新药研发中药理毒理的技术要求

新药研发中药理

毒理研究的技术要求

程鲁榕

国家食品药品监督管理局药品审评中心

（仅代表个人观点）

一、概述二、资料的基本要求三、问题与对策四、新药评价的基本思路主要内容

一、概述

药理毒理在新药研究中的地位药理毒理与其它研究的关系新药研究的特点

一、概述

为药学研究提供生物学支持

为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一一、概述药理毒理在新药研究中的地位1

用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。…其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。

WHO的药物定义

药理、毒理、药学、临床之间的关系密切药理毒理与药学

建立在药学研究的基础上

药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等

药理与毒理

药理通常先于毒理研究

毒理试验设计必须依据药效剂量

一、概述药理毒理与其它研究的关系2

药理毒理与临床

药理毒理研究必须了解拟临床用药情况

-为临床研究提供必不可少的依据-可依临床需要，随时配合进行研究

评价新药的安全、有效最终在临床一、概述药理毒理与其它研究的关系2

风险大、周期长、投入大（药物、动物、人力等）一、概述新药研究的特点3

复杂性和多学科交叉性动物与人的种属差异

动物研究的可参考性和局限性对临床疗效和安全的预测性涉及多学科的研究

对药学、药理和临床的了解一、概述新药研究的特点3

根据临床研究进程，可分阶段研究、申报I-II期临床：满足I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理遗传毒性（部分生殖毒性）作用机制III期临床：支持III期临床研究周期的长期毒性继续II期开始的生殖毒性研究致癌研究（大、小鼠约3年的研究）作用机制一、概述新药研究的特点3

二、申报资料的基本要求基本原则申报药理毒理研究涉及的项目新药评价的核心化药、生物制品、中药申报技术要点药理试验设计要点毒理试验设计要点资料的整理二、申报资料的基本要求围绕新药评价的核心内容尽量提供能基本保证受试者安全有效或将风降到最低的试验资料二、申报资料的基本要求基本原则

原则

16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23、致突变试验资料及文献资料。

24、生殖毒性试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。二、申报资料的基本要求-涉及的项目：化药药理毒理研究申报资料项目

〖新药评价的核心〗

↑↑↑

毒理学药理学药学

（临床安全性）（临床药理学）

安全有效质量可控

有效或高于有效是否有效吸收

剂量对主要生理为何有效分布

系统的影响（协同、相加）转化、排泄

其它药理作用量效关系体内变化规律

发现新用途时效关系优选给药方案

毒理研究参考作用机理临床合理用药

毒理研究参考药理毒理研究

（组方的必要性）（指导与参考）

药理学一般/安全药理学

主要药效学

药代动力学

----------------------------------------------------------

致癌性遗传毒性

生殖毒性

局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等

了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全

毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的法规的原则性指导原则的局限性科学技术发展与认知水平的提高

二、申报资料的基本要求

明确共职性与不眼同、避悉免漏项叙，保证故资料的斑可评价烦性申报的乱种类中药、静化学药彩品、新拼生物制凑品、新状辅料药物的馒类别试验？村文献资财料？用药特盐点静脉、鞋局部给深药特殊情况考虑药物容特点,依渣专业知识漆和要求增盛减-改盐搭、改剂型责、复方、糠人群二、申碎报资料的性基本要求注意不同冤类别的某刮些技术要后点中药、化辩学药和生饶物制品的净要求差别杜（试验/匆文献）需根据钟具体情阁况要求-化骨药可不内进行试籍验：不盗改变给修药途径阻的剂型碑：胶囊烦-片剂；盐大-小钞针（除己注射剂宾安全试诸验）-给药翅途径改变兴，如局部咬-全身、案肌注-寄静脉，可吩能需进行药代听、毒性等油试验-改变仿酸根、碱懒基、特殊修剂型的毒货性研究依宣情况定-中药灵局部外用测，不含毒籍性药材，墙一般可不邪进行长毒丈，但应注私意局部舰刺激、棕过敏，拆光敏。籍如果出飞现全身皆毒性、应考虑京长毒二、申题报资料的霜基本要求二、是申报资钓料的基华本要求化药、仅生物制漫品、中寄药申报技术片要点简介总结了甜药品注凶册管理粥的经验借鉴了国个际药品注阴册管理要裁求针对了药始品注册面限临的新问泡题结合了我但国医药发规展的实际号情况考虑了科置学性、可柴操作性、避前瞻性仍需要奴与时俱寇进新颁布的驱药品注册没管理办法化学药品绞申报技术要点著简介二、行申报资愁料的基秤本要求-化巾学药品需要进行麦药理毒理蛮试验-凉创新药注册分雾类1：咏未在国创内外上夫市销售湾的药品（1）蓄通过合亚成或者聋半合成晨的方法厌制得的晴原料药及其制剂胸；（2）脏天然物表质中提者取或者让通过发民酵提取日的新的有效单体涨及其制剂载；（3）用堆拆分或者性合成等方飘法制得的固已知药物专中的光学瞧异构体句及其制箱剂；（4）由把已上市销义售的多组次份药物制些备为较少侮组份的药妈物；（5）傻新的复方浸制剂。化学药月品：以主要药阅效为例，炭了解基本骑思路主要药效拌试验有特激殊说明-专改途径纲、改盐注册分扭类2：改变给丸药途径且功尚未在国腐内外上市束销售的制进剂。注册分类4：改变呀已上市球销售盐柜类药物笨的酸根浩、碱基侄（或者且金属元菠素），禾但不改改变其药阅理作用获的原料平药及其相制剂。证明改变乘后药效比望原药品更伏具有优越餐性--比胖较主要低药效学迷试验化学药品垃：以主要千药效为符例，了掉解基本持思路可以用屑文献综算述代替俊药效试络验-梳有条伐件限制注册分类3：已在宴国外上亡市销售非但尚未捏在国内弄上市销售的药土品，包括振：（1）在国外上殊市销售的违原料药及宪其制剂；（2）在国外上汪市销售的钻复方制剂绳；（3）改变给边药途径赔并已在晓国外上吊市销售葡的制剂铜。替代的芬理由-搂-喇制剂完励全仿制如果辅制料改动晌---酒有效和影安全的汽影响（摘生物利贺用度，章毒性）村？化学药品煮：以主要药私效为例，热了解基本错思路不要求提纳供药效试轿验-有条树件限制注册分前类5：改变麻国内已涝上市销永售药品用的剂型效，但不启改变给脱药途径撑的制剂铃。注册分类6：已有同国家药蚁品标准页的原料吧药或者雪制剂。注重考奴虑处方辜组成、亡安全范围围、工逗艺如改变名辅料？1）生决物利用型度较低悔明痛显提高2）作用狮强度高的祸药日疗效或安筐全化学药雁品：以主要药前效为例，搅了解基本惹思路原则：创新药物腐进行常规依的研究改变途询径或结记构，侧鹿重比较桶研究属注册分歼类1中“阿用拆分或链合成等方兽法制得的挂已知药物骡中的光学束异构体及喂其制剂”坚报送消旋宰体与单一涌异构体比劈燕较研究属注册分耳类1中的稼“新的复晚方制剂”辅，需增加惯拆方比较症研究有的分缎类尽管恰不要求赛试验，轧但特殊除情况（榜如辅料宫改变）删建议进匪行比较吉研究化学药品绳：以主要阴药效为缠例，了圣解基本赠思路注册分类傅1：-明确饿了对毒代枪动力学的海要求-光落学异构躺体：消可旋体与欠单一异昨构体的扩比较毒守理学（讯急毒）拦。根据掀消旋体岩安全可音能需提排供单一雀异构体陕3个月靠内或其撒它毒性塞（如生购殖毒性按）注册分类扯2：首创耍改途径，型必要时与扬原途径比佩较PK、赵局部毒性店或长毒注册分类版3：境外制上市改途农径，应重扰视辅料对鸣吸收或毒妨性影响，省必要时进兔行PK或烈相关毒性化药毒暖理、药逗代研究的增加的拣技术要平求注册分欢类4：改酸根、止碱基（或茄者金属元直素）与已贼上市药比碧较PK、绕一般药理填和急毒，很以反映差教异；必要各时提供长才毒和其它态药理毒理访研究。注册分侧类5：速、缓、齐控释制剂梦应与普通谷制剂（最喇好为原发瓦厂家产品异）比较单量或多次给毙药的PK化药毒丙理、药枣代研究柳增加的瞎技术要缴求生物制品药理毒令理学研供究的特殊性铸与考虑编要点二、申按报资料的律基本要求-生疏物制品（1）多肽、帝蛋白质拳大分子桂物质（2）产品结冒构与活卷性（3）生产的技特殊性汗-不同的制菊备方法（4）宰质量控攻制的特殊柄性（5）腐种属的浩特异性与间免疫原性（6）诸生筒物制品辞无仿制等品种生物制品减某些特殊伏的考虑基本原占则治疗用乖生物制畜品涉及吵面广，航需个案数处理、科学设计各，必要时棵与药审部但门沟通--匀涉及1久5项分跃类。--特滑殊情况：哑注册分类骆7、10休、15：究侧重比较蹲研究（必要时捉：PK）--结微合质量研苹究（活性策检测），授有充分依星据证实一致可谦申请减凡免研究号。生物制品其药理毒理欢研究的技懒术要点主要药效胁学研究--石15项分定类的急艇毒、长毒桶基本要求--散特殊情况请：注册分类擦7、10愤、15（招仿已上市诊或制备方意法不同、有国家标峡准）：一芹种相关动替物、1月搞长毒（含溉一般药理毯）注册分荡类2、炭15骆（单抗骨和有国岁家标准胃）：视跳情况注册分类渴8、13驱、14（擦微生态、督改剂型、信改途径）敌：有条件绘的申请减挎免某些项丑目，应结劝合其它研画究并保证煌安全。毒理研究生物制草品药理刘毒理研供究的技商术要点中药药理毒理首学研究的特殊性棒与考虑章要点二、申持报资料的矛基本要求-中升药药理毒理资综述资料传统中扬药复方殿制剂可缺以免药牲理毒理局部用忍药、注驶射制剂卸安全性药代动力扮学强调了泄中药的篮多样性净和复杂序性，应旱结合品奔种特点振进行必喇要的研泄究。申砖请减免漠应充分趣说明理救由。新增加和彻明确的中姨药管理和厌技术内容注册分类如1“未在依国内上市坊销售的中湾药、天然割药物中提逝取的有效跟成分及其趁制剂”药理毒理限方面要求昨同化学一帐类药注册分类2“未在止国内上歇市销售祝的来源粒于植物疯、动物败、矿物殖等药用吴物质制洞成的制扔剂”和异注册分球类4“未在顽国内上器市销售堪的中药厉材、新糖的药用精部位制除成的制立剂”与第1项不同的弊是无需提勒供药代动呢力学注册分类3“中药材段的代用品馒”未被法定处标准收载浅的按2要求，应芦与被替代皮药材进行阴药效、毒剧理的对比亦试验；闭代用品为寄单一成份女应提供药猪代注册分类5“未在业国内上使市销售译的从中沟药、天窗然药物岭中提取故的有效际部位制擦成的制麦剂”无法定标棚准，除常倒规药理毒左理，另提讨供三致试蹄验中药药理她毒理研究拐的基本技练术要求注册分炼类6“只未在国稻内上市盗销售的及由中药及、天然浙药物制财成的复苏方制剂讯”三种情滥况：传统中爹药复方近制剂:工艺、处如方、功能蜓主治属传趣统，处方钥中药材具娱法定标准惩，且主治劈燕病证在国帜家中成药盲标准中未叔收载一般可科免药理藏、毒理纹研究，董但含法到定毒性莫及现代郑毒理证糕明为有虹毒药材避，或含五有十八赛反、十寄九畏，夹应进行廉毒理试龟验。现代中涝药复方留制剂：主要药效桌、急毒和块长毒。含宫无法定标脏准的药用士物质，按利分类2要茧求。若方督中含天然奏药物、有楼效成分或柿化学药品路，则应研蜡究其药理榨、毒理相姨互作用。天然药船物制成伞的复方王制剂：多组分药泥效、毒理话相互影响磁，即拆方酬研究。若偏含无法定桑标准的药做用物质，缘瑞应按分类垦2要求。中药药理该毒理研究对的基本技侄术要求注册分际类7“未在国拉内上市销备售的由中员药、天然哨药物制成亮的制剂”铅。除“中药拍注射剂”窑外，包括惜水针、粉母针、大输搭液间相互任改变。需街提供药效孔、一般药蓄理、急/菌长毒、制片剂安全试馒验。含非涂法定标准华的中药材店、天然药筝物--牺三致里试验注册分类8“改变国补内已上市泊销售药品卷给药途径袭的制剂”新的给遗药途径茂的药理悦毒理。注册分偷类9和10“改变烦国内已控上市销同售药品虽剂型的腊制剂”；“改变国相内已上市丙销售药品离工艺的制季剂”试验说明货新制剂的暂特点。适梯应证原则穿上应同原合制剂。改变剂湾型或工千艺有不顷同要求剂，如引判起质的查改变，截应比较丸新制剂钱和原制欠剂的药稻理毒理三。否则林可减免路申报资酷料。中药药拒理毒理恼研究的植基本技肯术要求注册分抬类醋11、豆已有国献家标准井的中成田药和天锋然药物师制剂。可不提榨供药理窗毒理资没料其它-补充申访请第6览项改变钱生产工悠艺，不圆应导致担药用物质基础水的改变，泊必要时器应比较药盯效、急毒-补充事申请第2正0项完善旗说明书的牢安全内容踢，应提供毒理成研究或化文献资所料。-增泼加新的起适应证纸或功能胶主治，业需延长涛用药周估期或增加沈剂量，福应提供脸药效学倦和一般夫毒性简。中药药怕理毒理霉研究的粒基本技祥术要求药理试验父设计要点毒理试验渐设计要点二、弃申报资航料的基田本要求药理毒假理试验摆设计要当点二、逐申报资暴料的基鼻本要求药理试喇验药理试在验设计敢要点非临床药深理学研究色涉及的内蛛容主要药至效学（惕含作用坐机制）一般（安创全）药理愧学药代动扇力学二、申显报资料的萍基本要求药理试际验主要药效租学（含作暑用机制陕）二、验申报资设料的基揉本要求药理-扑主要药谢效来源：枯原料、枣制剂、肾批号配制：纯汗度、含量盯（效价）胡、溶媒、倾终浓度、务储存基本情预况：来翻源、种艘属、品标系、合袍格证、该饲养条斯件动物情慈况：体异重、性乱别、数深量、实验环居境：饲肤养和居渡住条件昌、温度皱、光线基本情况因：仪器设宗备和试剂股来源、批犯号二、良申报资蒙料的基盆本要求药理-世主要药奶效受试药植物试验动史物试验仪损器动物模沾型：选财择依据挽（敏感酱、专家疤动物）给药途径巧：拟临床陵途径给药时哑间：反受映最佳劈燕疗效给药体赚积：根深据不同继动物的膝限量要沫求剂量设耗计：体内：争3个剂居量-栽量效惑关系或获测定E桐D50玩值体外：>册5个剂阁量-呢量效曲线纠或IC5如0值剂量单位布的表示二、塞申报资订料的基标本要求药理-顺主要药拾效试验方被案观察指丢标：针肢对特点滥、定量耳或半定干量指标观察时交间：能佣反映发艇挥药效烟的基本璃过程试验对照缺：空白、沈模型、阳饲性药、溶似媒试验结汉果：实证测数据平、统胀计方法试验结场论：客且观、真昨实、专们家分析参考文献煮：原文、振译文二、申目报资料的弃基本要求药理-主眼要药效试验方脆案作用机锯制的研狂究涉及范举围与目顿的研究阶段研究的方亩法研究的仪结论二、音申报资挖料的基医本要求药理-雪作用机制目的：侧逮重观察心探血管、呼检吸、精神壶神经系统挎，根据药滚物特点静增加有阴关系统溪的观察技术要烦求：基睛本同药观效研究剂量设围置：参透考主要变药效剂克量，治一般2你-3个遇剂量给药途柱径：拟穿临床途页径或在景体研究动物：燥尽量使裕用清醒避动物二、影申报资债料的基部本要求药理-恰一般药理一般药理滔基本要求可考虑免判做安全性险药理研究昨的药理作用日较明确的芬局部用药事，如皮肤偿、眼科（奥全身分布践很少）细胞毒类礼的药物用叔于治疗晚售期癌症病钳人生物技对术产品菌，有高游特异性涨结合受甘体靶点搞，评价慰安全性呀药理学马终点往袭往作为吩毒理学拌或/和匠药效学肆的一部垫分，可挎减免。阵若为创乒新的治淹疗类型怨的生物定技术产委品和/往或这些收产品没圾有高特织异性受促体结合李的靶点季应考虑鸟做。二、申牌报资料的然基本要求药理-罪一般握药理ICH预指南了解药物湖在体内的居代谢和转斤运过程了解不同眉种属动物推之间的差凝异解释药效薯和毒性作宾用为毒性侧试验的粮设计与到结果分在析提供助依据为临床记研究设迅计提供隶参数评价有效韵、安全的秘重要组成亡部分之一二、暴申报资何料的基矛本要求药理-坟药代动结力学动物药代嫌动力学研耕究的目的创新药新制剂览（速、夜缓、控陕释制剂赖）改变途号径的制借剂（可秩能明显洲影响安全性蓄和有效性劳）改酸根婶或碱基二、射申报资男料的基央本要求药理-药怨代动力学药代动宋力学涉践及的新突药范围药代动详力学的赢数学模校型主要动惰力学参捕数：药垒-时曲葡线、药年-时曲评线下面焦积（A繁UC）瞎、吸收棒速度（你Ka）笋、最高代血药浓塞度（C烦max姨）、达御峰时间筑（Tm护ax）吓、半衰形期（t1/2）、表践观分布侨容积（紧V）、弟总清除深率（C淋Ls）柔、消除千速度（生Ke）聋等药物体树内吸收胞、分布道、代谢汪和排泄江(AD歉ME)蕉特征蛋白结合残或药物的贞相互影响口服制订剂-再生物浇利用度壶研究二、申若报资料的强基本要求药理-药辛代动力学药代动喂力学研迎究内容动物：要求啮齿扭类和非啮鸟齿类两种羽动物，至猎少一种动认物与药探效、毒考性试验纵一致尽量在厚清醒状脂态下试续验口服给药燃不宜用兔泊等食草动岔物有些情况厦可考虑使课用一种动豆物二、申逃报资料的船基本要求药理-搬药代动妖力学考虑要位点生物样品品研究蜓与分析仍的基本魔要求灵敏度清：至少型能检测注出3—惭5个半愿衰期的奴血药浓痛度或能检羡测出浇Cma全x的右1/1详0—1惧/20练浓度专一性：丙内源性物凤质和代谢托物不应干筹扰样品测矛定能证明窄所测药慨物为原伏形药或书其代谢炮产物精密度：愉日内和日隶间的变异膊系数（R刮SD〈1取0%）回收率：牙药物的生妖物样品回南收率>7盾0%标准曲狮线：分跟别制备固药物在明血、尿著、粪、滴胆汁及园组织匀谊浆中的标准为曲线，求线出相关系君数。生物样帖品的稳座定性：池样品的遍予处理岛、贮存姿、冻融退影响等内源性的怀药物：注薪意内源性流物质的干听扰二、申居报资料的蒜基本要求药理-缝药代动情力学血浆蛋谨白结合鞠率-退药物触血浆蛋侮白结合桑程度和赖量-效烧关系体外或鱼体内给未药后取项样的体继外方法动物和懒人的血衔浆蛋白点结合试斤验至少设置嗓3个浓度赵，每一浓备度至少3倒次试验药物代谢赔的相互影虚响探讨药井物对药早物代谢蚂酶的影撇响，如秘对细胞劈燕色素P较450软同工酶笑的诱导闪或抑制多种药补物同时漆使用的根药物间暮相互作警用二、恋申报资底料的基爪本要求药理-辆药代动宁力学结果与分宇析：详述方法祸学提供数学低模型和主耳要药代动咐力学参数稻、药代动埋力学试验色中有关吸练收,分布缺,代谢和烈排泄试验碎的研究结锡果对出现的研矛盾结果着，如出现域高、中剂哀量的AU辩C重叠；帜不同动物爷或不同给被药途径的漂参数相差领较大的结牛果进行分阿析。对旦临床给药剪剂量、给刊药次数和鄙间隔、给亏药途径等编方案设计嚼提出建议宣。二、抢申报资改料的基衡本要求药理-旋药代动羡力学二、竭申报资塞料的基乱本要求毒理试筝验毒理试淹验设计野要点急性（单期次给药）碎毒性长期（重活复给药）抵毒性致突变（蒜遗传毒性池）生殖毒性致癌性其它毒姥性（过敏性、畜溶血性、两光毒性、汉免疫毒性卧、药物依辨赖性等试墨验）二、覆申报资崖料的基码本要求毒理研概究毒理研堂究范围用药剂螺量大重视预奴试验：翁毒性范座围较窄委托其它堡单位研究-学科蓝之间的衔室接-提供宇必要的相棚关资料GLP要渐求二、呀申报资左料的基虑本要求毒理研饲究-共性问向题毒理研究际的共性多大剂纹量/暴转露量在探动物上聪产生毒造性作用挤？多大剂音量/暴般露量在液动物上仪未产生绸毒性作慌用？所用的动贪物相关模倍型是否能悉预示人体意毒性？毒性反应矩的表现和廊持续时间点？单次和只多次给恩药的作涝用是否凉不同？毒性反应社是否可逆岁？毒性靶绕器官或猛靶系统落？所表现稼出的毒粥性是否挡是该类也化合物箩可预期腥的？是否产生攀毒性代谢愤物？是否对盼毒性产痛生适友应性调绢节？以上答案五构成了支威持起始和震后续临床笔研究的毒线理学基础二、劈燕申报资劳料的基漂本要求毒理研锡究-共性问题根据临伪床医生纱的需要武，毒理她学研究垫需要回熟答以下被问题化学药品阁：原料、柱制剂生物制碎品：制混剂中药：企原料、鹿制剂、配浸膏一种动物懒同药效试跃验啮齿类和才非啮齿类这两种，如贯大鼠、犬芬或猴等。理由充分霉，一种相使关动物相关的、础表达人受得体的转基有因动物或输同种蛋白二、申喝报资料的盟基本要求毒理研凉究-共性问题受试药奖物试验动迫物急性（单停次给药）楚毒性二、朗申报资榨料的基个本要求毒理研究激-急毒指动物局单次给搂药后引绩起50拍％动物察死亡的侦剂量。LD50值的意义自是：LD50越小表锄示药物域的急性座毒性越侵大。动物：充小鼠、均大鼠等动物与分较组：一般争5组；每西组10只雌、雄例各半。勉试验前早禁食给药途径恶：临床给仗药途径观察14柄天，进行闷大体解剖凝观察，如餐有改变仇-病理饲检查二、申影报资料的驼基本要求毒理研究拼-急毒LD50试验指动物单男次大剂量杠给药或在鬼24小时饮内接受多替次大剂量炒受试药物竿后，动物属在短期内枕出现的与衔药物相关肌的毒性反汗应，但是狠又不引起疑动物死亡斤的最大剂曾量动物：小自鼠、大鼠酒、犬等动物数谁：小动江物20应只；大概动物4咽只雌、雄荐各半。搏试验前赢动物应纷注意禁汇食给药途径里：临床给合药途径观察14掏天，进行祥大体解剖奥观察，如宿有改变掌-病理剑检查二、申棒报资料的牺基本要求毒理研究董-急毒最大耐败受量试伴验该试验多圈用于中药缝和毒性较革小的其它钩药物研究指药物榆以最高膛浓度和浩最大容嚷积的给广药，剂拳量可能肌并未达哀到最大挑耐受的疼剂量，龟所以该康剂量被纤称为最奋大给药病量。具体要求划可参照最毫大耐受量繁试验。低毒药物农，口服给螺药：5g桶（或ml穷）/kg动物数一置般≥县5只，大黎鼠禁食一耳夜，小鼠牙禁食4－葬6小时，晃观察14历天，如无论死亡，则川无必要进鹅行更高剂载量如动物在吓5g/k于g出现死差亡，可选守择较低剂直量二、申幼报资料的疤基本要求毒理研究蜓-急毒最大给屯药量试厨验限量试瞎验长期（蚁重复给钟药）毒蝇性二、申尤报资料的持基本要求毒理研究羡-长毒观察动物挣在给予超驳过临床剂虹量（数倍呼或数十倍吹）和用药崭周期（3-4倍以上零）的情钻况下所挂出现的摊毒性反氧应设法发现长引起毒性趋反应的剂洋量、剂量搭与毒性之帐间的关系哄、中毒表辈现和程度荷、主要毒芦性靶器官耍或组织及衡可逆程度津等预测临床躬研究阶段包可能的安评全范围和树毒性，预洋先制定防植治措施或贱避免某些市有特殊疾规病患者的枯使用，减迟少临床可羡能的风险为临床嘉试验初房诚始剂量凤和指标垫的选择性等提供虚重要参绢数二、卫申报资新料的基插本要求毒理研究兴-长毒长期毒性扫研究目的通常长脑毒始于尺主要药笔效、安殊全药理败、单次对给药毒防性、初给步药代狼动力学论（如果棉已经可朗获得）缩慧等试验缩慧之后了解临校床适应亿证和用佛药特点贝对合理滤设置给雾药方案钢也是不怜可缺少哀的治疗还是签辅助治疗鲁药物根据药物烛特点，考坑虑动物的写选择有些药物偏侧重比较箩毒理学的放研究，如巾新的剂型渗、改变酸看根或碱基秤、改变给雄药途径等令。二、豆申报资灰料的基唱本要求毒理研额究-屑长毒试验方案胃设计-纤基本原则l动物的广种类常用大鼠膊和犬或敏药感动物。纤创新药一涝般2种以瓣上，雌雄嗽各半。生漫物制品多挠用大鼠和圾猴（种属浮特异性可疯特殊）l动物的田年龄与妈数量大鼠试捏验3月核内：6肢-8周锣龄；旬>3盒月：5叫-6周笨龄犬：一微般选用酿性成熟退的，6乘-10阶月贤；合猴：3军.5-罢4.5傍年根据试富验周期站长短确搏定每组膛动物数和。原则：试验结束约时小动物逃每组动物浅数应满足延统计学要执求；大动物祸的数应勇满足毒舅理学评袄价要求孕；一般大鼠况为10-破30只，赵雌雄各半稿；犬、猴稠至少雌、产雄各3只道；毒性大终、周期长厉数量应增延加，考虑厕恢复期数杆量。二、申巾报资料的脆基本要求毒理研健究-位长毒试验方以案设计装-试验动顺物给药时间蜓与频率-临床丙给药周期巨的3-4散倍。反复逝、长期或邀植入的药范，按最长惠给药时勇间，即亲啮齿—园6月轮；非啮敌齿—绍9月-连续窜给药、周摆期短-蝇每天给君药；>1蒙个月-布6天/周-每粥天给药箱时间应称一致-保证孙动物摄入冈量的准确战性中药如蛮给药体逃积大，逮可将药脉物分成骂2次止/日-不提势倡采用掺旧食给药，析除非有稳男定性、均钥一性二、申豪报资料的棉基本要求毒理研究晕-长毒试验方案蜻设计-给药方虫案给药途经拟订的裹临床给莫药途径替代途绝径给药剂量叮与容积给药剂因量应根东据不同铃毒性的京试验要植求根据动物睁体重增长差调整给药容积岭不宜过大犹，大鼠i报p<彩1ml/何100g俭；iv鞭<0蔑.5m这l/1君00g二、申会报资料的挺基本要求毒理研究展-长毒试验方案体设计-给药方李案给药剂量一般3裕个给药退剂量组毒性较大探，安全范侦围较窄：嘱考虑>3督组原则：高剂量辉-动只物应出现躁毒性和个隙别死亡（杨<20%丈）低剂量裁-诸等于丛或略高谷于有效乱剂量掠，无毒索性中剂量殊-睛介于缘瑞以上两梳者之间傻，轻条微毒性二、润申报资笼料的基恋本要求毒理研究钱-长毒试验方案享设计-给药方案对照组的执设置-通幕常给药器组和对辜照组的陡动物数傍应基本版相等-对膜照组可国根据试煮验方案准的具体殃要求和菠研究目铲的设立阴性对照司组、溶媒返对照组、辟假手术对汪照组观察指遍标全面、异针对特半点一般体征姓、饮食、铺体重变化舞；血尿常锡规、血液氏及血液生病化指标、潮心电图，丽脏器/体姿重系数、犹重要组织换器官的肉州眼和病理棕组织学观壳察、死亡当情况。应详记录毒性飘症状出现线、减轻或疲消失的时小间。体重懒和进食量时每周测1秀-2次。周期>3拼月的，1明/3动物序检查中期批主要指标千；如发现烘异常可迈适当增治加检查猾次数。二、雪申报资扮料的基事本要求毒理研稿究-幼长毒试验方常案设计折-给药方案毒物代谢纯动力学（绪TK）试番验考虑要记点药物代谢造动力学研延究在毒理反学研究中锋的延伸。评价药覆物的全论身暴露错（Ex放pos荒ure狼）状态结合于长纵期毒性试休验，测定找AUC、聪Cmax葱和Ct通过了借解药物告暴露时否与毒性庄剂量和良时间的普关系：评价毒理即学的发现曾和这些发抬现与临床吼安全的相暴关性；结合毒性树发现，为役进一步的叫临床前毒蛮性试验设关计提供信注息；评价动物哲的耐受量戒，有助于煌解释不同原动物种类帮、剂量和小性别之间忽毒性的差邪异。二、捡申报资犯料的基劳本要求毒理研排究-葬毒代试验方蹦案设计百-给药方案二、申央报资料的蓄基本要求毒理研究铜-致突营变致突变（挠遗传毒性诱）致突变（遗传毒性捉）目前建溉立的遗烂传毒性你试验是欲研究机槐体遗传阀物质受旦外源性辟化学物宁质或其师它环境芹因素作零用时对令有机体溪产生的唐遗传毒羊性作用洋。该研究羡方法不稼适用于拐生物制时品。这划些物质略不会直绿接与D呆NA或故其它染舒色体发贤生相互处作用。遗传毒性石试验包括滩体外和体匹内检测系纸统。两者释应结合进杨行研究。体外检测蹄系统包括培细菌回复虚突变、微您核试验、敬哺乳动物所细胞染色劲体畸变等幸；体内试去验包括骨性髓微核试陕验、显性卸致死试验后等。二、照申报资资料的基茂本要求毒理-带致突变二、申店报资料的娱基本要求毒理研究禁-生殖谈毒性生殖毒性灰试验生殖毒性领试验评价药戒物对哺却乳动物误生殖的吩影响，双推测对取人可能私的生殖砍毒性研究分恨为三段I段（奸一般生畏殖毒性持）：是评价情对成年巧动物生奖育力和遵早期胚像胎发育读影响，擦评价药弦物对配敞子成熟肠，交配耻行为、夏受孕、可胚胎着海床前和排着床的病影响II段（英致畸敏感脚期毒性）碗：即妊娠歪动物在津胚胎器翁官形成民期给药俘，评价僚药物对免亲体、毒胚胎、及胎仔发律育影响III春段（围脖产期毒校性）：在妊娠祝动物分触娩前后翼给药，数评价胎粪仔出生践前后的桌发育和睡孕鼠从践妊娠后聪期至断花奶期间宗给药对叫妊娠、蚊分娩、债哺乳、谣胚胎、杰胎仔发朽育的影移响。根据临床蠢用药次数饿、适应证蛛和拟用人考群决定是慎否进行该搅试验创新药，记一般可在严申报临床鄙研究前先连提供II属段试验对于可混能只给棍一次或镇终身一般次（如胳诊断或取外科手短术）的惰药，重棵复给药舱研究也乎许是不炼必要的歪。在较稿高剂量诱下，缩痛短处理嘉期似乎惧更合适浩。二、处申报资碗料的基屈本要求毒理-舅生殖模毒性二、申丸报资料的灰基本要求毒理研究贷-致癌万性致癌性硬试验致癌试验检测受试眯药物对动亮物的潜在地致瘤性药物是否适进行该试辟验应在获慰得一定的庙相关信息掏后才能确享定人群最长踪蝶用药的时钻间及遗传题毒理学、舌重复给药窗毒性等相牌关结果重复给药晓毒性试验宏可能显示倡受试药物线具有免疫歪抑制特性匙、激素活附性或考虑对刘人类是扁一种危蜘险因子胀时，都丸应慎重逼考虑进猪行有关坚的致癌研试验。如：-扭药服物拟用虾于非肿蠢瘤病人峰的辅助贫治疗或陵非癌症责疾病的论重复给冠药使用-典临床连蛇续给药并时间大沫于6个勤月应进序行该试窜验-治裂疗慢性和铲复发性疾甚病而经常芬间断使用沸药物-芽有明确涛遗传毒魔性的化艳合物；-其益构效关系赤提示有潜昆在的致癌刷性的药物-顽在连续饲重复给注药的毒浇性试验课中有癌幕前期病必变的证诱据-重禾复给药滞膨留的母体红化合物或烤其代谢产井物导致局译部组织或诱病生理改徒变-歼较长时掀间接触控的药物绝，如缓救慢释放篮药物也债应考虑震进行该蒸试验-医内源性对肽类、隆蛋白质胡是否需营要进行湿该研究估需作特臭殊考虑帝-恢超生理内水平二、站申报资雕料的基贼本要求毒理-施致癌性以下情床况进行败致癌试缺验尤为勿重要：巷1）产饺生的生狡物学作众用与天维然产物绒明显不刚同；2板）由于惜修饰导草致产品担结构与愤天然产裹物相比竟有明显葬不同；筝3）在床人体局览部或全葱身的浓傲度（即润药理学絮水平）则明显增宽加。对于抗肿化瘤药物是周否进行该撒试验，可滨考虑以下忌因素：-如军果用药洋人群的佳生存期摊较短（唉2－3面年），旅则不要桶求-如用吐于晚期全姜身治疗的活抗肿瘤药纤物一般不兵需要进行，但当该味药物疗效句较好，能灯明显延长丝式生命时，编应考虑有关遇继发性科肿瘤的阅问题，纯应进行久致癌性羊研究二、申尘报资料的绩基本要求毒理-驾致癌性其它毒骆性试验-静奶脉给药：缎血管刺激剂性、全身军过敏性、溶血性-软肌肉、妙皮下、叛粘膜注泥射：局厉部注射尽刺激性、全身裳过敏性等胡试验-筐皮肤外午用：皮身肤刺激乐性、过气敏性试川验；有的还死需光敏屑毒性试毒验或需桐考虑局痰部吸收试验二、申搜报资料的丸基本要求毒理-存其它毒纽奉性刺激性试拔验刺激性是巾指动物经景血管给予抚受试药物利后，动物测局部产生惹的可逆性薄的血管和钳周围组织调损伤的改灯变。-单授次或多撕次给药师的刺激撤性试验-可结鉴合在长毒荣性研究中富观察，而炊不需要单驳独进行-模拟临床旗给药方式源，如静脉幻玉点滴或静区推，注意滴给药容积和速璃度-白愚色家兔张为常用塑的动物沿。每一清剂量组牺动物一证般为3肃只-璃结果应期详细记号录局部雾反应，支应取注苹射部位痰的血管灯、周围组暖织行病届理组织庄检查。饲必要时反行恢复金期观察二、申泛报资料的探基本要求毒理-刺激性腾试验过敏试坟验全身过谱敏：白成色豚鼠阳性对践照药：鼠10％亲人血白嘉蛋白或项新鲜蛋清皮肤过颈敏：白猛色豚鼠阳性对照臂药：2，织4－二硝塘基氯代苯1％致烫敏浓度0.1％右激发浓度二、肝申报资丢料的基群本要求毒理-过敏试验资料的整担理二、均申报资提料的基慰本要求二、申报芝资料的基伸本要求资料整兼理-药理毒理滨综述简述品种依分类依据馆、适应证系、结构类战型、药理筛特点、作蛋用机理、铲剂型和给所药方案，盖国内外研仔究现状。根据试昌验资料竹，对以秃下几方火面进行灰归纳性袄的综合笛总结和筛评价：-有效慎性：动物吩试验方案链、主要药藏效特点和虹机制等；-药代再特征：主帖要参数和录药物吸收更、分布、舌代谢和排芬泄-安全偿性：侧重腥临床关心痛的问题，荡如动物的张毒性反应宰与病理组困织间的关鸡系、毒性稀出现和恢班复时间、补死亡情况慰、毒性剂吩量反应关演系、无反娱应剂量和左致死剂量隆、安全范光围、毒性屠靶器官及冻可逆程度宁。对有重束要意义的暮指标改变搂应详述。文字项溉目排列篇顺序（兼ICH百）药理学研坟究部分小结主要药效居学：体外伪试验、体排内试验一般（安桑全）药理话学药效方旦面的药斤物相互创作用药物作用健机制讨论与结芽论二、申型报资料的卡基本要求资料整先理-药理毒护理毒理学研矿究部分：小结单剂量毒胸性(按种右属、途径客排列)安全性药捞理重复剂班量毒性漆(按种的属、途洲径、持貌续时间位排列，汽包括T峰K)遗传毒性致癌性(茅包括TK脾)生殖毒菌性(包鼠括TK战)年轻动物驴试验局部耐受额性其它毒性冤试验讨论和美结论二、织申报资溪料的基条本要求资料整予理-药理毒理各试验不汤同的动物钓种类排列利可参考以述下顺序：对药物最倒敏感的动越物小鼠、其大鼠、朝仓鼠、尖其它啮它齿类兔、犬漠、非灵浸长类其它非穗啮齿类哺乳类非哺乳抛类如果涉炊及不同讨给药途乐径，可华参考以私下排列皇顺序：临床拟姨用途径晌、口服矮、静脉尖、肌肉乱、腹腔稀、皮下是、吸入、局破部及其它伶途径二、申铃报资料的催基本要求资料整边理-药理毒肠理表与图杰排列顺蚊序表格或图鬼能更简明扒地表达信鸡息，并提联供给其他办学科人员丧审评时更翻简便的查斜阅和直观畅的了解。-可列红在每项试蝴验文字之鱼后-可列耽于正文中从审评的械角度，可昆能放在正握文中更便易于本专业券的审评者允审阅，而导整理于每涉项试验文赔字总结资浅料之后则询利于其他镇专业审评练人员的查么阅二、粉申报资指料的基叠本要求资料整理搂-药理毒理三、问题明与对策试验设计域的整体思古路主要药穿效一般（安她全性）药圣理学急性毒性药代动翻力学重复给药驰毒性（长足期毒性）特殊毒裤性（遗端传、生艳殖、致赤癌）其它（邻刺激性上、过敏遇性、光笨敏性等阁）三、问丝式题与对踪蝶策试验设嚼计的整糕体思路新药的评价是池一系统训工程各专业密尝切配合、唉整体安排阶段分析锯，及时调枣整和修改沿方案。方案设堵计应多想学科合骑作，以徒防各行芽其是药学—敌物化特脚性、稳定劝性等秃药理毒理授—互避相关联临床—适应证和坐临床专业洞知识三、问题割与对策试验设减计委托试物验应重亡视整体母要求和疫衔接专业人份员的沟个通定期的槐交流资料的共兰享三、问慨题与对刺策试验设计例：狮XX凝东胶三个委耕托单位窃的剂量俩设计---贴---献---铃---阁---债---例---恶---典---屑---轻---凝---扁---散---多---否---药---饰---想--给药剂聪量----幻玉----总----僚----撤----准----需----摧----屯----竖----渠----晌----妖----砖----急毒：哭--皮肤过敏基：贫1g/部谱位局部刺膀激：统1g/部竹位药效：百3.逆5劲7虫14ug/混cm2一般药醉理：叶3播5共70喊--ug/k练g长毒：毛7音0耻14崭0丙-淘-ug/k肯g药代：桂7朗14赔--ug/k站g----狐----逃----论----恩----兰----吗----抛----扮----非----签----捆----绞----阵----宜-考虑的要撇素：模值型的选择剂量的设鞋定指标的掏选择结果的胃评价问题：受试药奖物与临业床用药毛的工艺霸不一致动物的选岸择不妥对照组设宾置不合理踩，如特殊牙溶剂剂量组设虫置较少，话反映不出耽量效关系剂量设置耐过高，等贵于或超过仅长毒剂量三、问题婚与对策-主要药效坐学用药途径穷与临床可沉行性的考多虑不够阳性药的寺未显示作统用观察指交标不够译全面观察时间挪未考虑药贩物的特点试验结果汤只有图，自无具体数蹄据只将数宿据列出糖，无统校计学处域理结果缺逝乏分析桃、讨论胆和专业珍人员的浙评价三、问题愉与对策-主要药眠效学考虑的要邮素：动语物选择尽腐量同其它丘试验剂量设廊定参考耍药效、步毒性指标选沸择考虑老特点、恩试验提上示结果评价列侧重为其敏它毒性试剥验问题：剂量低桃于药效陵学剂量充，高剂招量设置足过低剂量组设场置少指标的着变化应偏尽量观编察到其哥恢复时壤间可计量既的资料饱，应提馅供主要湖数据，匙不能只筒以图来绍代替麻醉动物帖应注意麻恳醉剂量，外控制麻醉保深度应注重挽分析讨蜂论，为畜毒理试平验提供包参考三、问题光与对策-一般（安卖全性）药早理学考虑的要粪素：动物绍选择尽量慕同其它试逗验剂量设所定参考聪药效、珠毒性注意方质法学的秘要求问题：与药效储学或毒诸理学研过究的动园物不一塞致取样点皂的设计喉未兼顾宗吸收拌、分布爱，平衡痕和消除瓜相，采样时间壮达不到要非求生物样品洒保存、分絮析方法交贞待不清分析的方遭法灵敏度和邪专一性不复够给药途径荒和试验剂肺量设置不杆妥研究内容站缺项三、问哗题与对被策-药代动力栗学考虑的要牛素：结潮合药物特泳点选择合重适的方法侧重毒性汉症状和发皆展过程的安观察问题：未设对照悠组未交代使破用的统计碗方法未详细描固述动物毒割性反应和歌发生过程三、问题泰与对策-急性毒性问题：剂量设置材不合理-各组剂量撑均偏低-毒性乒靶器官和外安全范围组？-各组剂量坚设计均偏豆高-安全范液围？-剂距设计趣较宽或较鸣窄-安全范据围？-仅考虑了嫂临床人用展剂量，忽先略了动物离药效的有效剂井量–吗种属差异？三、问亚题与对级策-长期毒缎性例如铜XX乖X胶囊的霉长期毒性恰试验剂量害设计----尊----获----汽----探----堵----熔----沙----葡----给----全----庭----红----薪----岸----英-动物帖剂量塑（m走g/k道g）---飘---厚---锁---涂---婶---殃---辅---邻---脏---哪---键---捏---忘---勾---威---蝇---居---尚---本---铃-主要药制效学俊大鼠租40乓60米8糊0一般药理愧学乱大鼠摔40宝60求--急性毒棍性尽小鼠弊412（LD守50）长期毒性味大鼠含--饥60悔80---舱---趋---叠---优---肺---幕---还---伟---艇---斗---以---蹦---若---纪---串---息---睁---描---谢---废-给药途糊径与临薄床不一亏致，未末说明理芳由给药方法指未详细说铅明-特讲殊剂型和国途径给药周旁期太短弟，未充涛分考虑蝇疾病的浆特点和汪临床用摘药特点观察指标显未结合已克有的试验译提示或缺渣乏针对之性指标对关键的业病理检查恳不重视，袍报告不详激细对发现框的改变拖无专业幅和科学好分析与酱结论三、问辣题与对似策-长期毒减性剂量设计嚷思路：兼顾药益效、药迁代，考段虑已有酸毒性研菜究数据一般原只则：参考药效虫有效剂量考虑药勤物毒性移情况低剂量徒安全、陕高剂量馅出现毒亡性LD5剃0：1颂/10奖、1/素50、耕1/帮100MTD：泽1、1/芝3、1乖/10三、问谊题与对斜策-长期毒卫性毒理结箭果的评给价考虑潮原则评价要求-具备毒穴理学研究无的基本知光识和资格齿研究人员-结合每药效和饥其它研阻究结果荡和临床度适应证已，说明听确定无大反应剂详量、中融毒剂量他和反应斗及靶器借官的依纹据；分溉析中毒勿的可逆颂程度和促是否存朴在延迟弯性毒性筋。对于著难以判芬断的结们果，如移不同种部类动物覆毒性反栋映或靶撒器官差奇异，应带结合P勾K或已穷知同类宜化合物判的毒性斩或PK糊资料比姿较分析骗，推测模可能的格原因，雾进行利蛙弊的权载衡分析目的是否与羡受试药双有关生物学韵与统计晓学意义秧之间的插关系没有统计握学意义不咳等于没有拥生物学意音义有统计学家意义也不厌等于有生句物学意义重视个裤体的结镇果分析三、问隆题与对薪策-结果评价分析与结休论注重综合护分析，注余意系统性俘和相关性旷分析，专挨家分析并称作出结论注重症状眯的描述，乘结合毒性产反应重点夏分析量效秧关系综合考欢虑观察由指标的痕均数和皂个体数弦据的统惠计学和弄生物学景意义注意靶器当官毒性相肚关指标的灾综合分析重视脏器浆组织病理迁学检查及滔结果的量水化考虑文课献资料锅和实验升室正常劝值范围烟,给药倾前结果三、问炼题与对雪策-结果评价过敏试付验未设幻玉阳性对止照组对溶血试无验出现阳户性的结果宪应说明临旨床应用如誉何保证安惕全性已发现有检致癌、致哲畸等报道融的药物，喇应有相应其的试验研是究外用药君物应叙瘦述药物含配置和演试验条叨件三、问题烟与对策-其棚它问题立题依据除及立项开发项目娱的选择特殊剂溜型立体异温构体基因治疗棕的安全性中草药弓注射剂溉的开发中药有毒揉药材的外伏用制剂药代和毒秒代的重要坑性重视说太明书的当书写三、问否题与对讨策特殊的常见问题创新药：雾阶段评价业，及时调若整研究方配向注意国外券临床研究甘的发现和解评价明确改剂精型目的、片考虑临床码和安全要锤求药效的支夕持改变途径己或剂量应浓考虑安全庄性评价仿制药镜：动态禁跟踪上川市后报美道注意与亦被仿制桐产品的物不同之缎处仿制产品丙注意新老员产品比较机后的优选复方药：互结合临床辅合理组方李；重视基刑础研究三、问题孝与对策裳-立题依据颈及立项复方制往剂的研容究与开勺发目的铅：药效作用怠的互补，喜如多数的签复方抗感欧冒药，包云括解热镇赴痛和抗过降敏药等；药效作谋用的协澡同或相匀加，达告到增加苏疗效的叔作用，债如磺胺稿与磺胺端增效剂懂；增加病拔人的用返药依从徐性，如怠多种维港生素或轨矿物质熊的复方肢制剂；增加药物身的协同作吹用，降低猎药物的毒绑性，如双静氢可待因商与对乙酰互氨基酚的脏复方制剂敞。三、问题汉与对策开发项尊目的选咐择适应证化-研剂型-给药乳途径三、问温题与对合策开发项目广的选择特殊剂矩型（岛速、缓牧、控释站制剂等押）的考阁虑国外已有练的品种，施辅料基本寻一致首创的营新制剂用于某壮些特殊化疾病的柜制剂安全剂量职范围窄的绝制剂动物选择随与保证药侧物特点的擦考虑对照药物泳的选择原内则三、问题荐与对策特殊剂共型立体异此构体：指原子胖的组成护及连接慰方式相血同，而堡其三维仙空间排创列不同廊的分子屠，如对壁映/含非对简映异构引体、几光何异构亲体。应根据异素构体的情裙