类风湿关节炎

类风湿关节炎第一页，共49页。早期常累及的关节晚期受影响的关节炎症的反复波动疾病活动度

进展性骨破坏关节损伤

不可逆损害残疾概述第二页，共49页。RA病程特点:起病与病程60-70%10%30%第三页，共49页。RA病情进程特征AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881–886.Severity(arbitraryunits)0DurationofDisease(years)51015202530InflammationDisabilityRadiographs第四页，共49页。RA的ARA1987年分类标准晨僵>1h/日≥6W三个以上关节肿≥6W腕、掌指及近端关节肿≥6W对称性关节肿≥6W皮下结节X线改变RF阳性（>1/32）第五页，共49页。现分类标准不能实现早期诊断（仅适用于临床试验的统一）RA进展快，致残致死率高有一个治疗机会窗口（起病3个月内）—可控制性（完全缓解）治疗总是延迟（直至2003年）对RA早期诊断的关注第六页，共49页。早期RA的概念<6个月~<2年不等未出现放射学改变前（2年后50~70%有改变）持续3个月以上的关节炎应高度疑诊eRA抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA第七页，共49页。RA治疗演变治疗模式：下台阶，上台阶，非生物+生物DMARDs治疗药物和方法:小分子化合物，生物制剂，免疫吸附，细胞移植，基因治疗治疗目标：临床缓解，缓解（“治愈”？）第八页，共49页。12年间,三个版本ACR建议所探讨的药物羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬来氟米特依那西普英夫利昔酶酚酸酯环孢素免疫吸附199620022008羟氯喹来氟米特甲氨喋呤米诺环素柳氮磺胺吡啶阿贝西普阿达木依那西普英夫利昔利妥昔ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum.2002;46:328-346.ArthritisRheum(ArthritisCare&Research).2008;59:762-784.第九页，共49页。1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标：

诱导RA完全缓解美国FDA指南中的定义

[2]缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且在不用药之下连续维持≥6个月完全临床缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且在用药之下维持≥6个月PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.FDA.February1999.http://.访问日期:2008-04-09美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）[1]无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵≤15分钟血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项第十页，共49页。ACR1996版[1]和2002版[2]

均认同RA治疗的最终目标完全缓解的定义是：关节炎症性疼痛的症状消失晨僵消失疲劳症状消失关节检查滑膜炎消失连续的放射学检查没有放射学损害的进展血沉和C反应蛋白水平不高如果未能达到完全缓解，当前的治疗目标是：控制疾病活动减轻疼痛维持从事日常活动和工作的功能尽可能地改善生活质量ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum2002;46:328-346.第十一页，共49页。ACR2008RA治疗建议基于大多为A级的证据，提出了初始治疗用药方案对于禁忌证、安全性监测、预防性免疫接种等建议大多基于专家经验提出了生物DMARDs使用之前筛查结核的流程ArthritisRheum(ArthritisCare&Research).2008;59:762-784.第十二页，共49页。ACR2008RA治疗建议基于四个要素：病程长短病情活动程度预后不良因素药物经济学第十三页，共49页。首次明确提出RA病程的划分≤3＜6月6-24月＞24月相当于长期慢性病程相当于中期病程相当于疾病早期3-6非生物DMARDs生物DMARDs6-24月＞24月第十四页，共49页。建议采用多种病情活动度评估方法

疾病活动度的分度指

标

评分范围低中高28关节的疾病活动度评分(DAS28)0-9.4≤3.2>3.2且≤5.1>5.1简化的疾病活动度指标(SDAI)0.1-86.0≤11>11且≤26>26临床疾病活动度指标(CDAI)0-76≤10>10且≤22>22RA疾病活动度指标(RADAI)0-10<2.2＞2.2且

≤4.9>4.9#患者活动评分(PAS）或PASII0-10<1.9＞1.9且

≤5.3>5.3常规患者评估指标数据(RAPID)0－30<6＞6且≤12>12第十五页，共49页。确定影响预后的重要评估指标功能障碍（如HAQ残疾指数）关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）类风湿因子阳性和/或抗CCP抗体阳性影像学骨侵蚀第十六页，共49页。非生物/生物DMARD的禁忌症感染性疾病和/或肺炎禁忌症：活动性细菌感染、活动性结核、活动性疱疹病毒感染、或危及生命的真菌感染活动期，禁用LEF、MTX和生物制剂。出现严重的上呼吸道感染（细菌或病毒），或存在未痊愈的感染性皮肤溃疡时，禁用所有生物制剂。临床出现重要的RA相关性肺炎或不明原因的间质性肺病时，禁用MTX。

心血管禁忌症：中重度心衰（纽约心脏学会分级为III–IV级）作为抗肿瘤坏死因子-α制剂的禁忌症。第十七页，共49页。非生物/生物DMARD的禁忌症血液和肿瘤禁忌症：白细胞计数低于3000/mm3，禁用LEF和MTX。伴随RA出现的Felty’s综合征和大颗粒淋巴细胞综合征为非禁忌症。血小板计数小于50000/ml3，禁用LEF、MTX和SSZ。脊髓发育不良（白血病前期）病史、或已诊断为或（和）近5年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用LEF和MTX。已诊断为或（和）近5年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用抗肿瘤坏死因子-a生物制剂。第十八页，共49页。非生物/生物DMARD的禁忌症肝脏方面的禁忌症：肝酶异常：转氨酶水平高于正常值上线的2倍，应禁用或停用LEF、MTX和SSZ。急性乙肝或丙肝：禁用MTX、LEF、SSZ、米诺环素、生物制剂。慢性B型或C型肝炎：已治疗的慢性B型肝炎，禁用LEF和MTX，而米诺环素和SSZ禁用于C级Child-Pugh。未治疗的慢性B型肝炎，禁用LEF、MTX、米诺环素和SSZ。HCQ禁用于C级Child-Pugh。已治疗的慢性C型肝炎，禁用LEF、MTX和米诺环素，而SSZ禁用于B和C级Child-Pugh。未治疗的慢性C型肝炎，禁用LEF、MTX和米诺环素，而SSZ禁用于B和C级Child-Pugh，HCQ禁用于C级Child-Pugh。慢性B型和C型肝炎、有明显肝损（无论治疗与否）和已明确为慢性Child-PughB或C级的患者，禁用生物制剂。第十九页，共49页。Child-Pugh分级表分数变量123肝性脑病(级)无1～23～4腹水无轻度中至重度胆红素(mg/dL)<22～3>3白蛋白(g/L)>3528～35<28凝血酶原时间延长(秒)<44～6>6A级:5～6分；B级:7～9分；C级:≥10分第二十页，共49页。生物制剂对肝功能的影响美国Furst报告：6861例RA，22552次随访生物制剂（TNF）抑制剂，MTX联合17.6%转氨酶升高>1倍正常值2.1%转氨酶升高>2倍正常值0%转氨酶升高>3倍正常值传统DMARD升高1或2倍为11.4%,23.7%2008EULAR第二十一页，共49页。非生物/生物DMARD的禁忌症肾脏禁忌症：肌酐清除率<30ml/min，禁止启用或继续使用MTX。神经系统禁忌症：多发性硬化症或脱髓鞘病变的患者禁用抗TNF-α制剂（B级证据）。怀孕和哺乳禁忌症：由于具有潜在的致畸性，LEF、MTX和米诺环素禁用于打算怀孕和处于孕期的RA患者；这些药物也禁用于哺乳期患者。手术感染风险：围手术期，至少术前1周和术后1周停用生物制剂（C级证据）

第二十二页，共49页。EULAR2009RA治疗指南特色和优点：（病程在2年以上）①提出RA治疗策略为目标治疗；②参考真实临床实践经验，追求个体化治疗；③充分考虑科学性和经济性的关系；④提出了糖皮质激素治疗地位；⑤涉及减药和停药问题。2009EULAR第二十三页，共49页。治疗RA的目的主要包括：ⅰ：控制滑膜炎症；ⅱ：减轻症状；ⅲ：促进患者自我管理；ⅳ：改善躯体功能；ⅴ：提高心理社会功能；ⅵ：监测药物不良反应；ⅶ：对合并症进行治疗和筛选。2009EULAR第二十四页，共49页。推荐1早期治疗，即一经诊断RA即开始DMARD治疗。推荐2RA治疗的策略是目标治疗。目标是降低疾病活动度、达到临床缓解。实现目标治疗的手段包括：①早期强化治疗；②严格控制，即密切随访、根据病情活动度调整治疗方案、直至临床缓解；③精确的疾病活动评价体系；④个体化治疗。推荐3对活跃期RA患者，治疗应首选甲氨蝶呤（MTX）。MTX在RA治疗中的地位不可替代，小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物，细胞毒和其他副作用主要出现在大剂量（20-30mg/w）使用时，应个体化选择。推荐4在MTX禁忌或不耐受时，替代药物应首选柳氮磺胺吡啶（SSZ）、来氟米特或注射金等。推荐5对未使用DMARD的患者，首先应予传统DMARD单药而非几种DMARD联合治疗。2009EULAR第二十五页，共49页。推荐6在初始治疗中，糖皮质激素可短期与DMARD联合用于诱导缓解，但应避免10mg/d以上剂量长期使用。推荐7、8若经初始DMARD治疗未达控制目标，对有预后不良因素的患者可考虑加用一种生物制剂，对无预后不良因素者可考虑换另一种DMARD。如果患者对MTX和（或）其他合成DMARD治疗反应不理想，应考虑使用生物制剂。目前方法是联合使用肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂和MTX。推荐9对TNF-α抑制剂治疗失败者，应换另一种TNF-α抑制剂、阿巴西普、利妥昔、tocilizumab。推荐10严重难治RA患者或对生物制剂及前述传统DMARD有禁忌者，可联合或单用下述药物：硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺。2009EULAR第二十六页，共49页。推荐11对每例患者都应考虑强化治疗方案，其中有预后不良因素的患者获益更大。多项研究均证实，强化治疗优于传统治疗。推荐12、13对病情持续稳定的患者可考虑减药，首先减少或停用糖皮质激素，其次是生物制剂，最后考虑是否减停MTX或其他传统DMARD。推荐14对未使用过DMARD、有预后不良因素的患者，可考虑MTX联合一种生物制剂。推荐15在调整治疗时，除疾病活动度之外，也应考虑其他因素如骨结构破坏进展、并发症等。2009EULAR第二十七页，共49页。早期RA首选生物制剂？第二十八页，共49页。5年BeST研究结果

单药上台阶起始大剂量PMTX+IFX缓解率（%）51454251停药率（%）1416101958%停用IFX，18%继续用MTX+IFXHAQ评分改善在各时段IFX组均显著高于其他3组早期使用IFX疗效更佳,主要表现在病情和生活质量改善方面,而且早期用药成功停药率更高。

2008EULAR第二十九页，共49页。BeSt研究启示非生物DMARD单用或联合（上或/下台阶）治疗早期RA患者同样有效，不仅可以有效阻止骨破坏，而且也能获得“无药缓解”早期使用IFX，缓解和停药率高于传统治疗组，有利于保护关节功能第三十页，共49页。三种TNF拮抗剂均可

有效控制早期RA临床症状ACR疗效英夫利昔+MTX阿达木+MTXCOMET试验：首个以临床缓解为主要终点的临床试验EmeryP,etal.Lancet.2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.SmolenJS,etal.Lancet.2007.370:1861-74.第三十一页，共49页。三种TNF拮抗剂均可

有效抑制RA放射学进展放射学进展预期放射学年均进展甲氨蝶呤TNF拮抗剂英夫利昔+MTX阿达木+MTXCOMET试验：首个以临床缓解为主要终点的临床试验EmeryP,etal.Lancet.2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.SmolenJS,etal.Lancet.2007.370:1861-74.■依那西普+MTX(n=246)■MTX(n=230)n=196n=135n=184n=125第三十二页，共49页。ACR2008介绍RA治疗时强调eRA的DAS28〉5.1，并伴有预后差的标记，经济能力允许者适用生物制剂第三十三页，共49页。抗TNF生物制剂治疗RA长期停药缓解

预测因素需尽早应用，及早应用比延迟应用的持久缓解率明显增高（分别为60%和15%），病程仅5个月的早期类风湿患者及早应用抗TNF制剂联合甲氨蝶呤能使患者持续2年放射学不进展。进一步对及早应用患者的分析发现，开始治疗时病程短提示持久缓解的可能性大（如病程5.5个月明显高于9个月，P=0.008）

2009EULAR第三十四页，共49页。病情缓解后用该生物制剂的持续治疗时间足够长也提示病情持久缓解可能性大（如持续13个月明显高于8.5个月，p=0.08）。开始治疗时，患者的免疫学状态也有预测意义，幼稚CD4+T细胞水平高和炎症相关细胞水平低提示以后停药持续缓解的可能性高。开始治疗时的病情活动度、影像学发现是否有滑膜炎均无预测价值。

2009EULAR第三十五页，共49页。利妥昔单抗治疗类风湿关节炎

长期疗效研究

RandomisedEvaluationoF

Long-term

EfficacyofrituXimabinRA

REFLEX(Cohenetal,inpress)

REFLEX研究第三十六页，共49页。Reflex研究简介国际多中心、随机、双盲、对照试验、III期研究样本量：N＝520；RF阳性407，RF阴性110目的：调查特定剂量1000mg*2治疗方案的疗效和安全性入选患者：TNF抑制剂治疗疗效欠佳或者不耐受的活动性RA患者；RA引起的侵蚀出现放射学证据；利妥昔单抗：安慰剂为3：2主要研究终点：ACR20次要研究终点：ACR50、70，EULAR反应，DAS28、，SJC，TJC，HAQ－D1，急性期反应物等其它终点：FACIT－F疲倦积分，健康相关生活质量，Genant调整Sharp影响学积分第三十七页，共49页。REFLEX研究:

第1个疗程治疗24周时ACR反应p<0.0001p<0.0001p<0.0001(Cohenetal,inpress)Patients(%)第三十八页，共49页。REFLEX研究:

24周内持续维持的ACR20反应600102030405004812162024WeeksPatients(%)Placebo(n=201)Rituximab1000mgx2(n=298)******p<0.0001从第8周开始，即出现具统计学差异的ACR20反应(Cohenetal,inpress)第三十九页，共49页。REFLEX研究:

24周内DAS28的持续改善WeeksMeanchangeinDAS28*****(Cohenetal,inpress)*p=0.0001第四十页，共49页。REFLEX研究:

24周时的EULAR反应Patients(%)p<0.0001(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile)第四十一页，共49页。REFLEX研究:

24周时ACR反应关键参数的明显改善ITT人群,协方差分析(ANCOVA)Pt=patient患者;Ph=physician

医生(Cohenetal,inpress)与基线相比的平均改变关键参数安慰剂

(n=201)美罗华

(n=298)p-valueSJC-2.6-10.4<0.0001TJC-2.7-14.4<0.0001患者的综合评估(mm)-5.3-26.00.0048医生的综合评估(mm)-6.2-29.5<0.0001HAQ-DI-0.1-0.4<0.0001疼痛(mm)-2.5-23.40.0045CRP(mg/dL)0.0-2.1<0.0001ESR(mm/h)-4.1-18.5<0.0001第四十二页，共49页。