肿瘤代谢调节疗法

肿瘤代谢调节疗法（cancermetabolicmodulationtherapy,CMMT）石汉平FACS卫计委《医学参考报-营养学频道》卫计委《肿瘤代谢与营养杂志》中国肿瘤营养与支持治疗专业委员会2021/10/101定义与背景2021/10/102KnoxLS,etal.AnnSurg.1983;197(2):152-62.LieffersJR,etal.AmJClinNutr.2009;89(4):1173-9.2021/10/103葡萄糖葡萄糖丙酮酸乳酸乳酸Cori循环胞浆线粒体丙酮酸乙酰辅酶AATP三羧酸循环丙酮酸脱氢酶50%50%2021/10/1042021/10/105脂肪2021/10/106癌从口人2021/10/107肿瘤代谢调节疗法（cancermetabolicmodulationtherapy,CMMT）是作者提出的一种全新的肿瘤治疗方法，顾名思义它是采用不同手段调节肿瘤患者正常细胞代谢、干扰肿瘤细胞代谢，从而达到预防和治疗肿瘤的目的。它包含营养疗法，但是内容更加丰富，肿瘤营养疗法是通过营养素实施抗肿瘤治疗，而代谢调节疗法则是通过各种手段调节代谢实施抗肿瘤治疗，这些手段包括（1）营养素调节，（2）能量调节，（3）营养途径调节，（4）药物调节，（5）手术调节，（6）运动调节，（7）心理调节，（8）生物反馈调节。CMMT是另外一种疗法，是一套组合拳，其地位和作用与手术、放疗、化疗等肿瘤传统治疗方法相似，但是代谢调节疗法对机体的损伤更小，毒副反应更少，患者依从性更好。2021/10/108适应证2021/10/109一个始动因素

恶性肿瘤两个相互作用

肿瘤对宿主

宿主对肿瘤三个中心环节

摄食减少（厌食）

体重丢失

肌肉减少四个调控机制

神经内分泌激素

肿瘤代谢因子

炎症细胞因子

自由基五个临床后果

能量负债

生活质量下降

体力活动能力下降

社会心理影响

生存时间缩短2021/10/1010CMMT目的并非仅仅提供能量及营养素、治疗营养不良，其更加重要的目标在于代谢调节、控制肿瘤。由于所有荷瘤患者均需要代谢调节治疗，所以，其适应证为：1）荷瘤肿瘤患者，2）营养不良的患者。2021/10/1011营养素调节2021/10/1012FosterR,etal.PLoSOne.2012;7(9):e45061.1.减少葡萄糖供给2021/10/1013MiaoYR,etal.ClinCancerRes.2013;19(8):2107-16.细胞活性肿瘤重量细胞数量无病生存时间2021/10/1014TayekJA,et.al.,Metabolism.1997;46:140145静脉注入葡萄糖后胰岛素分泌反应，(A)正常体重，(B)低体重，癌症患者胰岛素分泌显著低于正常对照组(P<.05)2.维持血糖稳定

2021/10/1015ProposedroleofmiR-451intheregulationofLKB1signalinginresponsetofluctuatingglucose.Twodifferentgrowthschemesoftumorspheroids(grayfilledcircle)withsameinitialsizeinresponsetofluctuatingandsteadyglucose(greensolidline).KimY,etal.miR451andAMPKmutualantagonismingliomacellmigrationandproliferation:amathematicalmodel.PLoSOne.2011;6(12):e282932021/10/1016TPP脱羧酶丙酮酸脱氢酶复合物3.促进葡萄糖氧化2021/10/1017thiamine(opencircle)DCA(closedcircle)HanberryBS,BergerR,ZastreJA.High-dosevitaminB1reducesproliferationincancercelllinesanalogoustodichloroacetate.CancerChemotherPharmacol.2014;73(3):585-942021/10/1018AbdelwahabMG,etal.TheKetogenicDietIsanEffectiveAdjuvanttoRadiationTherapyfortheTreatmentofMalignantGlioma.PLoSOne.2012;7(5):e361974.提高脂肪比例2021/10/1019治疗前经过2个月治疗后ZuccoliG,etal.Metabolicmanagementofglioblastomamultiformeusingstandardtherapytogetherwitharestrictedketogenicdiet:CaseReport.NutrMetab.2010,22(7):332021/10/1020VanekVW,etal.NutrClinPract.2012;27(2):150-92.Th0细胞向Th1、Th2两个方向分化，Th1淋巴细胞具备促炎作用，Th2细胞相反。ω-3FA对Th1细胞有特异性细胞毒作用，间接增强了Th2细胞的抗炎效能5.选择合适脂肪2021/10/1021ChandiCharanMandalCC,etal.Fishoilpreventsbreastcancercellmetastasistobone.BiochemBiophysResCommun.2010;402(4):602–6072021/10/1022JavierA.MenendezJA,etal.

Xenohormeticandanti-agingactivityofsecoiridoidpolyphenolspresentinextravirginoliveoil.Anewfamilyofgerosuppressantagents.CellCycle.2013;12(4):555–578.secoiridoidpolyphenols，裂环烯醚萜多酚(橄榄苦苷)，具有抗衰老及外来毒物兴奋效应，从而具有预防肿瘤的作用。维生素E：α、β、γ、δ4种形式，α抗氧化活性最高，其他3种相对生物活性分别为0.5、0.25、0.012021/10/1023TestDiet50588%CHO15%CHOa10%CHOaCHO55.28.015.610.6Protein23.269.458.263.5Fat21.622.626.225.9NOTE:Valuesaregivenin%kcalaCHOcontentis70%highamylosecornstarchTableMacronutrientbreakdownofdietsusedHoVW,etal.Alowcarbohydrate,highproteindietslowstumorgrowthandpreventscancerInitiation.CancerRes.2011.71(13):4484-936.提高蛋白质供给2021/10/1024The15%CHOdietreducestheincidenceoftumorsinaspontaneousmousemodelofbreastcancer.血糖胰岛素体重肿瘤发生率生存时间2021/10/1025最新版（2009年）ESPEN指南：肿瘤病人的氨基酸需要量推荐范围最少为1g/kg/d到目标需要量的1.2-2g/kg/d之间。BozzettiF等认为，肿瘤恶病质病人蛋白质的总摄入量（静脉+口服）应该达到1.8-2g/kg/d，BCAA应该达到≥0.6g/kg/d，EAA应该增加到≥1.2g/kg/d。严重营养不良肿瘤病人的短期冲击营养治疗阶段，蛋白质给予量应该达到2g/kg/d；轻中度营养不良肿瘤病人的长期营养补充治疗阶段，蛋白质给予量应该达到1.5g/kg/d（1.25-1.7g/kg/d）。日常饮食不足时，应该口服营养补充，口服营养补充仍然不足时，应该由静脉补充。BozzettiF,BozzettiV.Istheintravenoussupplementationofaminoacidtocancerpatientsadequate?Acriticalappraisalofliterature.ClinNutr.2013;32(1):142-6.2021/10/1026预消化水解蛋白配方,同时含有游离氨基酸和短肽，可充分利用人体双通道氮源吸收。且短肽和游离氨基酸在吸收过程中都不受胃，肠蛋白酶的影响。ZalogaGP.Physiologiceffectsofpeptide-basedenteralformulas.NutrClinPract.1990;5(6):231-7.7.选择合适蛋白质2021/10/1027编号分组动物数量处理肿瘤形成率123456假处理组肿瘤组肿瘤+WPWP肿瘤+WPHWPH101111101010盐水注射AOM+DSSAOM+DSS+WPWPAOM+DSS+WPHWPH091.9%91.9%033.3%0WP，wheyprotein，乳清蛋白；WPH，wheyproteinhydrolyzate，乳清蛋白水解物AOM，azoxymethane，氧化偶氮甲烷；DSS，dextransodiumsulfate，硫酸葡聚糖钠结论：与乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更强的肿瘤预防与抑制作用AttaallahW,etal.Wheyproteinversuswheyproteinhydrolyzatefortheprotectionofazoxymethaneanddextransodiumsulfateinducedcolonictumorsinrats.PatholOncolRes.2012;18(4):817-22.2021/10/1028能量调节2021/10/1029ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.8.限制能量摄入2021/10/1030ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.2021/10/1031ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.2021/10/1032SalehAD,etal.Caloricrestrictionaugmentsradiationefficacyinbreastcancer.CellCycle.2013;12(12):1955-63.肿瘤体积肿瘤体积2021/10/1033营养途径调节2021/10/1034MediansurvivalratesPN=12.5(10-15)months

NoPN=9.0(8-10)monthsShangE,etal.JPEN.2006;30(3):222-30.SPN在围手术期、放化疗、终末期肿瘤、营养不良患者的营养支持中意义特别重要。9.部分肠外营养

2021/10/1035ShangE,etal.JPEN.2006;30(3):222-30.生活质量随观察时间的变化*表示两组间有统计学上的显著差异（P<0.05）2021/10/1036营养干预的五阶梯模式能量70%蛋白质100%2021/10/1037药物调节2021/10/103810.抑制乳酸代谢

2021/10/1039SutendraG,MichelakisED.Pyruvatedehydrogenasekinaseasanoveltherapeutictargetinoncology.FrontOncol.2013;3:38.2021/10/1040MeiZB,etal.Survivalbenefitsofmetforminforcolorectalcancerpatientswithdiabetes:asystematicreviewandmeta-analysis.PLoSOne.2014Mar19;9(3):e91818.11.抑制糖异生二甲双胍Metformin2021/10/1041NotoH,etal.Latestinsightsintotheriskofcancerindiabetes.JDiabetesInvestig.2013;4(3):225–232.2021/10/1042HoritaN,MiyazawaN,KojimaR,InoueM,IshigatsuboY,UedaA,KanekoT.Statinsreduceall-causemortalityinchronicobstructivepulmonarydisease:asystematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies.RespirRes.2014;15:80.12.改善脂肪代谢2021/10/1043BACKGROUND:Thereisconflictingevidencefortheroleofstatinsintheprimarypreventionofcolorectalcancer(CRC).Weconductedacasecontrolstudy(N=357,702)inthenon-elderlyadultUSpopulation(age=18-64years)withtheprimaryobjectivetoexaminetheassociationbetweenCRCandstatinuse.PATIENTSANDMETHODS:MarketScan®databaseswereusedtoidentifypatientswithCRC.AcasewasdefinedashavinganincidentdiagnosisofCRC.Uptotenindividuallymatchedcontrols(age,sex,regionanddateofdiagnosis)wereselectedpercase.Statinexposurewasassessedbyprescriptiontrackinginthe12monthspriortotheindexdate.Conditionallogisticregressionwasusedtoadjustformultiplepotentialconfoundersandcalculateadjustedoddsratios(AOR).RESULTS:Themeanageofparticipantswas54years;52%malesand48%females.Inamultivariablemodel,anystatinusewasassociatedwith26%reducedoddsofCRC(AOR,0.74,95%confidenceinterval(CI),0.72-0.77,p<0.001).Age-stratifiedanalysesshowedastrongereffectofstatinsonCRCinparticipantsaged55yearsoryounger(AOR,0.67,95%CI,0.63-0.71,p<0.001)thaninparticipantsagedabove55years(AOR,0.79,95%CI,0.76-0.82,p<0.001);theage-by-statininteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001).Thedose-responseanalysesperformedwithsimvastatinonlyshowedatrendtowardssignificancebetweenthedurationofsimvastatinexposureandoddsofdevelopingCRC(p=0.06).CONCLUSIONS:StatinsappearstoreducetheriskofCRCinnon-elderlyUSpopulation.Chemopreventionwithstatinmightbemoreeffectiveinnon-elderlyUSpopulationSehdevA,ShihYC,HuoD,VekhterB,LyttleC,PoliteB.TheRoleofStatinsforPrimaryPreventioninNon-elderlyColorectalCancerPatients.AnticancerRes.2014Sep;34(9):5043-50.2021/10/1044外科调节2021/10/10452014年ASCO关于肥胖与癌症的指南中指出，减重手术是治疗肥胖的重要手段。该指南又指出，因为减重手术预防癌症发生的实验均在未患癌症的肥胖患者中进行，因此并没有对照组进行研究，所以减重手术并没有直接证据来证明其预防癌症的作用，但是考虑到肥胖与许多癌症的发生有关，ASCO还是将减重手术作为预防癌症的重要手段。对于手术时机的选择，ASCO认为BMI≥30kg/m2合并2型糖尿病、高血压、高血脂等代谢紊乱的患者，均应积极进行减重手术，同时减少能量摄入、增加运动以及必要的咨询和药物治疗。13.体重管理与减重2021/10/1046MuzumdarR,etal.Visceraladiposetissuemodulatesmammalianlongevity.AgingCell.2008;7(3):438-40.Survivalcurveofthethreegroupsofrats(AL-fed,dashedline;VF-removed,dottedline;andCR,solidline).能量限制自由摄食内脏脂肪切除14.切除内脏脂肪2021/10/1047HuffmanDM,etal.CancerPrevRes(Phila).2013;6(3):177-87.肿瘤病灶数量肿瘤生存时间整体雌性雄性2021/10/1048运动调节2021/10/1049FongDY,etal.BMJ.2012;344:e70.15.身体活动2021/10/1050GouldDW,LahartI,CarmichaelAR,KoutedakisY,MetsiosGS.Cancercachexiapreventionviaphysicalexercise:molecularmechanisms.JCachexiaSarcopeniaMuscle.2013;4(2):111-24.2021/10/1051生物反馈2021/10/1052Fig.2Results:changeinexercisecapacity(meanchangein6MWDfrompretopostintervention)measuredbythe6minwalkdistance(6MWD)inreviewedobservationaltrials.GrangerCL,McDonaldCF,BerneyS,ChaoC,DenehyL.ExerciseinterventiontoimproveexercisecapacityandhealthrelatedqualityoflifeforpatientswithNon-smallcelllungcancer:asystematicreview.LungCancer.2011;72(2):139-5316.身心放松2021/10/1053QuistM,RørthM,LangerS,JonesLW,LaursenJH,PappotH,ChristensenKB,AdamsenL.Safetyandfeasibilityofacombinedexerciseinterventionforinoperablelungcancerpatientsundergoingchemotherapy:apilotstudy.LungCancer.2012;75(2):203-8.Variable(n

=

23)Basemean(SD)Postmean(SD)Change(95%CI)pvalueBMI25.1(5.0)25.3(4.8)0.2(−0.3to0.5)0.076Lungcapacity

FEV11.76(0.70)1.96(0.63)0.20(−0.01to0.41)0.061Aerobiccapacity

VO2peak(L/min)1.48(0.41)1.57(0,