药品不良反应监测基本概念与方法

药品不良反应监测基本知识广西药品不良反应监测中心2021/10/101一、概念

药品不良反应(AdverseDrugReaction,简称ADR):是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存正常的用法用量:说明书、药典、教科书。

定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。

2021/10/102

“输液反应”不用上报(药物、溶媒；注射器具；操作等因素使药液热原、异种微粒含量不合格)。

热原反应只是输液反应的一种。

区别输液反应与药物热

1、检验。

2、热原反应一般发生快，温度超过39℃

药物热一般发生较慢，温度低于39℃2021/10/103案例:某患者因糖尿病于X日予灯盏细辛注射液2支+NS250ml静滴,当还剩余10ml时(约1个小时),病人出现寒战、恶心、胸闷、剧烈呕吐，发热，立即停药，断而出现抽搐、面色苍白、大小便失禁，呼之不应。予肌注非那根等处理后，病人逐渐好转。（血压：75/48mmHg,脉搏：120次/分，呼吸：26次/分，体温：38.8度）判断:很可能为过敏样反应(过敏性休克)

不是输液反应。

2021/10/104药物不良事件

(AdverseDrugEvent,ADE)：

药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。包括使用某药物期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。2021/10/105药源性疾病（DrugInducedDiseases，DID）：是指因使用药品导致机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一组临床症状和体征，即程度严重的不良反应导致机体器官、功能发生障碍则称为药源性疾病。它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。2021/10/106群体不良反应/事件：是指在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行免疫防治，普查普治，群防群治过程中出现的多人药品不良反应/事件(依据SFDA制定的)。群体不良反应/事件影响较大，一旦发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。2021/10/107新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。药品严重不良反应/事件：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；4、对器官功能产生永久损伤；5、导致住院或住院时间延长。2021/10/108信号：是指关于一种不良事件与某一药品间可能存在的因果关系的报道信息。信号可以形成假说供进一步研究，并使ADR得到早期警告。通常需要二个以上合格的不良反应个案报告才能形成一个信号。产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。2021/10/109药品不良反应的发生率：十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/100002021/10/1010药品不良反应报告和监测：指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素,使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民用药安全。2021/10/1011二、药品不良反应的临床表现1.副作用

是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化。2.毒性作用

由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应监测范围。一般情况下，具有明显的剂量-反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。

2021/10/1012二、药品不良反应的临床表现3.后遗效应

药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。如镇静药引起的嗜睡。4.继发反应

由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。如二重感染，它不是药物本身的效应，而是其作用诱发的反应。5.过敏反应（变态反应）

药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。

2021/10/1013二、药品不良反应的临床表现6.特异质反应

因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。7.药物依赖性

连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒段症状者称身体依赖性。8.致癌作用化学物质诱发恶性肿瘤的作用。

2021/10/1014二、药品不良反应的临床表现

9.致突变

指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。10.致畸作用

指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。11.首剂效应

某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。

12.停药综合症

或称撤药反应。由于药物较长期应用，致使机体对药物的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳。

2021/10/1015三、药品不良反应按发病机制的分类

A型不良反应：是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的异常反应，它与使用剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。

2021/10/1016C型不良反应：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药与反应之间没有明确的时间关系，潜伏期长，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。2021/10/1017四、药物不良反应产生的原因

(一)药物方面：1.正常的药理效应。2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。2021/10/1018

(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)

保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄2021/10/1019个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)

药动学差异(药物代谢)

过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄2021/10/1020

(三)用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40.0%21种以上45.0%2021/10/1021五、上市前临床试验的局限性1、观察对象样本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为18～50岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其他药物。

一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。

2021/10/1022由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要开展药物上市后对其安全性和有效性再评价。2021/10/1023药品再评价：指运用药物流行病学、药理学、药剂学、临床医学等学科和知识，对已批准上市的药品在社会人群中的疗、不良反应、用药方案等是否符合安全、有效、合理用药等原则作出的科学评价。药品再评价的结果管理：①对临床用药风险大、疗效不确切的药物停止生产或使用。②产品适应症、用法用量的修改。③注意事项、禁忌症及不良反应等说明书的修改。④继续深入研究。2021/10/1024六、药品不良反应的危害年代地区药物用途毒性表现受害人数1890

欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉>585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949>100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(>1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒

(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>2000人 死亡500人2021/10/1025年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人 乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、>1000人，脱发占1％1956欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎>1万人～1961日本死亡5000人1967欧氨苯减肥肺动脉高压70％用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)>300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害>2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980

伤残1.1万人

2021/10/1026案例药源性耳聋我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关抗生素是致耳聋的主要药物2021/10/1027案例苯甲醇—臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元2021/10/1028案例

马兜铃酸事件

1993年比利时学者首先发现2例女性患者，在服用含马兜铃酸成分的中草药减肥药----苗条丸后出现慢性肾功能衰竭。其主要表现为进行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。

1997年英国报道2例因治疗湿疹服用含关木通的中草药制剂引起肾功能衰竭。至1998年已有100余人因服用含AA制剂的中草药产品而导致慢性肾损害，其中部分患者已接受肾移植。

2021/10/1029

龙胆泻肝丸—损失？透析（1人）

500元×(2～3)次/周×52周/年

=5.2～7.8万元/年换肾（1人）

5万元手术+15万抗排异药=20万/5年北京某大医院（130人）透析=676～1014万元/年换肾=2600万/5年（520万/年）2021/10/1030

据WHO在发展中国家的调查发现，住院病人ADR发生率10-20%，其中5％发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。

我国是药品不良反应的重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达25~50万件，约有20万人死于ADR。

每年200－400例/百万人口,去年北京695例、上海636例、浙江309例、吉林245例、广西33例/百万人口。几组数据：2021/10/1031

美国每年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。2021/10/1032七、药品不良反应监测的目的和意义（一）目的1、尽早发现药品不良反应的信号。2、寻找药品不良反应的诱发因素。3、探究药品不良反应的发生机理。4、定量性地进行药品的利弊分析。5、反馈、宣传药品不良反应监测方面的信息，为政府管理的决策提供依据，最终达到防止药品不良反应在更大范围内的危害，有效保障人民用药安全和身体健康的目标。2021/10/1033（二）意义1、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。2、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务。3、促进临床合理用药。4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。5、促进新药的研制开发。2021/10/1034八、药品不良反应（ADR）监测的起源1.最初认识到药品安全性问题的重大事件

1848年，15岁的美国女孩实施手术，使用氯仿实施常规麻醉，手术期间出现室颤，抢救无效死亡。有杂志就此成立了一个委员会收集此方面的毒、副作用，并将结果于1893年公开发表。

1937年，美国一个药厂用工业溶剂二甘醇代替乙醇来生产一种用于治疗感染性疾病的磺胺酏剂，该事件最终造成358人肾衰竭(二甘醇代谢为草酸)，107人死亡。此事件后的第二年，即1938年，美国国会通过了《食品、药品、化妆品法》，规定药品上市前必须进行毒性试验，药品生产者必须把安全性的资料报告FDA审批，客观上提高了药品上市后的安全性。2021/10/1035八、药品不良反应（ADR）监测的起源

1961年发生了举世闻名的“反应停”事件。反应停又名沙利度胺，首先在德国作为镇静安眠剂用于妇女妊娠呕吐。先后在17个国家上市使用。1961年，澳大利亚医生首先怀疑最近一些胎儿出生畸形，可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺有关。当年10月，德国医生报告了他们发现的畸形婴儿，形同海豹，故称“海豹肢畸形”。之后，在1956-1963年在17个国家中发现有1万余例。各国禁止销售反应停9个月后，再无1例海豹肢畸形儿发生。在“反应停事件”发生之后，各国政府开始对药品安全性高度重视，现代意义上的ADR监测报告制度在各国相继建立。

2021/10/1036八、药品不良反应（ADR）监测的起源二、现代药品不良反应报告制度建立的初级阶段1、各国纷纷建立药品不良反应报告制度2、国际药品不良反应监测合作计划和合作中心的成立三、现代药品不良反应报告制度的成熟阶段1.美国2.欧盟3.日本4.澳大利亚四、历史事件的启示1.提高临床前研究水平，完善相关资料。2.加强药品上市前的严格审查。3.加强药品上市的再评价。2021/10/1037九、药物不良反应监测的方法1.自发呈报系统

自发呈报是指医务人员在医疗实践过程中发现的可疑ADR报告给生产、经营企业、ADR监测机构、药品监督管理部门。

自发呈报的优点：自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，监测范围广，参与人员多，最经济，可以发现潜在的药品不良反应问题的信号。

自发呈报的缺点：自发呈报最大的缺陷是漏报，不能计算ADR的发生率。

2021/10/1038九、药物不良反应监测的方法2.处方事件监测PEM

PEM的操作过程：选定一个研究药物→在一定范围内搜集出开过此药的处方→贮存处方资料并向开过该药处方的医生发出调查表（征询暴露于该药后病人的结果）→回收调查表进行资料分析

PEM的优点：对医生处方习惯、处方药物无任何影响，对所发生的药物不良反应高度敏感。

PEM的缺点：治疗分配未进行系统性随机，PEM研究的可信性取决于医生调查表的回收率。

2021/10/1039九、药物不良反应监测的方法3.医院集中监测（Hospitalintensivemonitoring)

医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用详细记录，以探讨ADR的发生规律。4.药物流行病学研究

常用方法包括病例对照研究、队列研究等。运用药物流行病学可以判断出药品和ADR之间的关联强度，计算出ADR的发生率。缺点是费用高，需要大型的数据库支持。5.强制性报告系统2021/10/1040我国主要采用的方法：强制性报告系统适合我国国情，起步晚、进步快、起点高2021/10/1041十、我国ADR监测的发展历史◆我国不良反应监测工作始于80年代。《药品毒副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报告制度》◆1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立◆1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织◆1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心◆1999年11月，法规依据的颁布——《药品不良反应监测管理办法（试行）》◆2004年3月4日，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式颁布实施2021/10/1042十一、广西ADR监测中心发展历程◆2001年12月正式挂牌，中心设在广西医科大学一附院。◆2002年3月召开全区重点监测医院工作会议，确定23家ADR重点监测医院。◆2003年7月召开广西ADR监测中心专家咨询委员会工作会议。2021/10/1043◆2005年2月25日，广西壮族自治区编办正式批复成立“广西壮族自治区药品不良反应监测中心”，机构编制7人。办公地点目前设在广西壮族自治区食品药品监督管理局办公楼7楼。地址：南宁市园湖南路1号邮编：530022◆1995～2005年全区上报ADR病例数：

95～00年：472例

2001年：213例

2002年：672例

2003年：997例

2004年：1202例

2005年：1598例

2006年上半年：1300例

2021/10/1044注：区不良反应中心每季度统计一次，公布在广西食品药品安全网（）之“不良反应中心”栏目上。

2021/10/1045推存两本书：1、《药物不良反应》第3版主编：孙定人等人民卫生出版社2、《药品不良反应与监测》

主编：谢金洲中国医药科技出版社

2021/10/1046我国药品不良反应监测法律法规2021/10/1047《中华人民共和国药品管理法》

第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。

2021/10/1048其它法规关于药品ADR的相关规定药品生产质量管理规范——80、81条药品经营质量管理规范——80条医疗机构制剂配制质量管理规范——65条2021/10/1049我国ADR监测的新进展

与ADR监测相关的各种法规建设ADR监测技术体系逐步完善ADR病例报告数量成倍增长，反馈渠道进一步扩大药品不良反应监测宣传培训在全国范围内广泛开展国际间的交流与合作水平得到不断提高2021/10/1050药品不良反应报告和监测

管理办法

中华人民共和国卫生部国家食品药品监督管理局

2004年3月4日发布2021/10/10512021/10/1052

第一条：为加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》制定本办法。第二条：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。2021/10/1053第三条：国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作，省、自治区、直辖市人民政府（食品）药品监督管理局主管本行政区域内的药品不良反应监测工作，各级卫生主管部门负责医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。第十二条：药品不良反应实行逐级、定期报告制