抗雌激素类药物

第六章

雌激素及抗雌激素类药物第二节抗雌激素类药物

抗雌激素类药物是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。常用药物有：氯米芬及他莫昔芬。选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulators,SERM)对子宫和乳腺表现为雌激素拮抗作用，对骨及脂代谢则表现为激动作用。常用药物：氯米芬(clomiphere，克罗米芬)氯菧酚胺他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)托瑞米芬(toremifene)一、来源和化学他莫昔芬属于三苯乙烯衍生物，这类化合物可呈现雌激素和抗雌激素的多样生物活性。总的说来，顺式结构(Z)的药物表现为抗雌激素效应，而反式结构(E)化合物则表现为雌激素活性。托瑞米芬也是一个在R2位上以氯替代的三苯乙烯类化合物。雷洛昔芬具有苯并噻吩核，对ERα、ERβ的亲和力都很大。氯米芬是三苯乙烯化合物，均能与ERα、ERβ结合。二、体内过程口服易吸收，一般在给药后4~8h血药浓度达峰值。主要在肝代谢，部分药物的代谢产物仍具有一定的药物活性，故t1/2较长，他莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。代谢产物主要从肠道排出，部分从肾排除。三、药理作用选择性ER调节活性，不同的药物对不同部位的ER起到不同的作用（激动或拮抗）。ER拮抗作用：抑制乳腺肿瘤细胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)；对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用(氯米芬)；ER激动作用：刺激子宫内膜生长；（他莫昔芬）对抗骨吸收；降低总胆固醇、LDL；(雷洛昔芬)对男性能刺激Gn分泌，增强精子的生成。(氯米芬)四、临床应用(一)乳腺癌他莫西芬单独应用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚期乳腺癌的发生率；对ER阳性的乳腺癌有效率为50%，对ER、PR阳性者有效率为60%~70%。(二)骨质疏松雷洛昔芬降低长骨远端和椎骨的骨丢失率，使椎骨骨折率降低50%。与长期E2影响有关的因素导致乳腺癌相对危险度

——生殖内分泌学(第五版)p782乳腺密度血浆E2骨骼密度初产晚绝经后体重增加晚绝经腰臀比HRTP+E初潮年龄<12HRT单EOOX年龄<35来自NSABP(nationalsurgicaladjuvantbreastandbowelproject)研究结果：13388名妇女随机分为安慰剂组和他莫西芬组(20mg/d)，入选的标准为中度到高度乳腺癌风险者，每5年乳腺癌发病率：安慰剂组为47/1000，他莫西芬组为23/1000，相对危险度为0.50。(三)促排卵氯米芬能对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用，促排卵。(四)改善男性生殖功能促进Gn分泌，促进精子生成，评价男性生殖系统功能。氯米芬实验：先测定LH、FSH和T的基础值，开始时每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服药后第9、10天，分别测定血浆LH、FSH及睾丸酮，采血间隔20分钟，每天采取血标本3次，将3次的血混合后测定。结果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％；睾丸酮增加22％-40％。

五、常用药物氯米芬(clomiphere)他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬(laloxifen)氯米芬氯米芬(clomiphere)，枸橼酸氯菧酚胺，具有顺式、反式2种同分异构体。【体内过程】口服后胃肠道吸收好，在肝中代谢，经胆汁缓慢排泄，原形药及代谢物都经肠道排出。血浆t1/2长，约5~7d，因其大部分与血浆蛋白结合。存在肠肝循环，并在脂肪组织中有蓄积。E-异构体吸收少，比顺式Z-异构体消除迅速【药理作用】有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。1．对下丘脑－垂体轴功能良好并能产生足够雌激素的患者可诱发其排卵。竞争性阻抑雌激素与受体的结合，对抗内源性雌激素的负反馈，使促性腺激素分泌增加。在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制作用；在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负反馈作用，GnRH释放增加。2．促性腺激素释放增加，可促进男性精子生成。【临床应用】治疗无排卵不孕症和男性不育症。WHO将无排卵妇女分3类:WHOⅠ：内源性Gn降低，内源性E产生很低；WHOⅡ：无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的妇女；WHOⅢ：卵巢早衰。氯米芬对WHOⅡ无排卵效果最好。【不良反应】最常见卵巢增大、囊肿形成、潮热、腹部和盆腔不适或疼痛。偶有恶心、呕吐、乳房胀痛、异常于宫出血、体重增加、头晕，短暂视觉障碍，偶见皮肤过敏，肝功能异常和黄疸等。【禁忌证】卵巢囊肿、妇科肿瘤患者、孕妇、肝肾功能不全者禁用。多囊卵巢患者，应给予低剂量，以防卵巢进一步增大或形成囊肿。发现有视觉障碍应停止治疗。【制剂与用法】1.无排卵不孕症：月经周期第5日开始服用，50mg/d，连用5日，闭经者可在任何时间开始服用；若不发生排卵，100mg/d，连续5日，3~6个疗程。2.少精症：25mg/次，1次/日，连服25日，停药5日后，重复疗程，一般3~12个疗程。他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺【体内过程】口服3~6小时血药浓度达峰值，药物从血中清除呈双相，t1/2为7天。被肝P450酶系统代谢为多种代谢产物，主要有N-去甲基他莫昔芬及单羟他莫昔芬，后者对雌激素受体亲和力较母体大100倍。它们与葡糖醛酸结合后随胆汁排出，有肝肠循环，大部分从肠道排出，少量经肾外排。【药理作用】其结构与雌激素相似，具有Z、E两种异构体，是雌激素部分激动剂，E具轻度雌激素样作用，Z有明显抗雌激素作用。作为雌二醇的竞争者与雌激素受体结合，此药受体复合物可在细胞核内阻止染色体基因开放，使转录过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳癌细胞的生长。因此，对雌激素受体水平高者可获得较好疗效，水平低者则无效。他莫昔芬还具有抗肿瘤，逆转多药抗药性，抗氧化及膜稳定作用，心保护以及抗真菌，抗病毒等作用。【临床应马用】１．常月用于晚践期、复援发及不嫂能手术用治疗的咏乳腺癌滴，尤其巾是作为费绝经期圾高龄患倒者的首族选药物绣，既往绳用过化派疗者不夕影响其师疗效。沫对软组简织及骨索转移的插效果较魄好而内灿脏转移照者较差寨。２．乳项癌术后东应用，软预防复乎发。３．对丸子宫体刑癌和乳慈腺小叶虚增生有苦一定疗恒效。对内分仿泌治疗鹊有效者兼，对本称药的疗徐效亦较帝好，反差之则较哲差。【不良反宵应】治疗初期绳出现一过舰性骨和肿送瘤疼痛加和重。一般产念生面部居潮红、坐恶心、猛呕吐、菌暂时性副白细胞雨和血小垒板减少虾。偶见聚月经不廉规则、伐阴道出资血、外迫阴瘙痒愁、子宫窗内膜增皂生、内农膜癌及易皮炎等裂。长期大量宪应用可出忠现视网膜秘病变和角陵膜浑浊。极个别沫病例出商现精神崖错乱、跌肺栓塞如、血栓想形成等时。托瑞米们芬（tor慨emif魔en），氯三苯溪氧胺为他莫辆西芬的咏衍生物额。其结费构及作驾用机理饥与TM虽X非常丘相似，怨对动物老和人体束肿瘤的税抑制活融性类似唉，甚至捉高于T格MX。外该药于惰198解8年由萌芬兰首咽次上市棒。【体内雷过程】口服易居吸收，无3h达童血药浓凶度峰值屿，t1/2=5d,在体内去枯甲基代谢润，代谢产训物主要从双消化道排刮出体外。【药理作屑用】本品的抗惠乳腺癌作扮用主要与泳其抗雌激岗素作用有绕关。本品光通过与雌炭激素竞争法肿瘤中的与结合位点衰，阻断雌逆激素对肿嘱瘤生长的唤刺激作用踢。降低雌垦二醇诱脱发的一蜜些绝经悼后妇女烛的阴道宴角化指早数，产童生抗雌庙激素作膊用；也精可减少我促性腺副激素（艘FSH退和LH农）的血赤清浓度姜，又具焦有雌激粉素样作熄用。【适应症狱】适用于修治疗绝匹经后妇筒女雌激务素受体书阳性/焦或不详顺的转移昆性乳腺雹癌。最近国惹际乳腺辛癌研究唐组报道绩了二个溜补充托情瑞米芬耳和三苯船氧胺随击机试验欲，对绝侦经前后呆、淋巴梅结阳性干乳腺癌森患者随养机分为静两组，屋口服三差苯氧胺太20m认g／d续和托瑞喘米芬6牧0mg真／d，馋中位随截访期5惕.5年蜓。受试尤者共1比035逝人可评网价，其肝中75醒％原始抬肿瘤E筑R(+执)，腋妇窝淋巴虹结平均五数量为担3个，款81％喂的人接腿受过化伍疗。结果，欣两组具灿有相似馋的5年限无病生居存率(蹄DFS微)和总鄙生存率还(OS宰)。托属瑞米芬雄组和三密苯氧胺早组5年腾DFS津分别为72％符和69臣％，OS分别捐为85％拳和81流％，托瑞米尾芬组值过高于三朝苯氧胺过组，两草组中E捷R(+授)者结足果相似锣，两组膨副作用方相似，导只有很夜少病人冒出现严牲重血栓翅栓塞性肯疾病和感脑血管究病，共拥有9例活继发子毅宫内膜朝癌，生乔活质量朝相似。珍得出结失论，托描瑞米芬塑对乳腺块癌术后芽辅助治恨疗有效肥，而且润安全，盛患者更踩易耐受竟托瑞米险芬。【不良至反应】轻微，唇多为激淋素样反夺应。在蹲临床试乎验中，僵最常见付的不良玩反应为盗面部潮缸红（2什0%）咬，其他龙常见的椅不良反益应有多范汗（1将4%）鱼、恶心方（8%话）、白锈带增多怒（8%辉）、头钥晕（4紧%）、凡水肿（惧3%）五、疼痛货（2%仇）和呕扛吐（2店%）。发生率低营于1%的四不良反应追包括：阴丈道出血、够胸痛、乏定力、背痛帆、头痛、诵皮肤变色蹦、体重增节加、失眠冰、便秘、杆呼吸困难悟、局部麻叮痹、震颤惩、眩晕、召瘙痒、厌陕食、可逆驱性角膜混魄浊和衰弱袍，亦有血弦栓栓塞和芬部分病例狸转氨酶升颜高的报道捷。罕见不跃良反应养有：皮躁炎、脱喝发、情霞绪不稳深、抑郁窗、黄疸能和僵硬图。大约考有3%续患者因克不良反强应停止吧治疗，绒如恶心沿、呕吐符、眩晕椅、高钙裹血症和概阴道出挂血，在蚂治疗开确始时发宏现的高拢钙血症胀可能与建患者的虎骨转移钟有关。【毒理研很究】遗传毒成性：致突变作则用。生殖毒大性：妊娠妇女渣给予本品漠可能导致间胎儿损害棋。抑制孕绍卵着床，涌诱发流产疑等。致癌性：小鼠给录药2年封，1.诵0-3犹0mg葡/kg印/天，梨结果，舰卵巢、董睾丸肿络瘤、骨岁瘤和骨是肉瘤的宴发生率湿增加。【禁忌赶症】患有子宫赠内膜增生管症或严重寄肝衰竭患盏者禁止长询期服用枸炕橼酸托瑞么米芬。雷洛昔芬找（易维特通）【药理作唇用】雌激素受览体调节剂在子宫酷和乳腺态组织呈牧现拮抗颜雌激素牙作用，啊抑制乳拖腺上皮娘和子宫龄内膜增食生。在骨、竟脂代谢等方面呈俱现兴奋密作用，辜具有拟色雌激素狠作用。耗雷洛昔晕芬与钙言制剂合顽用能预皮防骨的键丢失，桨保持骨施密度并胶有降血摸脂作用切。【临床应苹用】对未发音生骨质民疏松症贼的绝经燃后的妇吨女起到巨很好的敏预防作达用，而寻且还可怀有效提为高骨质辛量和骨若密度，值预防骨武质疏松呈性骨折密的发生柄。【不良反捧应】雷洛昔出芬临床蝇中最常装见的不因良反应肌是血管态扩张（绒潮热）船和小腿之痛性痉锻挛。在录预防和晋治疗骨仰质疏松串的研究芒中，其智血管扩亦张发生臣率分别故为24问.3％挖和9.潜7％，掩小腿痛巨性痉挛赵发生率晋分别为骂5.5锄％和7若.0％诸。该药夏可引起尤静脉血尚栓栓塞赖事件，痒包括深户静脉血挤栓、肺臭栓塞和姥视网膜守静脉血杯栓，与他安慰剂扮组相比慕，其风换险增加达3倍。弄外周水去肿、血披小板轻梦度减少膊、恶心稍、呕吐云