头孢类抗生素的研究发展和开发建议详解演示文稿

头孢类抗生素的研究发展和开发建议详解演示文稿目前一页\总数四十八页\编于二十一点（优选）头孢类抗生素的研究发展和开发建议目前二页\总数四十八页\编于二十一点90年代以来青霉烯和碳青霉烯类（培南类）蓬勃发展b-内酰胺类抗生素60-70年代是青霉素及其衍生物发展的高潮70-90年代头孢类占绝对优势4-5环4-6环4-5环目前三页\总数四十八页\编于二十一点头孢类抗生素的结构特点和作用机制

I（7a-位）抗菌谱决定基团II（7b-位）可以耐酶III（3-位）可以影响生物利用度和给药方式IV（4-位）可以影响效力和改变药物动力学V（O、S、C）增加抗菌效力

头孢菌素类的作用机制是与各种青霉素结合蛋白（PBP）（如转肽酶、内肽酶和羧肽酶等）结合，抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细胞壁的生物合成，从而杀灭细菌。是细菌繁殖期杀菌剂，对于生长繁殖旺盛期的细菌作用最强。头孢菌素可进人人体多种组织、器官、体液中，有些还可以透过血一脑屏障进入脑脊液和脑组织中。

目前四页\总数四十八页\编于二十一点头孢类抗生素的分类按化学结构分：头孢烯类头霉烯类氧头孢烯碳头孢烯按给药途径分：口服头孢注射头孢

按抗菌谱分：广谱头孢中谱头孢但人们习惯上还是较多地按照抗菌特点将头孢分为一至四代。即通常所说的一代、二代、三代和四代头孢目前五页\总数四十八页\编于二十一点头孢噻林头孢屈洛头孢帕罗头孢罗替头孢硫咪头孢克洛头孢来星头孢吡啉头孢曲秦头孢替唑头孢卡奈头孢唑啉头孢西酮头孢羟氨苄头孢氨苄头孢洛仑头孢乙睛头孢沙定头孢拉定头孢三氟唑头孢三唑头孢噻吩

一代氯碳头孢头孢卡奈头孢丙烯头孢克洛头孢达肟头孢美唑头孢拉宗头孢替坦头孢替安头孢胺唑头孢尼西头孢孟多头孢西丁头孢呋汀头孢呋辛

二代头孢噻呋头孢维星头孢唑南头孢噻氧头孢噻林头孢舒米头孢匹胺头孢雷特头孢维曲头孢三唑头孢替考拉氧头孢头孢布烯头孢米诺头孢咪唑头孢哌酮头孢他啶头孢磺啶头孢地尼头孢地嗪头孢甲肟头孢克肟头孢唑肟头孢噻肟头孢曲松头孢卡品头孢他美头孢特仑头孢妥仑头孢泊肟

三代

头孢喹酮头孢喹肟氟氧头孢头孢瑞南头孢唑兰头孢克定头孢噻利头孢匹罗头孢吡酮头孢吡肟四代已经在国内外进入临床研究的品种合计75种目前六页\总数四十八页\编于二十一点头孢类抗生素的药学特点第一代头孢属于中谱，主要应用于革兰阳性菌感染，同时包括部分阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性，并增加了抗革兰氏阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。

第三代头孢菌素是广谱、耐酶、高效的头孢菌素，氨肟类的特点是对革兰氏阴性菌特别是肠杆菌科细菌有很好的活性，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果较差；鎓基头孢和酰基头孢对包括绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗菌活性，抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似，但抗革兰阳性菌作用较弱。第四代头孢菌素7β-位采取头包噻肟的氨噻肟基团，3-位采取鎓基进行最佳组合，从而使抗革兰阳性和革兰阴性菌较为平衡。第四代头孢菌素的抗菌作用具有三个特点：第一，透过外膜速度比第三代氨噻肟头孢快5~7倍。第二，对β-内酰胺酶较第三代头孢更加稳定，且与β-内酰胺亲和力非常低，特别对染色体介导的1类酶（AMPC酶）和部分质粒介导的超广谱酶（ESBL）稳定。第三，对青霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲和力。

目前七页\总数四十八页\编于二十一点

头霉素是一类7α-甲氧基头孢霉素。在头孢烯的结构中引入7α-甲氧基可提高其对β-内酰胺酶的稳定性，尤其对产生β-内酰胺酶的厌氧菌，如类杆菌有较高的稳定性，所以头霉素的特征之一是对厌氧菌具有很强的抗菌活性，这是一般第一代到第四代头孢烯不具备的特点。所以头霉素是抗厌氧菌的头孢菌素。由于头霉素抗需氧菌的抗菌谱和抗菌活性与相应得第二代、第三代头孢烯相类似，因此头霉素类常与头孢菌素并列，或直接分别编入第二代、第三代头孢菌素中，且以头孢菌素命名。头霉素类具有抗需氧菌和厌氧菌双重广谱作用。但对铜绿假单胞菌不敏感。头霉素现已发展为第三代，第一代头霉素抗菌作用较弱，没有临床应用的价值。在国内应用的第二代头霉素主要有头孢西丁和头孢美唑。第三代头霉素有头孢米诺。第三代氧头孢烯在国内上市的有拉氧头孢和氟氧头孢。

头霉素类的药学特点目前八页\总数四十八页\编于二十一点口服头孢菌素按其化学结构可分为原药型头孢菌素和酯化型头孢菌素。

原药型的口服头孢主要通过3-位和7-位的结构修饰，可直接作用于人体，如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定(一代)；头孢克洛、和碳头孢烯的氯碳头孢(二代)；头孢克肟、头孢地尼、头孢丙烯和头孢布烯(三代)等。

酯化型的口服头孢主要通过4-位的酯化反应增加了亲酯性，提高生物利用度。如头孢呋辛酯和头孢替安酯(二代)；头孢他美酯、头孢特伦酯、头孢泊肟酯(三代)等。口服头孢的药学特点目前九页\总数四十八页\编于二十一点头孢类抗生素近来发展的几个特点70-90年代发展迅速，市场占有率高2000年以来新品种极少绝大多数品种的专利保护或行保期已过虽然市场增长趋势变缓，但半数以上产品仍显示高增长国内抗感染药物的市场主导地位尚未动摇药品消耗绝对值在药物类别中稳居前列国内单个品种销售额中仍有较大优势仍然是发展中国家在抗感染中的首选品种有逐渐被培南及其它种类抗生素取代的趋势，但是，尚留有一定的使用时间和利润空间用以运作目前十页\总数四十八页\编于二十一点头孢类抗生素的研发方向

一是寻找对耐药的革兰氏阳性致病菌敏感，尤其是对耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)敏感的新型头孢菌素类抗生素。在其头孢母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,3-位上引入含有氮原子或其他杂原子取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时,对多数耐药菌(MRSA、铜绿假单胞菌等)有效。这是头孢菌素类抗生素的研究热点。二是将头孢类化合物设计成前药,改善化合物的药动学,增加药物水溶性和固体稳定性,提高在体内的生物利用度,是目前头孢菌素研发的另一热点。设计合成广谱、高效、药代动力学合理的头孢菌素是今后头孢烯酸类化合物发展的重要方向。结构改造药效提高目前十一页\总数四十八页\编于二十一点

通过结构改造来寻求新药是一项长期而艰巨的系统工程！

一方面，头孢类可以改变的有限结构单元已经进行了系统的筛选，要在该范围外再去寻找全新的靶点确有难度；

另一方面，培南类等新型抗生素已迅速掀起，大有取代之势，所以，目前在全球范围内很多新型结构在经过一段时间的研究之后，逐渐被淘汰或终止。

尽管目前有部分新的化学结构在研究阶段，但真正处于临床阶段的新型头孢结构只有两个：分别是瑞士巴塞利亚公司的Ceftobiprole和日本武田公司Ceftaroline，分别进行到Ⅲ期临床和Ⅱ期临床。由此可见，该领域的研究并非十分活跃！

目前十二页\总数四十八页\编于二十一点中文名称 分类 原研商 中止阶段头孢氮氟Cefazaflur 一代 GlaxoSmithKline（葛兰素史克） 临床试验阶段头孢屈洛Cefedrolor 一代 Bristol-MyersSquibb（百时美施贵宝） 临床前研究头孢达肟Cefdaloxime 二代 Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特） Ⅰ期临床阶段头孢卡奈Cefcanel 二代 AstraZeneca（阿斯利康） Ⅲ期临床阶段头孢替考Cefetecol 三代 GlaxoSmithKline（葛兰素史克） Ⅰ期临床阶段头孢舒米Cefsumide 三代 Astellas（Fujisawa藤泽） 临床前研究头孢噻林Ceftiolene 三代 Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特） Ⅰ期临床阶段头孢克定Cefclidin 四代 Eisai（卫材） 申请注册阶段头孢瑞南Cefluprenam 四代 Eisai（卫材） 申请注册阶段Cefmatilen 四代 Shionogi(盐野义) Ⅲ期临床阶段Ceftrazonalbopentil 四代 Hoffmann-LaRoche(罗氏) Ⅰ期临床阶段未上市的头孢类抗生素品种

（大都在2000年前终止）目前十三页\总数四十八页\编于二十一点结论：近年来世界上头孢菌素类抗生素的发展已十分成熟，从终止的数量及在临床的数量看，头孢新品开发已经到了一个瓶颈，虽然因为耐药问题，开发新的耐药广谱类抗生素的工作不会停止，但是已经发展到第四代头孢类抗生素的开发的后劲已经不如以前。加上头孢菌素类抗生素的品种数量很多，新品开发的发展势头已经趋缓。因而针对本公司的具体情况，应该将主要精力放在已经上市产品的产业化和已批产项目的工艺优化上。目前十四页\总数四十八页\编于二十一点头孢类抗生素近年来市场的几组数据2000-2006年抗生素购入金额增长率稳定在27%上下，其中头孢类抗生素的增长率也均超过10%2006年增长较快的有：头孢替安(315.98%)、头孢匹胺(219.18%)头孢孟多(209.46%)、头孢米诺(158.13%)、头孢尼西(128.77%)、头孢西丁(109.15%)、头孢地嗪(104.97%)、头孢美唑(103.46%)头孢克肟(90.66%)、头孢唑啉钠(81.77%)、头孢泊肟酯 (72.88%)头孢吡肟(72.83%)、头孢地尼(55.65%)、头孢唑肟(50.86%)销售靠前的大宗头孢有：头孢曲松、头孢呋辛、舒巴坦钠/头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢克洛等平均增长较快的口服头孢有：头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯等目前十五页\总数四十八页\编于二十一点头孢类抗生素2006年进出口市场的几组数据2006年抗生素类原料药出口总额15亿美元，同比去年增长66.4%。青霉素类、头孢类原料药并驾齐驱同比增长率97%和96%

2006年中国头孢类原料药的进出口呈现两大趋势，一是出口型大宗品种普遍增长；二是进口类品种普遍下降出口头孢原料药虽有极大的增长，但是出口品种中原料和粗品占了相当的比例(包括头孢曲松钠、头孢噻肟钠)。而且大都集中在非规范市场。所以中国制造要走得更远、更高则需要在质量标准和认证文件上下功夫。

进口头孢类原料药的作用已经从满足市场需要转变为跨国公司向国内定向供应的渠道，例如7-ACCA；有少数品种是由于规模偏少、价值较高，成为国内市场缺少的品种，例如头孢匹胺、头孢丙烯、头孢替唑等

目前十六页\总数四十八页\编于二十一点产品(吨)2006年同比增长率7-ACA3066.72%7-ADCA34-26.06%GCLE42178.28%头孢氨苄2623.03%头孢呋辛钠756.11%头孢拉啶11960.16%头孢哌酮钠2124.29%头孢哌酮舒巴坦1682.42%头孢曲松粗粉20852.60%头孢曲松钠33266.88%头孢噻肟粗粉2986.70%头孢噻肟钠9348.08%头孢他啶3052.12%头孢唑林钠21418.10%产品(吨)2006年同比增长率7-ACA119-177.39%7-ACCA4445.52%7-ADCA775-46.10%头孢氨苄2-1680.85%头孢呋辛酯1264.38%头孢呋辛钠3-478.60%头孢克洛428.14%头孢克肟1.50.73%头孢他啶2.6-头孢唑肟8.742.53%头孢替胺1057%2006年主要进口头孢原料药中间体品种数量

2006年主要出口头孢原料药中间体品种数量数据来源：健康网进出口统计报告

目前十七页\总数四十八页\编于二十一点？如何应对提升产品档次优化市场配置深化拳头产品形成品种系列区分不同档次同推内外贸易加快研发速度降低生产成本提高产品质量推进认证程序科技含量目前十八页\总数四十八页\编于二十一点核心：依旧是技术创新两个表面现象部分所谓大宗品种的原料进入微利润运行（如头孢曲松、头孢氨苄等）部分产品价格和成本以非线性关系出现倒挂（如头孢甲肟、头孢克洛等）一般性解释技术壁垒和技术难度因素产业链上的不同区间药品本身的临床效果和上市先后次序引领技术创新的关键快：集中优势资源，迅速抢占市场全：形成原料、中间体、原料药及制剂的特色产业链新：通过全新工艺的差异性，形成成本、能耗、环保、人工等优势目前十九页\总数四十八页\编于二十一点快对于国内工艺尚未完全成熟的产品，必须采取非常规策略，争取早日上市如头孢西丁、头孢布烯、头孢噻利、头孢唑兰和氟氧头孢等对于近期具有较好销售业绩或有增长潜力的产品，必须随时关注，尽快抢占市场。如头孢替安、头孢唑肟、头孢美唑和头孢匹胺等对于具有一定市场前景、但我们尚不具备原料药生产条件的产品，可以先从生产和销售关键中间体。如7-AVCA、7-ACCA、PAMA、7-TACA和7-ANCA等目前二十页\总数四十八页\编于二十一点全机会总是亲睐有准备的企业如果形成较为完整的头孢抗生素系列产品，有理由相信会整体提升公司在该领域的知名度产品系列包括：头孢中间体、原料粗品、原料药和制剂品种系列包括：大宗头孢和小品种头孢头霉素类头孢口服头孢原料及制剂中间体系列包括：母核和侧链目前二十一页\总数四十八页\编于二十一点新产品的更新只是一个相对过程，不失时机地关注头孢新品种包括那些尚未在国内申报又具有一定潜力的品种新的“核心”应该体现在：全新的工艺技术和 产生全新工艺技术的新思维全新的工艺技术包括，新的合成路线、新的工艺参数、新的设备设施、新的生产流程等新的思维则包含了引入新的合成理念、采用组合化学理论新成果、在降低成本同时考虑产品质量档次的提升、绿色化学和降能减耗等目前二十二页\总数四十八页\编于二十一点国内头孢类抗生素的申报注册

头孢类抗生素在抗生素家族里占有极其重要的地位，我国申报及批产的种类和数量也是非常多的。国内申报注册共涉及42大类的头孢品种，第一代、第二代、第三代、第四代分别占21%、24%、43%、12%。

头孢种类种类数量国产上市国产申报进口上市进口申报一代头孢9种7种8种5种8种二代头孢9种9种9种8种9种三代头孢18种17种18种15种17种四代头孢5种3种5种3种3种合计42种36种40种31种37种申报开发现状及特点1、三代头孢占主要地位，四代头孢发展迅速2、口服头孢是新发展趋势3、头孢复方申报增多

目前二十三页\总数四十八页\编于二十一点（三代18种）头孢曲松头孢噻肟头孢他啶头孢哌酮头孢米诺头孢克肟头孢泊肟酯头孢特仑酯头孢地嗪头孢唑肟头孢匹胺头孢地尼拉氧头孢头孢甲肟头孢妥仑酯头孢他美酯头孢布烯头孢卡品酯（二代10种）头孢西丁头孢孟多头孢替安头孢美唑头孢替坦头孢克洛头孢尼西头孢丙烯头孢呋辛钠/酯（四代5种）头孢吡肟头孢匹罗头孢噻利氟氧头孢头孢唑兰

(一代9种)头孢噻吩头孢唑林头孢替唑头孢硫脒头孢西酮头孢氨苄头孢羟氨苄头孢曲嗪头孢拉定蓝色：待批产原料（4）红色：已经批产原料（13）绿色：仅有制剂的品种（4）合计42种约占50%目前二十四页\总数四十八页\编于二十一点关于“大宗”头孢（原料）品种批产原料4-5/13头孢曲松钠原料头孢噻肟钠原料头孢哌酮钠原料头孢呋辛钠原料头孢他定原料盐酸头孢吡肟原料硫酸头孢匹罗原料

头孢特仑新戊酯原料

头孢泊肟酯原料

头孢尼西钠原料

头孢米诺钠原料头孢克肟原料头孢丙烯原料已经生产的头孢原料基本属于大宗产品之列，除了几个一代大宗头孢外，目前市面上的所谓大宗头孢产品均以涉及，只有口服品种头孢克洛的原料尚未涉及对于该类已有品种，主要攻关目标是在工艺更新，降低成本和减少环境污染头孢曲松、头孢哌酮目前工艺相对固定和成熟，目前的状况是细节决定一切。但是，如果实现新的突破，所带来的经济效益不可低估，尤其重要的是，绿色环保工艺或许会对整个头孢产业带来革命性的变化头孢噻肟、头孢他啶的成本仍然有一定的优化空间头孢呋辛的工艺关键其实在于水解步骤的完善和改进，由此可以影响后续反应的进程，影响最终产品的稳定性现有品种分析（一）目前二十五页\总数四十八页\编于二十一点产品范围的扩大未在国内上市的品种一代头孢沙定 1981年瑞士上市二代头孢拉宗 1985年日本上市

氯碳头孢⑩ 1992年美国上市三代头孢磺啶 1980年日本上市头孢咪唑 1987年日本上市头孢雷特 1984年美国上市头孢唑南 1987年日本上市（四代5种）头孢吡肟头孢匹罗头孢噻利氟氧头孢⑧头孢唑兰⑨

(一代9种)头孢噻吩头孢硫脒头孢西酮头孢氨苄头孢羟氨苄头孢曲嗪头孢替唑头孢唑林头孢拉定（二代9种）头孢孟多头孢替安①头孢美唑②头孢替坦头孢克洛③头孢西丁头孢尼西头孢丙烯头孢呋辛钠/酯（三代18种）头孢曲松头孢噻肟头孢他啶头孢哌酮头孢米诺头孢克肟头孢泊肟酯头孢特仑酯头孢地嗪头孢唑肟④头孢匹胺⑤头孢地尼⑥拉氧头孢⑦头孢甲肟头孢妥仑酯头孢他美酯头孢布烯头孢卡品酯蓝色：待批产原料（4）红色：已经批产原料（13）绿色：仅有制剂的品种（4）目前二十六页\总数四十八页\编于二十一点第一类：市场增长较快的（有一定市场潜力的）头孢替安①06年增长(315.98%)第一位头孢匹胺⑤06年增长(219.18%)第二位第二类：合成路线相近的（同时也有一定市场潜力的）头孢美唑②06年增长(103.46%)与头孢米诺相似，可从7-MAC合成头孢唑肟④06年增长(50.86%)母核与头孢布烯相同，可从7-ANCA合成头孢地尼⑥06年增长(55.65%)母核合成路线和头孢克肟相似头孢唑兰⑨合成路线与头孢匹罗等四代头孢类似第三类：国内无稳定技术来源的（但有一定市场潜力的）拉氧头孢⑦可按照3.1申报氟氧头孢⑧可按照3.1申报氯碳头孢⑩国内未上市第四类：市场较大且有一定技术难度的头孢克洛③06年原料药进口42吨（第一位）中间体7-ACCA进口44吨（唯一正增长45.52%）值得关注的品种目前二十七页\总数四十八页\编于二十一点产品链条的延伸原料药粗品中间体制剂复方几个具有一定市场潜力的中间体一般研发周期为半年至一年母核部分：头霉素的一般中间体7-MAC头孢克洛中间体7-ACCA克肟/地尼/丙烯中间体7-AVCA布烯/唑肟/维曲中间体7-ANCA美唑/甲肟/米诺/拉宗/孟多中间体7-TACA泊肟/达肟/沙啶中间体7-ADCA原料空间空间侧链部分：布烯侧链米诺侧链丙烯/帕罗/羟氨苄侧链匹罗/匹胺侧链西丁/噻吩侧链噻利侧链同时特别关注从青霉素G钾盐催化开环而来的系列中间体母核，因为拉氧头孢、氟氧头孢、氯碳头孢等都可由此合成而来目前二十八页\总数四十八页\编于二十一点头孢菌素C1.0GCLE0.657-ACA0.32青霉素GK1.0GCLH0.73头孢主要原料(哌酮/曲松/呋辛/西丁/噻肟等)头孢主要原料(克肟/地尼/丙烯/他啶/特伦等)头孢主要原料(/特伦/噻利/匹罗等)60-65%20-30%10-20%6-APA0.654-AA(0.3)/培南类中间体核心中间体之间的关系：头孢原料及中间体的发展趋势概括起来一句话：向两端发展一方面，尽可能向最起始的原料延伸，即直接从PGK开始另一方面，尽量向更靠近产品延伸，即多使用一步法完成目前二十九页\总数四十八页\编于二十一点6-APA7-ACAGCLE7-ADCA他唑巴坦头孢克肟头孢地尼头孢泊肟头孢丙稀头孢他啶

头孢匹罗

头孢唑肟头孢布烯头孢克洛头孢沙啶头孢氨苄

头孢羟氨苄

头孢拉定

头孢他美青霉素GK在头孢合成中的应用目前三十页\总数四十八页\编于二十一点关于GCLE$110-120/Kg$65-80/Kg目前三十一页\总数四十八页\编于二十一点关于7-ADCA头孢氨苄头孢拉啶头孢羟氨苄头孢他美目前三十二页\总数四十八页\编于二十一点例一头孢布烯(1)目前三十三页\总数四十八页\编于二十一点关于