肝纤维化临床研究新进展

肝纤维化及苦参素临床研究进展孙雪梅肝纤维化是所有慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化发生的前奏和必经中间环节。肝纤维化是肝细胞发生坏死或炎症刺激时，肝内纤维结缔组织异常增生的病理过程，进一步发展可引起肝小叶结构改建、假小叶及结节形成，即肝硬化。肝纤维化（hepaticfibrosis）肝星状细胞（HSC)--------中心环节细胞因子-------TGF-、血小板衍化生长因子等基质金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）肝纤维化是一个缓慢而动态的过程，涉及到细胞-细胞因子-细胞外基质（ECM)之间一系列复杂的变化苦豆子让我们来认识苦参素组别Ⅳ-C(ng/ml)HA(ng/ml)S-F正常对照组15.336.2298.6719.950.910.64模型组91.5025.72306.0030.8912.742.98OM30mg组71.8324.86236.3366.87

*

9.83

2.10**OM60mg组24.3311.48**119.5032.34

**3.790.64***:p<0.05,**:p<0.01,治疗组vs模型组*:p<0.05,**:p<0.01,60mg组vs30mg组OM为氧化苦参碱S-F为肝内纤维组织含量(面积密度)

大鼠（n=6）血清IV型胶原、透明质酸

及纤维组织含量变化苦参素对肝纤维化的作用陆伦根，等.肝脏2003;8(1):26-28.陆伦根，等.世界华人消化杂志2003;11(10):1488-1491.大鼠（n=6）血清ALT及TNF-含量变化组别ALT(IU/L)TNF-(ug/ml)正常对照组84.5016.570.7540.179模型组296.1743.131.7690.593OM30mg组222.5051.34

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1.5380.459OM60mg组149.3353.32**0.884

0.301***:p<0.05,**:p<0.01,治疗组vs模型组*:p<0.05,**:p<0.01,60mg组vs30mg组OM为氧化苦参碱苦参素的作用机制“保肝”作用降低ALT水平，利胆退黄组织学上炎性坏死明显减轻抑制巨噬细胞释放肿瘤坏死因子促进肝脏细胞微粒体增生，激活腺苷酸环化酶，升高cAMP水平稳定肝脏细胞膜，改善肝细胞代谢活性。苦参素的作用机制升高白细胞作用对化疗、放疗所致的白细胞减少有明显治疗作用，总有效率达85%以上。临床上发现对部分肝功能失代偿、脾功能亢进患者有轻度升高白细胞和血小板的作用，但作用机制不明，可能与促进骨髓细胞增生有关。苦参素的作用机制氧化苦参碱(苦参素)胶囊治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究

上海市肝纤维化课题协作组(14家单位）上海市医学发展基金重点研究课题项目

研究成果成为该研究小组2011年获得的国家科技进步二等奖的重要组成部分茅益民、曾民德、陆伦根、万谟彬、王吉耀、蔡雄、周霞秋、巫善明等入选标准年龄：18--65岁，性别不限；筛选前血清HBV和/或HCV标志物阳性并至少6个月；筛选前近6个月内曾有两次或两次以上血清ALT异常；入选前一个月内肝组织学检查肝纤维化半定量计分系统（SSS）计分≥1分；血清总胆红素≦85.5μmol/l；治疗前６月内未用过抗病毒药、免疫调节剂及其他治疗肝纤维化药物；研究中同意不服用全身抗病毒药、细胞毒药、激素、免疫调节剂、降酶退黄药物和中药等。排除标准已知血清HIV阳性；失代偿期肝病；有自身免疫性肝炎征象者（抗核抗体滴度>1：160）；骨髓抑制；血清肌酐>正常上限1.5倍；合并影响本疗法的有关疾病者[如：不稳定性糖尿病、肾功能不全、不稳定性心绞痛、酒精性肝病、癫痫、临床有明显的神经病变、吸毒、精神病、胰腺炎、吸收不良及恶性疾病等]；首剂前30天接受其它研究药者；对苦参素过敏者；妊娠及哺乳期；有受孕可能而未采取有效避孕措施者。

试验结果共入组144例病人，治疗中脱落12例，脱落为8.3%，故共有132例病人按方案要求完成治疗，其中胶囊组66例，对照组66例。所有入组病例治疗前均作肝活检。胶囊组二次肝活检25例，对照组二次肝活检24例。各组治疗前在性别、年龄、是否饮酒、肝炎病程、肝功能异常时间及ALT、AST超过正常2倍等基本情况均相似（P值分别>0.05）。结果（1）：病理组织学比较显著地改善SSS计分系统肝纤维化程度，治疗后胶囊组肝纤维化SSS计分由治疗前的6.76±6.67降为治疗后的4.72±5.63（p<0.05），与对照组比较有显著差异（p<0.05）。显著改善SSS计分系统的肝脏炎症程度，治疗后胶囊组肝炎症SSS计分由治疗前的6.08±3.84降为治疗后的4.00±2.97（p<0.05），与对照组比较有显著差异（p<0.05）。治疗后肝纤维化病理组织学疗效总有效率为48.00%，显著高于对照组4.17%（p<0.05）。治疗后能显著改善血清肝纤维化四项指标（p值分别<0.05），且与对照组比较，HA和PIIIP改善有显著差异（p值分别<0.05）。治疗后血清肝纤维化标志物改善的总有效率为68.19%，显著高于对照组34.85%（p<0.05）。结果(2)：血清肝纤维化标志物的疗效考核胶囊组肝纤维化非创伤指标疗效的总有效率为66.67%，显著高于