抗菌学课件：抗菌药物临床药理学

抗菌药物临床药理学ClinicalPharmacologyofAntimicrobialagents内容药物代谢动力学的基本概念抗菌药物的体内过程特点抗菌药物PK／PD的临床意义抗菌药物TDM的适应证药物代谢动力学的基本概念宿主－病原菌－抗菌药物相互关系1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6(suppl):S1202-S1210.2.DelacherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:733-739.3.默克诊疗手册17版：1269药代动力学抗菌药物敏感性(MIC/MBC)病原菌宿主防御系统患者治疗作用/不良反应耐药感染机体对药物的作用药物机体吸收、分布、代谢、排泄（体内过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害组织储备游离结合血液游离结合肝药物代谢肾药物原形、代谢物作用部位游离结合

受体药物口服肌注静注药物的体内过程药物在人体内吸收(absorption)

、分布(distribution)、代谢(metabolism)

、消除(excretion)

过程（ADME）以数学图解和方程式计算来表示其规律.临床药物代谢动力学

(ClinicalPharmacokinetics)房室模型(compartmentmodel)简图中央室周边室一房室K12K21K10Kel二房室药物不同剂量及途径给药后药-时曲线TimeAfterDrugAdministration－Hours01234567891002345678910drugSerumConcentration－(μg/ml)TimetoPeakConcentrationMaximumSerumDrugConcentrationPeakofSerumConcentrationMIC中毒浓度主要药动学参数

(mainpharmacokineticparameters)

药时曲线、药时曲线下面积

(areaundertheconcentration-timecurve,AUC)

药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变迁的情况，曲线下面积即称药时曲线下面积半衰期

(biologicalhalf-lifeT1/2)

药物自体内消除半量所需时间吸收半衰期(T1/2ka)

分布半衰期(T1/2α)

消除半衰期(T1/2ke、T1/2β、T1/2λz

)主要药动学参数分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)

药物在体内分布房室的大小，表观分布容积清除率(clearance,CL)

药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除的速率，总体清除率(CLtotal)和肾清除率(CLrenal)血管外给药：Cmax(peakconcentration)

：吸收过程中的最大浓度，反映制剂疗效和毒性水平。Tmax：Cmax时的时间，反映药物的吸收速度AUC：评价药物的吸收程度；生物利用度：药物吸收进入血液循环的程度和速率，评价药物制剂质量的重要指标主要药动学参数I期临床试验新药临床评价药动学参数感染病种类病原菌制订合理的给药方案血管外生物利用度测定筛选新药的品种或制剂药动学在抗菌药物应用抗菌药物的体内过程特点15吸收过程口服1～2h肌注0.5～1h速度（Tmax）吸收给药量80～90％20～50％甚少或不吸收吸收给药量80～90％以上氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、多西环素、利福平、异烟肼、甲硝唑、、SMZco、氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、加替沙星、吉米沙星吸收过程吸收给药量30～60％以上氨苄西林、四环素等、红霉素、林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、环丙沙星吸收过程吸收甚少或不吸收0.5%～3%

头孢类（大多品种）氨基糖苷类万古霉素多粘菌素类两性霉素B吸收过程

中、轻度感染细菌敏感且易吸收药物

危重感染静滴或静注

吸收差，生物利用度低肺部感染上尿路感染如林可霉素、磷霉素钙盐、诺氟沙星选用口服抗菌药物时注意事项分布特点

肝、肾、肺等血供丰富组织

脑、骨、前列腺脑脊液、痰液等药物浓度高药物浓度低骨克林霉素林可霉素磷霉素氟喹诺酮类血浓度的0.3～2倍分布特点分布特点前列腺氟喹诺酮类大环内酯类SMZTMP四环素类浆膜腔和关节腔大多药物可分布至各体腔及关节腔，局部药物浓度可达血药浓度的50～100％分布特点分布特点脑脊液脑膜炎症(+)(－)csf＞MIC氯霉素、SD、SMZ、TMP吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇甲硝唑氟康唑分布特点脑脊液

脑膜炎症(+)csf＞MIC青霉素G、羧苄西林（绿脓除外）头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、氨曲南、四环素、磷霉素 环丙沙星、培氟沙星 阿米卡星 万古霉素 分布特点脑膜炎症(+)csf＜MIC

链霉素庆大霉素妥布霉素红霉素酮康唑（＞800mg/日）苯唑西林脑脊液分布特点脑膜炎症(+)CSF(-)

苄星青霉素两性霉素B林可霉素多粘菌素B克林霉素酮康唑（400mg/日）其脂质体可进入脑脊液，为同期血浓度的50%～60%，脑膜炎症时可达80%脑脊液分布特点血胎盘屏障穿透性胎儿/母体血浓度比值＞50～100％四环素类氯霉素磺胺呋喃妥因羧苄西林氟喹诺酮类分布特点血胎盘屏障穿透性胎儿/母体血浓度比值＞30～50％

庆大霉素链霉素卡那霉素两性霉素B

青霉素G氨苄西林头孢哌酮克林霉素血胎盘屏障穿透性胎儿/母体血浓度比值＞10～30％妥布霉素阿米卡星苯唑西林头孢唑林头孢曲松红霉素（碱）＜10头孢噻吩头孢拉定分布特点氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无抗菌活性异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢物，活性下降利福平：肝内乙酰化，活性下降头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性原形，代谢物自肾或肝胆系统排出体外代谢抗菌药物在肝脏中的代谢

肾排泄：大部分药物肝胆系排泄：部分肝肠循环粪中排出：口服吸收差者其他：唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁等排泄抗菌药物的排泄肾排泄青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄少，尿中亦可达有效浓度磺胺类、呋喃妥因、氧氟沙星等尿中达较高浓度单纯、复杂尿感选用不同药物，尿pH影响抗菌活性，肾功能减退者需调整剂量（主要经肾排泄者）排泄抗菌药物的排泄胆汁青霉素G0.5氨苄西林1～2羧苄西林0.5～0.8哌拉西林10～15苯唑西林0.2～0.4双氯西林0.05～0.08美洛西林10头孢唑林0.7头孢噻吩0.4～0.8拉氧头孢1～2头孢氨苄0.16头孢羟氨苄1头孢孟多3～4头孢呋辛0.4头孢噻肟0.1～0.5头孢他啶0.3头孢唑肟0.1～0.3头孢曲松10头孢哌酮8～12拉氧头孢1～2亚胺培南0.04氨曲南0.6排泄体内过程特点胆汁/血清比值胆汁庆大霉素0.3～0.6妥布霉素0.1～0.2阿米卡星0.3链霉素0.4～3.0卡那霉素1四环素5～10多西环素10～20红霉素8～25克林霉素2.5～3氯霉素0.2氨曲南0.6酮康唑低甲硝唑1利福平100TMP1～2SMZ0.4～0.7万古霉素0.5环丙沙星2.0排泄胆汁/血清比值常规剂量给药，在血供丰富的组织体液可达有效浓度，在脑、CSF、骨、前列腺、痰液等药物浓度低者分别选用分布良好的药物口服吸收良好药物可用于轻、中度感染，严重感染需静脉给药应用毒性较大抗菌药物时，应尽可能TDM局部用药应尽量避免，一般不需腔内给药可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠期应用尿感时选用药物，按病情选用注意事项抗菌药物PK／PD的临床意义以血浓度代表临床疗效细菌清除耐药性药物感染部位浓度病原菌结果药动学（PK）药效学（PD）体外药效学（MIC）PK/PD抗菌药物药动学/药效学(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics,

PK/PD)PD参数MIC（minimalinhibitoryconcentration，最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长所需的MIC。PAE（Postantibioticeffect，抗生素后效应）：抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。（日本药剂师协会杂志：44,1063,1996）抗菌药物的PAE抗菌药物细菌PAE（h）invitroinvivo干扰细菌细胞壁的合成β-内酰胺类革兰阳性球菌革兰阴性杆菌1～2＜12～6＜1影响细菌蛋白质的合成氨基糖苷类喹诺酮类四环素类大环内酯类氯霉素利福平革兰阳性球菌2～64～10革兰阴性杆菌2～62～8（W.A.Craig）Time（hours）（CFU/mL）96387542Log100246妥布霉素0246环丙沙星0246替卡西林8Control1/4MIC1MIC4MIC16MIC64MIC不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC27853的体外杀菌曲线药代动力学(PK)参数Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC0-24h（药时曲线下面积）T1/2（消除半衰期）V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)参数MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE（抗生素后效应）PK/PD优化给药方案PK/PDCmax/MICAUC0-24h/MIC%T>MIC抗菌药物PK/PD分类分类PK/PD参数

药物浓度依赖性（长PAE）fAUC0-24h/MICfCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B时间依赖性（短PAE）f%T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）fAUC0-24h/MIC四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素通过小鼠大腿肌肉感染模型进行的头孢噻肟对肺炎克雷伯菌抗菌效果的研究（W.A.Craing,DiagMicrobiolInfectDis1995）5Log10cfuperlungat24hours6789100.11101001,00010,000PeakMICratioAAUC/MICRatioat24hoursBTimeaboveMIC（％）C310301003001,0003,000020406080100R2=94％氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染的AUC/MIC与生存率之关系（W.A.Craig）（％）100802060400Mortality12.5510255010024HrAUC/MIC如何建立优化抗菌治疗治疗的PK/PD目标？1.MoutonJW,etal.Standardizationofpharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminologyforanti-infectivedrugs:anupdate.JAntimicrobChemother2005;55:601-7.2.Asín-PrietoE,etal.

Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21(5):319-329.3.张波,等.蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用.中国药学杂志.2008;43(4):241-244.图.与抗菌药物疗效相关的PK/PD指数13PK/PD指数

(如,AUC/MIC)疗效

2PK/PD指数与治疗目标药物获最佳疗效减少耐药产生氨基糖苷类或氟喹诺酮类轻症：Cmax/MIC90≥8～10重症：Cmax/MIC90≥12

或肺炎链球菌等LRTI：AUC24h/MIC≥25～30严重GNB感染：AUC24h/MIC90≥100～125Cmax/MIC90≥10

或GNB:AUC24h/MIC90≥100GPC:AUC24h/MIC90≥30β内酰胺类％T>MIC90≥40%～50%PK：（健康人或病人）PD：MIC

（医院或地区）

以PK/PD靶值为标准，采用蒙特卡罗法，筛选给药方案计算药效学模型（ƒAUC:MIC、ƒCmax/MIC、％ƒT>MIC)PK特性MIC达标概率(PTA和CFR)Dudley,Ambrose.CurrOpinMicrobiol

2000;3:515−521应用蒙特卡罗(MonteCarlo)模拟法，评价给药方案的合理性抗菌药物PK/PD研究意义

给药方案的制定与优化(合适剂量和疗程）提供最快的细菌学清除在不削弱疗效的同时允许暂时性的抗生素限制避免不必要的过度治疗最大程度的减少不良反应发生如何将PK/PD应用于临床?浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予时间依赖性抗菌药物％T>MIC不增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法,有助于克服细菌耐药限制氟喹诺酮类PK/PD特性与给药方案制定与优化左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD参数患者数临床疗效AUC/MIC＜25Cmax/MIC＜3AUC/MIC25～100Cmax/MIC3～12AUC/MIC＞100Cmax/MIC＞12无效率43％11.5％1％PrestonSLetal：JAMA279,125-129,1998020406080120100有效无效氟喹诺酮类药物中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3肺炎链球菌：Cmax/MIC90>5；AUC24h/MIC9025～63

对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)

左氧氟沙星500mgqd是治疗CAP的合理给药方案张菁等、中华医学杂志2005,85(27):1926-32左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道临床试验和群体药代动力学研究参数肺炎链球菌(21株)流感嗜血杆菌(45株)MIC90（mg/l）10.5Cmax（g/ml）5.15.1AUC24h（gh/ml）5959Cmax/MIC905.110.2AUC24h/

/MIC9059118ZhangJing，JInfectChemother.2009,15(5):293-300.LacyMK,,etal.AAC1999;43:672；CraigWA.ClinInfectDis2001;33:233；.Madaras-KellyKJ,MicrobialInfectDis2000;37:253AUC/MIC：革兰阳性菌>30，革兰阴性菌>100，提示能获得良好临床疗效1，2。Cmax/MIC：肺炎链球菌5能有效防止耐药发生3。结果提示：左氧氟沙星500mgqd的给药方案，可取得良好的临床疗效，防止耐药菌的产生环丙沙星静脉给药PK/PD结果与临床疗效AUC24h/MIC病例数治愈率病原菌清除时间（天数）临床动物<12519402632>1254580826.6PK/PD靶值：Cmax/MIC、AUC24h/MIC

铜绿假单胞菌感染者：Cmax/MIC>10AUC24h/MIC：100～125或更高→良好细菌学疗效肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC>5AUC24h/MIC：25～63→良好疗效优化给药方案：不增加剂量下，减少给药次数或单次给药合理制定氟喹诺酮类给药方案的策略氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案制定和优化·Once-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较氨基糖苷类给药方案优化一日一次给药Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h

有效率>90%耐药突株减少肾、耳毒性（谷浓度）肠球菌心内膜炎不适宜阿米卡星药效学模型：抑制铜绿假单胞菌耐药性产生给药方案的优化TAM，2008AAC,p3987-内酰胺类PK/PD特性与给药方案制定和优化β内酰胺类PK/PD研究的临床应用β内酰胺类T％>MIC：40～50％→临床疗效：85％以上T％>MIC：60～70％→最佳细菌学疗效。给药方案：多次给药使T>MIC的时间延长，达到最佳疗效Time（hours）048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56β内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线1g,q8h3g,q24hICU患者中头孢吡肟间隙静脉滴注与连续静脉滴注给药方式药效学达标概率的比较给药方案PTAexpectationvalues(%)E.coliK.pneumoniaeP.aeruginosaA.Baumannii间隙静脉滴注1gevery4h(6g/day)95.395.382.657.92gevery8h(6g/day)95.895.884.961.11gevery6h(4g/day)91.991.969.541.52gevery12h(4g/day)78.978.953.628.21gevery12h(2g/day)66.166.135.511.60.5g连续静脉滴注2g/day95.295.281.356.34g/day96.996.991.768.56g/day97.997.994.874.6(%ƒT>MIC65%)结论：对铜绿假单胞菌：>4g/天，鲍曼不动杆菌：6g/天高剂量，PTA低哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略—延长静脉滴注时间Resultsoftheprobabilityoftargetattainmentanalysisforpiperacillin-tazobactamtherapy.ThefiguredepictstheprobabilityofachievingfreepiperacillinconcentrationinexcessoftheMICfor50%(near-maximaleffect)ofthedosinginterval(50%fT1MIC)forincreasingMICvaluesfora30-mininfusionofpiperacillin-tazobactam3.375gadministeredintravenouslyevery6h(A)andevery4h(B)anda4-hinfusionofpiperacillin-tazobactam3.375gadministeredintravenouslyevery8h(C).Thex-axisreflectsincreasingMICvalues(inmg/L),andthey-axisreflectstheprobabilityoftargetattainment.ThomasP.Lodise，CID2007:44(1February)•357碳青霉烯类PK/PD特性与给药方案制定和优化美罗培南以0.5g×4与1.0g×2

两种方式给药时的%T＞MIC

TimeaboveMIC（在24h中的％）0.5g×42.3h×438％1.0g×23.1h×226％美罗培南对于重症菌血症患者的效果小林芳夫、谷川原祐介等：日本化学疗法学会协会

2003有效率020405060700.5g×41g×2（％）DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.美罗培南500mg点滴0.5h或3hMIC024680.11.010.0100.0浓度

(g/mL)Time(h)快速点滴(30min)延长点滴(3h)随着MIC的增加，%T>4×MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4×MIC的时间仍高于给药间期的40%%T>4ⅹMICMICJaruraTanasirikulSetal.JAC，2009;63:560–563.增大泰能剂量并延长输注时间可达到更好效果β内酰胺类不同温度下药物稳定性及输注时间在室温25℃的环境下，亚胺培南-西司他丁

药物稳定性>90%的时间可维持37℃4℃室温环境下23~25℃延长输注时间头孢唑啉7天头孢曲松5天头孢他啶8h24h24h0.5h→24h头孢吡肟8h≥24h24h0.5h→24h哌拉西林/他唑巴坦24h无24h0.5h→4h美罗培南<4h24h4h0.5h→4h泰能（亚胺培南西司他丁钠）3.5h0.5→2hJAmPharmAssoc.2002;42:428–31JAmPharmAssoc.2002;42:428–31

★

增加给药剂量

★

延长输注时间

★

提高给药频率优化-内酰胺类治疗策略糖肽类抗菌药物PK/PD特性与给药方案制定与优化万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC：400给药方案谷浓度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1gq12h5-102501252gq12h或1gq8h15-20400－Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet2004:43(13):925JAC2000,45:835优化替考拉宁治疗—有效谷浓度

时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点:AUC24h/MIC

维持有效谷浓度治程中进行TDM，个体化给药合理制定糖肽类抗菌药物给药方案的策略大环内酯类抗菌药物PK/PD特性与给药方案制定与优化79β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性

（组织/血清比值）感染组织β内酰胺类阿奇霉素扁桃体、鼻窦组织0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳渗液0.15＞300皮肤35FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.组织穿透性更高

阿奇霉素AUC24h/MIC大于30，在吞噬细胞中聚集,吞噬细胞携带并在感染部位释放阿奇霉素，细胞内外比最高（517.0），其作用持久。临床只需每日1次给药红霉素％T>MIC靶值为40～50％,临床经验用药应每日多次给药大环内酯类抗菌药物PK/PD特性与给药方案优化噁唑烷酮类类抗菌药物PK/PD特性与给药方案制定与优化利奈唑胺PK/PD特性PAE%T>MIC肺炎链球菌3.6-3.7h33-49%(40%)金葡菌3.7-3.9h33-59%(41%)

临床试验:3项

241例严重感染者:%T>MIC:85%或AUC/MIC>10012名VAP患者连续静脉滴注利奈唑胺后在支气管肺泡液中药物浓度

MeanSDAge(yrs)52.913.5Weight(kg)77.221.9PO2/FiO2(mmHg)117.662.2Creatinineclearance(mL/min)117.662.2Serumlinezolidconcentration(mg/L)8.12.9ELFlinezolidconcentration(mg/L)7.73.1Alveolarlinezoliddiffusion(%)95.115.9治疗方案：1200mg/日，24h静脉滴注结论：近100％穿透性；％T>MIC=100E.BOSELLIetal:50thICAAC根据PK/PD参数制定给药方案注意浓度依赖性药物1日1次给药的治疗方案并非适用于所有感染患者，氨基糖苷类治疗感染性心内膜炎患者的，仍需1日多次给药。动物感染模型：1日多次给药使赘生物中活菌数的减少组织液中药物浓度与血药浓度呈平行关系。但由于药物进入组织内需经穿透过程，因此组织液药物高峰浓度较血药峰浓度滞后到达，组织液内药物谷浓度亦滞后于血药谷浓度，因此基于血药浓度获得的Cmax/MIC值可能被估计过高，而T>MIC值则估计过低，在制订给药方案时需综合考虑上述影响因素给药方案必须综合考虑，权衡利弊，具可操作性。必须获得正确的药效动力学和药代动力学资料抗菌药物TDM的适应证治疗药物浓度监测

(therapeuticdrugmonitoring，TDM)定义及目的

测定患者治疗用药的血液或其他体液中药物浓度，应用药代动力学原理和方法拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，从而达到有效而安全治疗的目的。治疗药物监测原理治疗药物疗效与该药物到达作用部位或受体的浓度密切相关,而与给药剂量的关系则次于前者。药物在受体部位浓度与血药浓度呈平行关系血药浓度衡量药物在作用部位或受体浓度间接指标血药浓度与药理效应关系患者接受相同途径和剂量药物疗效显著无反应或毒性反应个体差异（年龄、体重、疾病状态、遗传因素、饮食、合并用药）影响药物在体内吸收、分布、代谢、排泄药物体内过程发生变化血药浓度不同药理效应不同治疗指数低、毒性反应强的药物，治疗浓度范围与中毒浓度接近氨基糖苷类：庆大、阿米卡星等糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等抗真菌药伏立康唑等

个体差异:治疗剂量下血药浓度过高血药浓度过低中毒反应无治疗效果TDM指导个体化用药背景资料TDM组非TDM组临床疗效庆大霉素治疗G_菌89%*43%**伏立康唑治疗真菌感染TDM随机对照研究81%57%安全性庆大霉素治疗G_菌个体化给药肾毒性0.75%

耳毒性0%常规剂量肾毒性约10%耳毒性3%治疗剂量氨基糖苷类（庆大、妥布）个体化

未个体化P<0.0001疗程氨基糖苷类5.9天10.3天P<0.0001住院天数氨基糖苷类8.4天11.8天治疗药物监测的临床意义及必要性实用抗菌药物学，CID,2012,55（15），TherDrugMonit，1987，9（3）：306-310氨基糖苷类药物治疗浓度范围药物治疗浓度范围可能中毒浓度谷浓度峰浓度谷浓度峰浓度庆大、妥布、奈替米星1-24-10＞2＞12阿米卡星、卡那霉素＜515-30＞10＞35异帕米星5-825-30-实用抗感染治疗学；intermalMedicinejourna41,2001氨基糖苷类推荐每日一次用药，但SBE、脑膜炎、骨髓炎、大面积烧伤等不适宜此方案万古霉素谷浓度和疗效谷浓度(Cmin)万古霉素失败率(%)P肾毒性(%)P<10mg/L46/70(66%)0.00110/65(15%)0.68210-14.9mg/L52/90(58%)0.01613/76(17%)0.47615-20mg/L34/86(39%)REF10/77(13%)REF>20mg/L31/62(50.0%)0.20617/62(27%)0.032KulleretalClinInfectDis2011;52:975320例患者，回顾性分析（分类回归树方法分析）合并用氨基糖苷类，肾毒性发生率增加，11%-20%）为降低失败率策略：根据PK/PD特性，谷浓度：15–20mg/L，AUC24h/MIC>400万古霉素TDM推荐指南治疗金葡菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了增加感染灶内药物浓度，提高治疗有效性，建议将其谷浓度维持在15～20mg/L，如致病菌MIC≤1mg/L，目前剂量达到了多数病人的AUC24h/MIC≥400

当MIC≥2mg/L时，常规剂量不能达到AUC24h/MIC＞400，应选用其他抗菌药物万古霉素谷浓度>10

mg/L时发生肾毒性的危险增加，对大剂量给药（目标是将谷浓度维持在15～20mg/L的范围）的病人，或者具有发生肾毒性高危因素的病人，如同时使