指南ISPEGuide第三十二页，共五十七页。设备设计要点１．洁净室四原则不带入尘埃（微生物）不产生尘埃（微生物）若产生尘埃（微生物），迅速清除不堆积尘埃（微生物）２．防止交叉污染★以上是空调设计的重要原则！第三十三页，共五十七页。设备设计要点１-１．不带入尘埃（微生物）供气侧设置HEPA过滤器确保室压差 （防止从低洁净度的区域的流入空气）循环方式VS全外气方式用洁净蒸气进行加湿进入不同洁净度的洁净室需进行更衣重要区域尽量减少作业人员的介入第三十四页，共五十七页。设备设计要点１-２．不产生不带入尘埃（微生物）恰当更衣生产设备的产尘量最小化湿度的维持和管理（为了抑制微生物繁殖）第三十五页，共五十七页。设备设计要点１-３．若产生尘埃（微生物），迅速清除适当的换气次数重要区域的单向流单元局部排气室内供排气口的配置合理第三十六页，共五十七页。设备设计要点１-４．不堆积尘埃（微生物）内装平滑容易清扫房屋形状凹凸少配管、电线线路、换气口无难清扫的凹陷空调系统充分考虑灭菌性

（确保灭菌时的气密性及熏蒸后的排气系统）

第三十七页，共五十七页。设备设计要点２．防止交叉污染合理的空调分区（空调系统分离）确保室间压差 （防止不同制剂生产区空气的互流）全外气方式、或是循环风管管道里的HEPA过滤器 （危害性、高致敏性产品等多品种生产设施）空气进入口、排气口的配置合理

第三十八页，共五十七页。设备设计要点确保室间压差：室压差的设定安瓶清洗室填充室轧盖密封室检查收集室无菌走廊隧道灭菌柜关键区域●确保气流方向为洁净度高的区域流向洁净度低的区域●充注意填充室的室压（绝对值）不要过高●注意各室间压差不要过大（特别是填充室VS安瓶清洗室、轧盖密封室VS检查收集室等→倒瓶）洁净走廊无菌更衣室气流方向＋：１０～１５Ｐａ＋＋＋＋＋＋＋＋±０Ｐａ第三十九页，共五十七页。设备设计要点

FDA:0.05inch=12.5PaEU-GMP:10～15Pa取中间点12.5Pa左右恰当吗？

确保室间压差：室间压差的最适值是多少呢？12.5Pa25.0Pa10.015.0控制幅22.527.5控制幅17.020.5传感器允许误差最差情况3.5Pa的压差第四十页，共五十七页。设备设计要点确保室间压差：室压控制方法HEPAVDVDHEPAVDHEPAPCDCAVCAV△：风量调节阀△：CAV＋压差阀○：CAV＋室压控制阀CAV；定风量装置ＰＣＤ：压力控制阀第四十一页，共五十七页。设备设计要点循环方式VS全外气方式HEPARFMF21万个/ft3at0.5μm最差情况10万个/ft3at0.5μm11.5万个/ft3at0.5μm10％外气120万个/ft3at0.5μm50％效率at0.5μm99.99％at0.5μm12个/ft3at0.5μmHEPARFMF120万个/ft3at0.5μm60万个/ft3at0.5μm50％效率at0.5μm99.99％at0.5μm60个/ft3at0.5μm循环方式全外气方式第四十二页，共五十七页。设备设计要点用洁净蒸汽进行加湿用含四氢化氮N2H4

（还原剂：有致癌可能）等蒸

气锅用防腐蚀剂的蒸气进行加湿是不合理的防腐蚀剂的使用浓度应为FDA所批准的食品添加剂

规定浓度以下使用以软水作为原水的间接加湿器是解决办法之一第四十三页，共五十七页。设备设计要点适当的换气次数换气次数和清洁度的恢复时间（EU-GMP推荐15～20

分钟）10万1万100洁净度時間（分）第四十四页，共五十七页。设备设计要点适当的换气次数100,000级(动态)区域、换气次数一般为20次／Hr10,000级(动态)区域、换气次数大多为30～50次／Hr无菌工程室相邻的A/L、更衣室的洁净度静态时100（EU-GMP)是必要的，但最低换气次数需要50次／Hr

左右第四十五页，共五十七页。设备设计要点室内供排气口的合理配置洁净室有以下２种类型 ・置换型（单一方向流单元：100级） ・稀释型（乱流型：10,000级、100,000级）若为稀释型、则需要注意空气送气口的合理配置以

防产生死角吸气口、原则上设置在地面近处的墙壁上第四十六页，共五十七页。室内环境监控为了确认恰当维持了生产环境，需要对重要参数进行检测重要参数的监控频率根据以下3点而决定 ・对生产产生的影响的重大性 ・短时间（短期间）内测定值的变化可能性 ・控制机器若发生故障，测定值变化可能性（例：室压控制阀VS手动风量调节阀）监控对象也许根据上叙3点决定监控的必要性第四十七页，共五十七页。室内环境监控监控项目长期监控例项目对象区域室压无菌室、重要工程室室间压差无菌・非无菌的边界温度原料・产品长期停留的房间湿度原料・产品长期暴露的房间洁净度无菌室、重要工程室单向流单元风速单向流单元内第四十八页，共五十七页。室内环境监控监控项目定期监控／试验

例项目频率对象区域室压1次/天洁净区域的所有房间（气压计）洁净度１or2次/年无菌室、重要工程室（无长期监控的情况下，应更加频繁的监控）风量换气次数1次/年洁净区所有房间HEPA完整性试验１or2次/年所有HEPA过滤器（也有根据重要程度度进行划分的）第四十九页，共五十七页。空调设备的验证

验证对象设备如下：直接影响系统：验证对象 ・无菌/洁净区空调设备 ・环境监控设备 间接影响系统：验证对象范围外 ・一般区域空调系统（Unclassified＆External)

・中央监控设备 ・冷水设备、蒸气设备等

验证对象设备＊直