抗菌药物临床应用新进展抗菌药物临床应用新进展

抗菌药物临床应用新进展

自1928年苏格兰人亚力山大•弗莱明发现青霉素，1938年青霉素被提纯为药物应用于临床，至今有几十年历史，抗菌素治疗的出现代表许多感染性疾病可以控制和治愈的历史里程碑。但是，随着抗菌素的广泛应用，细菌的耐药性问题现已成为全球关注的热点。在防治细菌耐药性及传播的综合措施中，合理应用抗菌药和继续寻找新的治疗耐药感染的有效药物是重要的环节。一、抗菌药物应用怎样才为“合理”

建议掌握下列几个原则：（一）掌握好抗菌药物应用的基本原则

1、严格掌握应用抗菌药物的适应症单纯的病毒感染、非细菌感染所致的发热等均不应使用抗菌药物。严格限制预防性使用和局部使用抗菌药物；不宜随意联合使用抗菌药物，联合用药应用比较明确的指征。联合用药的适应征：①严重感染；②混合感染；③病原未明的中度以上感染；④特殊部位感染；⑤为保持疗效又要降低毒性的选择，如二性霉素B－与氟胞嘧啶联合。联合用药应选择具有协同作用（俗称1＋1>2）或相加作用（1＋1＝2）的药物。原则上不选择可能发生拮抗（1＋11）的药物。

抗菌药物分类

繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂（I类）（II类）（III类）（IV类）青霉素类氨基糖甙类四环素类磺胺类头孢素类多粘菌素类大环酯类卷曲霉素氨曲南杆菌肽氯霉素紫霉素亚胺培南林可霉素万古霉素呋喃类磷霉素利福霉素喹诺酮类联合用药时：I类＋II类可获协同作用；I＋III类可能发生拮抗作用；II＋III类、II＋IV类可获得协同或相加作用，III＋IV类是相加作用，I＋IV类常为无关作用。故联合用药一般避免I＋III类的联合。2、尽快取得病原体资料、参照药物敏感情况选择用药。在病原体未检出前，可按病情采用针对性最可能的致病菌选择用药。3、掌握每种抗菌药物的药理学特点和药代动力学特点，以发挥每一种抗菌药物最突出的药理作用，以取得最佳疗效。4、选用适当的给药方案和方法容易穿透血－脑屏障的药物有、磺胺。青霉素类（炎症时）、头孢孟多、利福平、氟喹诺酮类等；容易穿透细胞膜的有：氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、异烟肼；肝脏及胆汁中浓度高的有：菌必治、头孢哌酮、酮康唑；泌尿、生殖道浓度高的有：氨苄西林、菌必治、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、氟康唑同时，在用药上，一般主张及时、足量，适当疗程。用药的方法也要合理有效，其原因取决于药物的半衰期。如大多数青霉素类和泰能半衰期在1小时左右，头孢菌素（第三代的个别产品及第四代除外）的半衰期大多在1－2小时，故宜将一日需要量分多次给药。同时，抗菌素后续作用（或称后效应Post-antibioticeffect,PAE）亦影响用药方法。试验表明：氨基糖甙类在体外PAE为1－3h，体内4－8h对金葡菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌等仍有作用；PAE为延长给药间期，减少给药次数提供了合理依据。如氨基糖甙类给药由每日2－3次改为每日1次后，疗效和毒副作用均无差别。5、疗程要适当和更换要及时，一般抗菌药物用至体温正常、症状消退后3－5天可考虑停药。但若遇下列疾病就适可延长使用时间：金葡菌肺炎、脓毒血症一般用4－6周；肺脓疡一般用8－12周，感染性心内膜炎一般用6－8周；伤寒一般用2－3周；菌血症（败血症）用至体温正常、症状消退后10－14天；若应用抗菌药物有效，应用48小时后，最迟72小时后体温高峰应有所下降（注意应除外用退热药皮应用肾上腺及质激素的影响），其他感染的表现应用一定程度好转。若无此表现则表示所选抗菌药物可能不合适，应及早更换或调整有效的抗菌药物。（二）须了解细菌耐药资料二、抗菌药物研究新进展（一）抗耐药革兰阳性菌新药1、链阳霉素类奎奴普丁－达福普汀(Quinupristin-Dalfristin)的复方制剂(商品名Synercid)已上市，为注射液。本品对MSSA（甲氧西林敏感金葡菌）、MRSA、MSCNS（甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌）MRCNS、链球菌属、尿肠球菌（包括万古霉素敏感及耐药菌）均有较强的杀灭作用2、噁唑烷酮类利奈唑胺（Linezolid）为抑菌剂，但对链球菌及厌氧菌具杀菌作用。对革兰阳性菌有强大作用，如MSSA、MRSA、MRSE、粪肠球菌及屎肠球菌（万古霉素敏感及耐药株）、链球菌属、青霉素敏感及耐药肺炎链球菌（PSSP、PRSP）等；对厌氧菌包括部分脆弱拟杆菌、结核杆菌及其他分枝杆菌亦有良好的抗菌作用。半衰期5－7h。由于该药独特的作用特点，故与其他蛋白合成抑制（如大环内酯类）间无交叉耐药性。本药对MRSA等多重耐药革兰阳性菌疗效优于万古霉素。本品不宜用于小儿，推荐使用于万古霉素无效的革兰阳性菌引起的严重感染。3、新的糖肽类抗菌素①替考拉宁（Telcoplanin，壁霉素）作用限于革兰阳性细菌。对多数金葡萄（MSSA、MRSA）、链球菌属、肺炎链球菌的作用优于万古霉素、对CNS的作用与万古霉素相似，但约1/3的溶血葡萄球菌耐药。本品适用于各种耐药革兰阳性菌感染，对耳肝肾毒性低于万古霉素，特别适用于万古霉素难于接受者。与环孢素A联用不增加其肾脏毒性，但与万古霉素有交叉过敏，红人综合症少见，不良反应有皮疹、静脉炎、发热等。②Oritavancin(Ly333328）为半合成糖肽类药物，作用机制与万古霉素相似。4、酮内酯类（Ketolides）本品属大环内酯类，作用机理与大环内酯类相同。对MSSA属、链球菌属、肺炎链球菌、粪肠球菌均有良好作用；对李斯特菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、支原体、衣原体、革兰阳性厌氧菌均有良好作用。适用于社区呼吸道感染。5、甘氨酰环素类（Glycylcyclines）本品为米诺环素的衍生物。对需氧及厌氧革兰阳性及阴性均有抗菌作用，包括耐药革兰阳性球菌MRSA、VISA、VRE、PRSP及棒状杆菌属等。肠杆菌科细菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属，非发酵如不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等及厌氧菌均对本品敏感。但对铜绿假单胞菌的作用差。6、达托霉素（Daptomycm）本品为酸性酯肽类合成抗生素，对各种革兰阳性菌均有强大的杀灭作用。7、晚霉素类（Everrlimicins）抗菌谱与万古霉素相似，对多数革兰阳性菌包括MRSA、MRCNS、VRE及某些革兰阴性菌和革兰阳性厌氧球菌、艰难梭菌等厌氧菌具有抗菌作用，本品对各种革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素及奎奴普丁－达福普汀。8、新的氟喹诺酮类这类药具有以下特点：①对革兰阳性球菌抗菌活性增强，如葡萄菌属（包括MRSA、MRCNS），化脓性链球菌、肺炎链球菌（PSSP、PRSP）、粪肠球菌、屎肠球菌等，但对环丙沙星耐药者仍耐药。②对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强。③加强对衣原体属（肺衣原体、沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体）、肺炎支原体、军团菌、弓形虫、结核分枝杆菌及其他分枝杆菌的作用。④对革兰阴性杆菌仍保留良好的抗菌活性。新开发的品种有加替沙星（Gatifloxacin）、莫昔沙星（Moxifloxacin）已获上市。而司帕沙星（Sparfloxacin）、因有光毒性、格帕沙星（Grepafloxacin）因有心脏毒性、曲伐沙星（Trovfloxacin）因有肝毒性均限制使用新氟喹诺酮类药物扩大了抗菌谱，因此在原有适应征的基础上，可能适用于社区上、下呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染或某些分枝杆菌感染等。（二）抗革兰阴性菌新药1、阿贝卡星（Arbekacin）为氨基甙类抗菌素地贝卡星衍生物。抗菌谱与其他氨基糖甙类相似，抗菌作用略优于阿米卡星。对庆大霉素、妥布霉素等耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌多数对本品敏感；日本已批准本药用于MRS及头孢烯类耐药金葡菌败血症及肺炎，可单用或与其他药物联合应用，尤其适用于MRSA与革兰阴性杆菌的混合感染。成人剂量200mg/d静脉滴注。2、Ertapenem（Mk0826）本药为注射用碳青霉烯类，对肠杆菌科细菌、包括产ESBLs菌株、李斯特菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌(PSSP及PRSP)及厌氧菌均有良好作用；临床试用于医院获得性肺炎、社区肺炎、腹腔感染等。目前进行III期临床试验，成人剂量1-2g/d，静脉滴注。3、法罗培昆南酯本药属界青霉烯影类。对MSS居A、链球爪菌及肺叮炎链球慰菌（包车括耐青仍霉素株雅）、卡兆他莫拉照菌、流果感嗜血裁杆菌、坑奈瑟菌盾属等有稳强大抗搁菌作用诞；对肠丢杆科细护菌、李稳斯特菌惭、弯曲钞菌属、恨幽门螺袖杆菌等暑敏感，询多数厌合氧菌包驳括拟杆筐菌属敏南感。临低床试用度于细菌敏性肺炎携、复杂端性尿路撕感染、路皮肤软援组织感撞染及妇谜产科感凝染等。鹅。三、对多陶重耐药的竟非发酵革支兰阴性菌焦有效的较新型赵抗菌药目前较胸常用办基法是－内酰折胺类抗织菌药，趁联合应煌用氨基卸糖甙类坊或喹诺扮酮类药翠。较新策的头孢祖四代抗锡菌药头更孢克定技、头孢厉吡肟、瘦头孢匹券罗等亦垄具有新运的抗菌离谱。有罗多重耐蔬药特性搅的不动听杆菌属赔（伯曼晕不动杆名菌）和粪嗜麦芽演窄食单拜胞菌等贩已成为ICU内危重湿患者和肝免疫抑砖制病人括的重要之病菌。项寻找有揪效的药核物较为恳重要。扛碳青霉坝烯类药昏物仍是御较为有渐效的药显物之一糊。（一）头孢菌素稼类新药1、头孢克吩定（Cefc缘瑞lidi侮n）属第四解代头孢菌部素，抗菌压谱较广，菌对绝大多求数革兰阴河性杆菌，杨尤其是肠兼杆菌科细毯菌具有强调大抗菌作匆用。对部全分革兰阳己性菌和厌距氧菌亦有席抗菌作用斤。最突出宫的特点是占具有高度屡抗铜绿假菠单胞菌活束性。是目鬼前抗铜绿战假单胞菌倍活性最强树的抗菌素蒸之一。2、头孢吡俩肟（Cefe史pime，马斯平涂）属第四骡代头孢疫菌素，袭具有高盖度水溶晶性，能手快速穿汗透革兰尾阴性菌认细胞外坡膜，对亿许多广丛谱－内酰胺密酶稳定，快其杀菌力指强，抗菌扑谱广，对赛铜绿假单会胞菌和其些他非发酵匪性杆菌的毒抗菌作用偷优于头孢唐他啶，对献链球菌具邪有高度的骆抗菌活动爹。但对嗜浑麦芽窄食报单胞菌、免肠球菌和MRSA的抗菌活市性较差。竿本品与喹此诺酮类合招用抗菌作番用明显加清强。3、头孢匹望罗（Cef甲por怎ome）属第四代扶头孢菌素顽，对革兰隐阳性菌、滔阴性菌及剩部分厌氧肝菌均具有玩强的抗菌阴活动。对-内酰胺酶巩有高的稳踏定性。目迅前认为本保品对青霉旁素敏感和束耐药的葡股萄球菌属兆、链球菌员属、肺炎页链球菌的扇抗菌活性宝在第三、非四代头孢唤菌素中最近强。对多陕数不动杆倡菌敏感。等但对铜绿忽假单胞菌饼的抗菌活闭性仅是头坛孢他定的1/2。（一）单环-内酰胺类氨曲南腰（Azt冈reo贡nam姥,君刻单键）本品喊对革兰柴阴性菌房诚有强抗吨菌活性忙，对多变种质粒伤和染色枯体介导瞎的-内酰胺宗酶稳定梨；与氨洁基糖甙烧类有协凶同作用鼠。主要定用于革汗兰阴性恰菌，包志括铜绿怜假单胞讲菌感染美，以及钻对青霉钻素、头枯孢菌素掏过敏者浪的革兰煤阴性菌电感染。（一）碳青霉烯匙类新药1、美罗讯培南（Mero乎pene倡m.美平）本贴品抗菌谱容广，对革烫兰阴性杆边菌有强大韵抗菌活性场，对革兰模阳性菌及蚁部分厌氧倚菌均有较射强活性。糠一般认为均本品在抗挑革兰阳性馆菌作用较黄泰宁强。述而泰宁在霜抗革兰阴蔽性菌较本组品强。本训品对-内酰胺酶贞稳定。目宵前认为本亭品对产生河超广谱-内酰胺酶稳菌株引起蹄的严重感凭染为首选胁药物。不章良反应：欢血栓性静米脉炎、皮既疹、瘙痒再、转氨酶共、碱性磷享酸酶、乳析酸脱氢酶困可逆性升溜高，感觉慈异常，过贞敏反应，恭严重可致缸过敏性休脚克。注射容前作皮试矩，阴性才泊考虑应用页。2、比阿培怖南（Biap副enem）3、ER-土357有86目前正在风进行III期临床试类验的新型呈碳青霉烯柳类抗菌药就。对MRS目A的抗菌裹活性优帽于亚胺负培南，哑对中枢趋神经和严肾毒副膝反应比亮亚胺培妥南低。四、抗菌御药物使用旦方法的进摆展抗菌药物们使用方法省有多种，势亦有学者资提出新的矮使用方法喘：（一）滚升级治轨疗策略竿与方法这种方法付已延续应夏用多年。消对细菌感究染患者在堆来不及得株致病菌及宴药敏报告破前，仅能吐凭借经验违进行治疗迎，一般凭请借经验采盏用一线抗湾菌药物。共若效果不爬佳，则改盲用二线药卡物。也即洒是从抗菌砍活力和抗构菌谱方面直，采用升问级的治疗逃策略和方锋法。此种猛方法的优顺点在于患娘者既能得总到及时的给治疗，又向能减少耐寺药菌株的撤发生。若绝一线用药剪有效，则膊不用二线落抗菌谱广沙的药物，谦可减少耐亭药菌株的您出现。适狸用于社区掠感染及轻厘、中度感臣染。缺点锤：若选择票不当特别房诚是重度感五染，可致膊病情得不架到控制，悦损失抢救福时机，且脏有可能产团生耐药菌喉株。（二）降匪阶梯治疗这是近年粮来提出应室用抗菌药成物的新策渡略和新方种法。它是值抗感染的奥经验性治落疗的一种闪方案。它惠具有两个啊特性：（1）开始偏即使用崭抗菌谱奖广、抗柱菌活力钥强的抗开菌药，用祈望能殃覆盖所活有可能沙的致病状菌；（2）随后型（48-7新2小时）根铅据微生物注学检查结掠果及药敏交试验，改跌用针对性受强的窄谱丢抗菌素。降阶梯碎治疗的悠步骤有驴二：起蹦始即用摩广谱强呢力的抗丧菌素治单疗，以菜防止患外者病情大迅速恶突化；随寨后，根瞒据病原庭体检查扑结果、扣药敏报剃告及临哑床反应梅适时地赞降阶梯拣换用针削对性强脱的窄谱蠢抗菌素散，可防村止细菌贺耐药，先有可能贤减少费颠用。目前认为酿降阶梯治倚疗比较适著合的治疗观对象：1、高度六怀疑患夹者为耐触药菌感煎染及明辨显具有焰死亡危筋险因素太的患者米；2、重症肺秋炎（高热次、呼吸频靠率快、感匆染性休克戚患者）；3、在ICU病房中内恭获得性肺渐炎患者（振特别是曾徒接受抗菌舟药物治疗溜、住院时乏间长、进许行机械通捎气患者；4、免疫功浴能低下（庙如恶性血厅液病化疗宏后骨髓抑塑制、器官撞移植后长对期服用免概疫抑制剂河患者等）交发生中、况重度感染仰患者。5、年龄大奥，脏器储染备功能欠床佳，出现灶急性中、锄重度以上瓶感染患者宿。降阶梯石治疗的困优点在委于对上速述5种感染君对象，硬为了谋棕求有效载的治疗孕，为了拖改变升着级治疗高策略和钳方法的税被动局迎面，治腾疗上遵着循积极震主动的触策略，剂不失时商机地把筛抗菌活施性强和淘抗菌谱选广的二梨线抗菌萄药物，拌提到一义线使用柜。待病攀势得到亿有效控妖制，并队根据病鲜原体诊顿断和药答敏结果析，改用刮针对性论强的窄稻谱抗菌坡素。祈祸望用药润及时有新效，为计病势的阁发展获破得转机尚，争取灶治愈的辨机会和店康复的挽前景。在其缺点座有容易伪引起菌厚群失调毁进而诱怪发二重薯感染和瓦容易促西使铜绿陪假单胞队菌耐药喷的可能吸。（三）策周略性换药体的治疗所谓策略母换药是指性采用抗菌绸活性和抗庙菌谱与第抢三代头孢浑菌素相当退的以及没赢有明显耐伤药的抗菌夹素的思路育来进行替丘代换药的花策略和方技法。能够昌发挥这类薄作用的抗堆菌素是第刺四代头孢经菌素头孢轮吡肟（马充斯平）和袭碳青霉烯惑类以及头循霉素（头付孢西丁、叛头孢美唑帐、拉氧头享孢、头孢着替坦）。疫用头孢吡凭肟作为策丈略换药联颗合喹诺酮秀类药，对径恶性血液性病化疗后范骨髓抑制候的中、重锅度感染有为良好的抗铃菌效果。委碳青霉烯蹈类（如泰者能、美平侨等）对超啦广谱内酰烧胺酶和头族孢菌素酶业具有较好茧的稳定性蹄，但药用赛久后易致迟菌群失调传和二重感充染。降阶梯弦治疗的牌优缺点手：优点：降阶梯虫治疗的繁核心是益发挥碳嘴青霉烯盆类（如魔泰能、茫美平等呢）在抗芳菌活性遣和抗菌帅谱广的卷特点和帮优势。奋从无法蚁采用针呜对致病由菌选用浑有效的驶窄谱或程其他广蜡谱抗菌秀药进行慰治疗的推方面，门通过广躁覆盖几坑乎能起艺到万无跃一失的均作用和曾效果。却由于保疲险系数侮大，对枣临床医辛生有较贿大吸引寒力。缺点：容易导蚂致二重专感染、宪菌群失苦调，还菜可以引膛发铜绿达假单胞建菌耐药沸。甚至厦导致耐旗碳青霉病烯类菌振株产生离。因此，缎为了避估免上述捞缺点，哈选用碳强青霉烯购类应定纲位在医朴院内感旋染的重板症患者兼，且要菌做到既惯果断用洽药，又服要及时免停药。瞒不能长刚时间用才药。策略性换慢药的优缺绿点：优点：策略性凯换药目丽前关键做药物为炕头孢吡炒肟，其舟在抗菌链活力抗宝菌谱方梳面均有拌一定优珠势，对础革兰阴角性菌抗讯菌活力妈强于头油孢三代饺，同时想增加了滋对头孢第三代对撇革兰阳叫性菌的招覆盖不适足的缺按点。同存时，对-内酰胺酶额高度稳定惑、诱导细健菌产酶活完性低，对领产酶耐药党菌株的抗亲菌活性较右高。不易悉产生二重晓感染、菌您群失调和牵铜绿假单豆胞菌的耐乡丰药菌株。缺点：马斯平