14畸变染色体引起的疾病

14畸变染色体引起

的疾病

ChromosomalDisorder

2021/10/101畸变染色体引起的疾病

前言染色体的发病概况常染色体病Down综合征性染色体病染色体异常携带者2021/10/102前言

染色体病（chromosomaldisorder)

染色体数目或结构异常引起的疾病分类：常染色体病性染色体病染色体异常的携带者2021/10/103第一节染色体的发病概况

染色体病在临床上和遗传上特点：染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹。绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史。少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。2021/10/104

染色体异常发生率

怀孕3个月以内流产母龄＞35岁的胎儿活产儿异常核型(总)数目异常结构异常平衡结构异常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％2021/10/105自发流产胎儿染色体异常发生率类型近似％非整倍体

45,X20

常染色体单体＜1

常染色体三体（总计）5216三体1618三体321三体522三体5

其它三体23三倍体16四倍体6结构重排4自发流产胎儿染色体异常发生率2021/10/106自发流产胎儿染色体异常的再发风险

第一次流产胎儿染色体第二次流产胎儿染色体总计正常三体其它异常总计273173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三体72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它异常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)2021/10/107第二节常染色体病

（autosomaldisease）

常染色体病：由常染色体数目或结构异常引起的疾病三体综合征单体综合征部分三体综合征部分单体综合征嵌合体等2021/10/108一、Down综合征(DownSyndrome，DS)

1866年由英国医生JDown首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点。2021/10/109二、18三体综合征（Edwardsyndrome）

临床特点患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产；严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期；

2021/10/1010临床特点智力低下肌张力亢进头长枕部凸出、眼球小、耳廓畸形（动物耳）、唇裂和/或腭裂特殊握拳状、摇椅样足30％有通贯手、指弓形纹增多先天性心脏病肠息肉、腹股沟疝或脐疝肾畸形、隐睾2021/10/10112021/10/10122021/10/101318三体综合征枕部凸出、耳廓畸形2021/10/1014

特殊握拳状摇椅样足2021/10/1015核型与遗传学80％患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关；10％为嵌合型，46/47,+18；10％为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。2021/10/101618三体综合征核型2021/10/1017三、13三体综合征（Patausyndrome)

临床特征99％以上的胎儿流产出生后45％患儿在1个月内死亡，90％在6个月内死亡2021/10/1018临床特征严重智力小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大肌张力异常各种类型心脏病胃肠道畸形肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫2021/10/101913三体综合征2021/10/10202021/10/10212021/10/1022核型与遗传学80％的病例为游离型13三体其次为易位型，从13q14q为多见少数病例为与正常细胞并存的嵌合型2021/10/102313三体综合征核型2021/10/1024四、5p-综合征（criducatsyndrome）临床特征

本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认为是喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。2021/10/1025临床特点严重智力低下小头、满月脸脑萎缩、脑积水小阴茎、小睾丸、隐睾、肾畸形2021/10/1026核型与遗传学

本病是5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。2021/10/10272021/10/10285p15缺失2021/10/1029几种常见染色体病的主要临床特征发生部位临床表现21三体综合征18三体综合征13三体综合征5p-综合征神经系统严重智力低下、肌张力低下智力低下、肌张力亢进严重智力低下、肌张力异常严重智力低下

头部小头畸形、枕部扁平头长、枕部凸出小头畸形小头、满月脸、脑萎缩、脑积水

颈部颈短、颈蹼颈短

眼部眼距宽、外眼角上斜、内眦赘皮眼距宽、内眦赘皮、眼球小虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形眼距宽、内眦赘皮、外眦下斜耳部耳廓小、低位耳廓畸形（动物耳）、低位耳低位伴耳廓畸形耳低位鼻部鼻梁低平

塌鼻梁口部张口伸舌、流涎小口、小颌、唇裂和/或腭裂唇裂/腭裂小颌、腭弓高牙错位咬合心脏先天性心脏病（房中隔缺损与房室畸形常见）95％以上有先天性心脏病各种类型心脏病

腹部胃肠道畸形肠息肉、腹股沟疝或脐疝胃肠道畸形

泌尿、男性可有隐睾肾畸形、隐睾肾畸形、隐睾小阴茎、小生殖系统男性无生育力

双阴道、双角子宫睾丸、隐睾、肾畸形手短而宽、第5指桡侧弯、短特殊握拳状多指、特殊握拳状如18三体手小足短而宽、第1、2趾间距宽摇椅样足多趾、足内翻足小皮肤纹理通贯手、atd角增大、第5指一条褶纹30％有通贯手指弓形纹增多形纹增多通贯手、atd角增大、指弓

2021/10/1030五、微小缺失综合征（smalldeletionsyndrome）

由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定2021/10/1031常染色体微小缺失综合征

疾病名称（OMIM#）基因定位主要临床症状遗传学Langer-Giedion综合征（150230）8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下ADBeckwith-Wiedemann综合征（130650）11p15巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾上腺肿瘤不规则显性，所有11p15重排都是由母亲遗传而来Wilms瘤（194070）11q13肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR综合征（109210）11q13同上AD视网膜母细胞瘤（180200）13q14.2-14.3儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多有小头畸形、智力低下ADPrader-Willi综合征（176270）15q11-13智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色体是父源的Angelman综合征（234400）15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是母源的Miller-Dieker综合征（247200）17p13智力及发育低下、无脑回、耳畸形、50%有先天心脏缺陷可能有染色体缺失,缺失的染色体主要来自父亲Alagille综合征（118450）20p11神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常ADDi-GeorgeSprintzen综合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失

2021/10/1032Angelman综合征15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是父源的2021/10/10332021/10/1034Prader-Willi综合征15q11-13缺失的染色体是母源的智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮2021/10/10352021/10/1036第三节Down综合征

一、Down综合征的发生率新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000

；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。

2021/10/1037新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系

母亲年龄发生率出生时羊水(16周)绒毛(9-11周)15~191/1250

20~241/1400

25~291/1100

301/900

311/900

321/750

331/6251/420

341/5001/325

351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20≥451/251/201/10

2021/10/1038二、DS的表型特点

是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例同卵双生具有一致性男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病表型特征的表现度不同急性白血病死亡率增加了20倍2021/10/1039

Down综合征的临床特征特征频率(％)特征频率(％)斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47

2021/10/1040三、Down综合征的遗传分型

游离型

核型

47，XX（XY），+21

产生原因生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。

2021/10/10412021/10/1042易位型

核型（D/G易位最常见，核型为46,XX（XY），如-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位）

产生原因增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者

2021/10/1043染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

2021/10/104421/21平衡易位携带者及其子女核型图解

2021/10/1045患有Down综合征儿童中的易位发生率母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上总病人数易位人数总病人数易位人数散发性遗传性未检查双亲散发性遗传性未检查双亲14316932141058754总数115=8.04%总数16=1.51%2021/10/1046嵌合型

核型

47,XX（XY），+21/46,XX（XY）产生原因

生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离.2021/10/1047四、Down综合征发生的分子机制

21q各区带特定标记与相关表型染色体分带特定标记相关的21三体表型q11.1D21S16D21S13D21S4

q21D21S52D21S59D21S1智力发育迟缓（次要作用）

D21S11D21S8D21S18

APPD21S54

q22.1D21S93SOD1D21S82

D21S58D21S65D21S17

q22.2D21S55智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、手、足）

D21S3HMG146种外貌特征（面、皮纹）q22.3ETS2D21S15MX-1\2先天性心脏疾患

BCE1D21S19D21S42

CBSCRYA1

PFKLCD18COL6A1\2S100B

2021/10/1048Down综合征表型在21号染色体的区域定位

2021/10/104921号染色体上与DS表型相关的基因

与智力发育迟缓相关的基因

DSCAM

ADNP

DSCR12021/10/1050

DS细胞粘附分子（Down,ssyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。

2021/10/1051活性依赖性神经保护蛋白（activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因：在海马、大脑皮质和小脑中表达，是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用2021/10/1052DCR1基因：该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。2021/10/1053与先天性心脏缺陷（congenitalheartdefects，CHD）有关的基因

COL6A1/2基因KCNE-2基因2021/10/1054COL6A1/2基因：该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个威勒布兰特因子（vonwillebrandfactor)基因。该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚体连接构成特征性串珠状丝。2021/10/1055KCNE-2基因：在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达。KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。2021/10/1056与白血病有关的基因：白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。2021/10/1057与肌张力低下有关的基因：MNBH/DYRK1MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。2021/10/1058五、Down综合征的诊断、治疗及预防

诊断

临床筛查染色体检查血液学改变酶的改变治疗预防

2021/10/1059六、Down综合征遗传咨询

产前诊断

血清学“三联筛查”（AFP、UE3、HCG）羊水、绒毛膜细胞染色体检查检出平衡易位携带者2021/10/1060第四节性染色体病（sexchromosomedisease）

性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病临床表现较常染色体病轻2021/10/1061

性染色体异常发病率

性别疾病核型近似发病率男Klinefelter综合征47，XXY1/1000

48，XXXY1/25000

其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000

XYY综合征47，XYY1/1000

其它X或Y异常

1/1500

XX男性46，XX1/20000总计

1/400女Turner综合征45，X1/10000

46，X，i(Xq)1/50000

其它（缺失，嵌合）1/15000

X三体综合征47，XXX1/1000

其它X异常

1/3000

XY女性46，,XY1/20000

雄激素不敏感综合征46，XY1/20000总计

1/6502021/10/1062一、Klinefelter综合征

发生率

男性新生儿中占1/1000--2/1000

特征

身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育核型与遗传学

47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等治疗

2021/10/10632021/10/1064临床表现患者四肢修长、身材高胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25％病例有乳房发育外阴多数正常无畸形，体积为正常人的1/3；无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半2021/10/1065Klinefelter综合征典型核型

2021/10/1066二、XYY综合征

发生率

1/900

核型

47，XYY临床特点

患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育2021/10/10672021/10/1068三、多X综合征

发生率

在新生女婴中为1/1000

核型

47，XXX

临床表型

70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。

2021/10/10692021/10/1070四、Turner综合征

发生率

在新生女婴中约为1/5000

临床特点

典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。预后及治疗2021/10/1071临床表现性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型身材矮小（120～140cm左右）、肘外翻为特征。后发际低，约50％有蹼颈2021/10/1072核型和遗传学

约55％病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型2021/10/10732021/10/1074五、X染色体的结构异常

X短臂缺失（XXp-）

Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。

X长臂缺失（XXq-）

缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。2021/10/1075六、染色体正常的性发育异常

染色体正常，由于基因突变导致疾病真两性畸形

患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。

2021/10/10762021/10/1077假两性畸形

女性假两性畸形

核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。

2021/10/1078例如：先天性肾上腺增生症

AR，定位于6p21.3的21羟化酶缺陷患者第二性征呈男性化特征2021/10/1079男性假两性畸形

核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。2021/10/1080例如：雄激素不敏感综合征

雄激素受体基因突变，XR2021/10/1081例如：雄激素合成障碍

AR遗传，有20，22碳链酶系、17羟化酶、3β-羟脱氧酶、17，20碳链酶、17β-还原酶及5α-还原酶缺陷。前3种酶缺陷影响皮质激素合成，也属先天性肾上腺皮质增生症（CAH），并伴水盐代谢紊乱。2021/10/1082例如：Smith-Lemili-Opitzsyndrome

胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传，基因定位于11q12.13。男性患者有隐睾、鼻短、鼻孔向前、腭裂、多指、骨骼异常、幽门狭窄等。

2021/10/1083XX男性综合征

约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征。XY女性综合征

约15％病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。2021/10/1084第五节染色体异常携带者

染色体异常携带者

染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。主要包括：易位、倒位两类

2021/10/1085一、易位携带者

相互易位携带者

非同源染色体相互易位、同源染色体间的相互易位。

罗氏易位携带者

同源罗氏易位、非同源罗氏易位。

2021/10/1086

相互易位染色体在减数分裂中期Ⅰ形成四射体图解

2021/10/1087相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型

分离后配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）邻位1ABCB46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADCD46，XX