新药发明简史构建全球华人科学社区

新药发明简史大致阶段三个阶段：一、偶然性发现阶段（天然药物）二、现代技术逐渐运用阶段（天然、化学药物）三、完善的新药发现体系阶段（天然、化学、生物药物）疫苗近代医学最成功的是疫苗的出现，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病。疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗随着微生物学的培养技术发展而发展。天花疫苗——种痘中国很早就有种痘的记载。一般认为从明朝开始，用棉花醮取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿鼻内，因为没有科学的操作程序，有些接种病例死亡，所以没有大规模推行。英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。１８世纪的英国乡村医生爱德华·琴纳从中受到启发，１７９６年，他为一名８岁男孩接种了牛痘，后来又为这个男孩接种天花病毒，但这个男孩没有患上天花。虽然部分医生和民众接受了这一免疫方法，但社会普遍对此抱反对态度。于是琴纳自费发表了自己的结果。随着时间推移，这种方法逐渐在社会推广。狂犬病疫苗19世纪后期，疫苗也得到了应用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。其中著名的是巴思德发明了狂犬病疫苗。1885年7月，9岁男孩约瑟夫·迈安特被疯狗咬伤，由于当时狂犬病死亡率100%，有人就建议去找巴斯德。孩子的家长同意路易·巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下来的10天中，巴斯德为约瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子马上毙命，但约瑟夫挺过来了，他成了世界上第一个感染狂犬病毒但存活下来的人，疫苗试验成功了。一年前，一个狂犬病男孩被送进研究所时，他已经开始间歇性抽搐，并最终在窒息而死。在男孩死后24小时，巴斯德从尸体口中取出唾沫，加水稀释，并分别注射到5只兔子体内。不久，这些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀释并注射到其他兔子体内，这些兔子也无一例外地死去。于是巴斯德认为这是一种细菌或病毒引起的疾病。他和助手打开疯兔的脑壳，提取病菌，并进行培养，将培养程度不同的病菌注射到兔子身上，连续注射100多次。经过反复实验，一只接受了最弱病毒的狗在28天后恢复正常。隔了一段时间后，它又接受了毒性最强的病菌注射，而且成功地存活下来。巴思德从病死兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成的疫苗可以用在人体上。这个时候，约瑟夫的出现，不仅是约瑟夫生的希望的开始，更是巴斯德实验成功的开始。后来二次世界大战，德国占领了巴黎，约瑟夫就搬到巴思德的墓地旁边看守。近代，化学药物逐渐增多19世纪初，化学家已经能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如吗啡和奎宁，20世纪初则可以用类似的方法，从动物体内提取有效成分，如肾上腺素，应该说，这是第一个用于治疗目的的激素。在19世纪末，有的染料工业和化学工业合并成为制药工业，并有科学家开始研究药物的构效理论，新生的制药企业研究方向是鉴别和制备合成药物，研究其在治疗方面的作用。制药企业在德国开始和学术界合作，如同现在在欧美一样。当时的研究用染料、免疫抗体、及其他生理活性物质，以了解它们对于致病菌的作用，1906年PaulEhrlich发现有的合成化合物可以选择性的杀死寄生虫、病菌和其他致病菌，从而导致了大规模的工业研究，延续至今。19世纪，人们开始从焦炭中提取染料，并且通过染色，杀死细菌，这已经可以从显微镜的观察得到证实。化学家很快地对于这些染料进行了结构改进，包括其副产物，使新的化合物更有效果。合成化学在这时候得到了快速的发展。很多产品至今仍然得到广泛的应用，如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代谢产物。随着新技术的应用，制药业进入黄金时代。在这段时间发明了大量的药物，包括合成维生素，磺胺类药物，抗生素，激素（甲状腺素，催产素可的松类药物等），抗精神病药物，抗组胺药物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。构效理论开始研究时就使用了动物和人做疫苗、抗毒素、抗体试验，试验中利用了当时在染料方面的化学知识和分子结构方面的知识。构效理论使Ehrlich合成了梅毒治疗药物Salvarsan（洒尔弗散），它被认为是第一个通过系统方法合成的药物。硝酸甘油1847年，意大利化学家苏布雷罗发明硝酸甘油，用于治疗心绞痛。后来发现它容易爆炸。而诺贝尔则用它来发明了炸药。1847年发现它的味道或关闭处理硝酸甘油可能导致突发性剧烈头痛，这表明了某种形式的舒张血管作用。医生托马斯顿发现，亚硝酸异戊酯可用于治疗胸痛.医生威廉默雷尔尝试使用硝酸甘油，以缓解心绞痛，降低血压，并证明了头痛发生是因为过量所致，于1878年他开始小规模治疗心绞痛，并很快的广泛使用后，他于1879年在柳叶刀杂志发表了他的临床研究结果。阿司匹林早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲.霍夫曼（FelitHoffmann）又进行了合成，德国拜尔的科学家艾兴格林将几种水杨酸衍生物送到拜尔公司药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希·德里瑟认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，就偷偷地交给同事召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果非常好。但德里瑟仍认为该产品没有价值。在拜尔公司研究负责人卡尔·兑斯伯格的干预下，才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德里瑟改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药的发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。德里瑟后来成了三人中惟一一个从阿司匹林销售中获利的。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费，但是乙酰水杨酸没有专利，因此他们得不到专利费。而德里瑟和公司的协议是任何由他引进的产品他都能从销售中分成。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。二战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。后来，英国医药史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明历史的真面目。拜尔公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，拜尔公司转而研究化学制药。它将乙酰水杨酸命名为阿司匹林，于1899年上市，一举成名。拜尔公司因此成功转型，演变到现在，竟成了德国第一大、世界第三大制药公司。胰岛素1889年，德国医学家胡思·梅林和俄国医学家奥斯加·明科夫斯基，为了研究人体胰腺的消化功能，将一只狗的胰腺切除掉。其间，实验管理员发现，实验场上一滩狗尿布满了苍蝇，而旁边的一滩狗尿却一只苍蝇也没有。敏锐的科学思维使他们意识到这两滩尿的成分一定不同。经过成分分析，得知是那条被切去胰腺的狗患了糖尿病。这说明糖尿病与胰腺之间有某种关系。1901年，有学者得到了胰岛与糖尿病之间的确切关系。但要从胰岛中分离出分泌物并不容易，因为胰腺分泌的胰液中的许多酶会破坏胰岛素。1920年10月30日，加拿大一个小镇上的医生班亭，参加完世界大战后，看到梅林和明科夫斯基的论文后，想要把胰岛的分泌物提取出来。他想到母校——多伦多大学，那里的实验室设备先进、试剂齐全。于是，便先后两次找他的老师麦克里奥德教授，请求使用那里的实验室。麦克里奥德教授碍于情面，答应将实验室借他一个暑期。并为他提供了10条狗和两个学生助手，因为班亭只需要一个助手，所以贝斯特通过掷硬币留下来。班亭分析了同行失败的原因后，设计了实验方案。为了停止胰腺外分泌部分泌酶类的工作，他把胰腺里的胰管结扎掉，然后再提取胰岛的分泌物。时间一天天过去了，可实验并没有取得进展。班亭重新审查了实验设计方案和操作方法，发现了失败的原因：胰腺里的胰管结扎不紧，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，从而影响了提取工作。7月27日，班亭重新又做了一次实验。他们结扎了几支狗的胰管，待七周后，这些狗的胰腺都萎缩了，并且失去了消化器官的功能，然而胰岛在外观上仍是完好的。他们从这些胰腺中分离出一种液体，给因切除胰腺而患糖尿病的狗。此提取物很快制止了糖尿病的症状。麦克里奥德教授度假回来后，根本不相信实验成果。他认为世界难题的解开绝不会是那么容易的。当班亭重新为麦克里奥德教授做了一次演示性质的实验后，教授信服了，表示要帮助班亭将实验进一步开展下去，并为这个物质起名insulin（胰岛素）。实验于1922年完成。这样，班亭成功地提取胰岛分泌物的实验得到医学界承认。班亭把这种分泌物称为“胰岛素”。1923年班廷和麦克劳德获得医学和生理学诺贝尔奖。这是加拿大人首次获得诺贝尔奖。当时，班廷准备放弃诺贝尔奖，因为奖金给了麦克劳德一份，而没给贝斯特，他认为贝斯特应该承受他劳动应得的一份。经过劝说，班廷接受了奖金，当他接受了奖金以后，分给贝斯特一半。磺胺类药物由于显微镜技术提高，人们认识到许多细菌。多马克发现一种染料对感染链球菌的小白鼠疗效极佳。接着，多马克又研究了“百浪多息”的毒性，发现小白鼠和兔子的耐受量为500mg/kg体重，更大的剂量也只能引起呕吐，说明其毒性很小。但是这种物质已经有其它公司申请了专利，并且这种物质是有颜色的，所以多巴克并未公布其结果。正在这时，多马克唯的女儿因为手指被刺破，感染上了链球菌，生命垂危，无药可救。紧急关头，多马克以自己的小女儿作人体实验对象，给女儿服用了“百浪多息”，挽救了爱女的生命。1935年，多马克发表了有关药物的实验报告之后，立即引起了一系列磺胺类药物的发明。这样，磺胺类药物就成为人类征服链球菌感染的各类疾病的有效药物。“百浪多息”的发现和临床应用成功，使得现代医学进入化学医疗的新时代。不久，巴斯德研究所的特雷富埃夫妇及其同事揭开了百浪多息在活体中发生作用之谜，即百浪多息在体内能分解出磺胺基因—对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)。磺胺与细菌生长所需要的对氨基甲酸在化学结构上十分相似，被细菌吸收而又不起养料作用，细菌就不得不死去。并且这种物质是无色的，其药物的机理搞清后，百浪多息逐渐被更廉价的磺胺类药物所取代，并延用至今。青霉素弗莱明在培养葡萄球菌的过程中发现被霉菌污染，但霉菌周围的葡萄球菌被杀死，于是他转而培养这些霉菌。随后他发现，不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为青霉素。并且，即使稀释一千倍，也能保持原来的杀菌力。

1929年2月13日，弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中，他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。在当时的技术条件下，即使对于专门的生化学家来说，提取青霉素也是一个重大的难题。由于当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，疗效不太显著。20世纪30年代，澳大利亚出生的病理学教授霍华德·弗洛里、厄思斯特·钱恩组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能，再次发现了细菌的抗菌作用，于是决定重点研究抗菌物质，美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。1939年钱恩等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们当机立断，立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。到了年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果证明，这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。

1940年8月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在《柳叶刀》杂志上。弗莱明看到了钱恩和弗洛里的报告，立刻动身赶到牛津会见这两个人。并把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。但他们的工作在很多国家，得不到帮助所以很难开展，只得到美国寻求研究资助。1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造的军需品。随后人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。又在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中，找到了一种叫做金菌青霉素青霉菌。利用这个菌种，科学家们又培养出一种产量更高的霉菌突变种。当时还发明了一种有两层楼高的巨大的容罐，里面装上2万5千加仑营养汤，用巨大的搅棒在罐中不停地搅拌，使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样，霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面，而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破，青霉素的产量一下子提高了。南京农业大学校长、中国微生物学家和农业教育家樊庆笙教授（1911－1998）于1940年赴美留学，1944年1月，他他随身带着刚在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种，经印度沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了中国。1944年他在昆明西山极简陋的条件下，与朱既明合作，制造出中国第一批5万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名——青霉素。对乙酰氨基酚在古老的中世纪时期，仅有的退热药物是一种存在于柳树树皮中的物质（一类叫作水杨酸的物质，后来导致了阿司匹林的发展）和一种存在于金鸡纳树树皮里的物质。金鸡纳树皮也是用来制造抗疟疾药物奎宁的主要原料，奎宁本身也有退热的功效。随着金鸡纳树日益减少，人们开始寻找其替代品。1873年，HarmonNorthropMorse首先通过对-硝基酚和冰醋酸的在锡催化下反应合成了对乙酰氨基酚，但是在二十年之内对乙酰氨基酚并没有用于医学用途。1946年美国止痛与镇静剂研究所（theInstitutefortheStudyofAnalgesicandSedativeDrugs）拨款给纽约市卫生局（NewYorkCityDepartmentofHealth）研究止痛剂的问题。伯纳德·布罗迪（BernardBrodie）和朱利叶斯·阿克塞尔罗德（JuliusAxelrod）被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症（一种非致命的血液疾病）这一副作用。1948年伯纳德和阿克塞尔罗德发现对乙酰氨基酚的解热镇痛作用。1955年，对乙酰氨基酚在美国境内上市销售，商品名Tylenol。新药研发体系发展随着科技的发展，药物发明的方法也有很大的改变，如在抗生素开发中，制药厂等筛选了成千上万的土壤样本，寻找抗菌剂。这个时期典型的化合物有：默克制药公司的链霉素，力达制药公司的金霉素，培达公司的氯霉素，亚培制药公司和礼来制药公司的红霉素，辉瑞制药公司的四环素等，从这些药品市场的利润回报，促使制药企业更重视科研工作，并开始建立专门的科研园区。新药发现途径也从研究天然物质发现新药，转向天然物质修饰，到合成化学合成全新化合物，从筛选化合物中得到新药。顺应这个历程，分析化学和仪器分析技术也得到了长足的发展，因为要测定化合物、甾体激素、抗生素的化学结构。其中包：X-衍射技术，紫外光谱技术和红外光谱技术，从使用烧瓶、试管的湿法化学时代逐步向使用微量样本和分子模型的干法化学时代发展。这导致了新一代的抗精神病药物、催眠药物、抗抑郁药物和抗组胺药物的产生。新药研发体系发展新化合物的发现和早期试验使得一批新产品问世，而且，在科学上已经有可能选择性的阻滞生理过程，治疗疾病。特别在心血管药物方面出现了60年代以普奈洛尔为代表的B受体-阻滞剂，70年代-80年代以卡托普利为代表的ACE抑制剂和以硝苯地平为代表的钙拮抗剂，以及一些降脂药物；不良反应比较少的新安眠药、抗抑郁药物、抗组胺药物；以布洛芬为代表的非甾体解热镇痛药；口服避孕药；抗癌药物；以多巴胺为代表的治疗帕金森氏症药物；治疗哮喘的药物等。美国FDA强化了对于临床试验的管理，而相对美国，欧洲政府对于药物临床试验的管理比较松，要求医生监督病人用药后不良反应的情况。所以，欧洲的新药上市速度比美国快，但是，欧洲药物不良反应的情况也比美国严重。如由于美国FDA没有批准反应停，在美国就没有造成严重不良反应。这个时期，在科学上理论设计（rationaldesign）比较有所发展，因为和一些疾病相关的酶、激素、神经传递物质的受体和底物的知识已经成为研究人体生物化学过程和生理过程的基础知识；同时期的科学发现还涉及阻滞目标分子的功能。天然资源的研究方面包括微生物产生的具有生物化学作用的物质。分子结构改变，即所谓me-too化合物的合成成为这个时期的特点。分子结构修饰的典型是卡托普利，代谢产物的典型是抗组胺药特非那定。ACE酶抑制剂1956年，LeonardT.Skeggs和他的同事在血浆中发现了ACE酶，转换无效血管紧张素I的有力血管紧张素II被认为是在血浆。然而，在1967年，KevinK.F.NgandJohnR.Vane发现，血浆（ACE）把血管紧张素I转换为血管紧张素II的速度太慢，随后进行的调查表明，快速的转换发生在其通过的肺循环，因为它转换为血管紧张素Ⅱ。同样，缓激肽也完全通过一个肺循环迅速灭活和消失。随后研究人员发现，一种来自蛇毒缓激肽增效因子，其增效作用与抑制缓激肽的血管紧张素转换酶有关。血管紧张素转化酶抑制剂能减少血管紧张素II的生成，并增加缓激肽的活性。缓激肽增效剂Teprotide有降低血压的作用，但限制了临床应用价值，因为它的多肽的性质和无法口服。1970年代初，在抑制ACE的增长的需要刺激构效关系的研究。DavidCushman,MiguelOndetti和他的同事利用肽类似物研究血管紧张素转换酶的结构，用羧肽酶作为一个模型。他们的发现导致了发展的卡托普利，第一次口服活性的ACE抑制剂于1975年的发现。卡托普利批准了美国食品和药物管理局于1981年。第一个不包含巯基的ACE抑制剂依那普利于两年后上市。自那时起，至少12其他ACE抑制剂已被销售。双胍类椅药物山羊巴亭戟被用藏来治疗黑糖尿病纱已经有颜好几个各世纪的托历史了手。在1尸920渣年代，检胍类化裹合物在缎其提取恩物中发余现。动物试蒜验显示递这些化坝合物对锅降低血制糖有效茎，但随圈着胰岛座素发现径而被遗续忘。双俗胍类药坟物在1绩950超年代被烫重新引贼入治疗朝2型糖张尿病。首先是竞苯乙双短胍被广急泛应用我，但由捞于其副疤作用大触而在1丙977功年退出毅了市场赵。但二饺甲双胍莫则安全笋性较高岗，直到零现在仍誓在广泛武使用。洛伐他汀195妹0年代叮，生化委学家J然ess腊eH虑uff捧和同勤事在默泪克公司援研究胆粮固醇的如生物合尸成，在矩195赖6年，陷甲羟戊忽酸被默养克的K扬arl欠Fo款lke须rs,旬Ca政rl厦Hof鲜fma薄n等人昼提取，借Jes蒸se嘉Huf盯f的景研究显谣示，甲麦羟戊酸扁是合成解胆固醇峡的中间桐介质。滤195怒9年，佣HM抽G-C饿oA遵还原酶蛇在MA隆XP愁lan夏ck研治究中心忍发现。澡197凳6年，章Ak责ira惨En勒do在属日本的辆三贡公搅司从真粪菌中分色离了第掠一个抑膛制剂，戴康帕丁膝。I芬n1耍979睡,H寸off骑man回和同鸽事分离冷了洛伐遍他汀。抖而默克乘则发现据了霉菌塘中分离舅了辛伐货他汀。洛伐他纱汀从一剂种土曲锤霉中提爹取，有榆很强的登HM处G-C晴oA女还原酶货抑制作胃用，于滋197泳0年代更被发现博。但鸟由于它剂的结构捷与康帕另丁相似突，鉴于付后者的尤毒性，太对它的蛋临床实永验也在法198穿0年被挂中止，尺并被要路求增加贸动物毒加性数据贝。1982灶年，一些料小规模的漆临床试验息发现了其饮非常好的开降低LD震L胆固醇依的作用，蕉并且副作岩用非常小练。大规模尺的临床试宜验证实了假一这结果伤。它成为第窗一种被美焦国FDA叉批准的他扶汀类药物躬（198笨7）。全反式维颈甲酸+砷伞治疗白血降病维甲酸是解维生素A首的一种衍拣生物，国路外的报道拔表明这种傻药物对急赶性早幼粒垄白血病细猫胞有一定演作用，维柿甲酸有数态种同分异不构体，包厚括13顺会式与全反粥式，当时坏国际上用底的是13航顺式维甲便酸。王振夺义等希望穴上海的药改厂能生产霉13顺式唇维甲酸，弃但上海的糟药厂只能膨合成出全滩反式维甲何酸。王振仁义决定将收错就错，亚就用全反河式维甲酸归做试验。再在体外试我验成功的韵基础上，师1985萍年他的研居究小组首闭次将这种祝药物用于牛急性早幼拾粒细胞白弃血病的治携疗，结果呆令人满意宜，部分患桥者的生命永得以挽救签。这是世场界上第一扶个证明白无血病细胞凶可被“改抹造”成接需近“正常别”细胞的惩临床试验寄。王振义朋的学生杆陈竺和蜡陈赛娟擦致力于哈维甲酸浆分化治错疗白血花病机制咳的探索察。19链90年叮，他们讽的研究杜小组和蕉国际上堆的几个叔实验室但同时发丘现，位游于15营号染色辛体上的盈早幼粒成白血病绞基因与嘴17号窑染色体抛上的维董甲酸受期体基因骄易位，能形成特棒定的融秩合基因避，导致树急性早蝴幼粒细乡丰胞白血字病。这胳是一个佛重要的蛛发现，蚂阐明了绸该疾病在的发病大原理和田运用全花反式维温甲酸治峰疗的分毯子机理乘。1994诵年，在一莫次国内学形术会议上宅，陈赛娟隶偶然遇见辈了来自哈悬尔滨医科库大学的同存行，得知净他们用砒按霜（三氧巩化二砷）侧治疗肿瘤杨和白血病玻有一定疗烂效。在2盏000多旦年前的中酸医典籍和梢古希腊的昨医学记载校中都提出蹄砒霜是一衬种药，1挽9世纪西艺医曾使用屿砒霜治白瓦血病，中锻药也有“吸以毒攻毒伍”的观点香。于是，沈他们决例定试一轧试，很熟快与哈磁尔滨的泄同行建抵立了合聚作关系撇。分子芽和细胞捎水平的诸研究显合示砒霜拐能选择局性诱导辆早幼粒厚细胞白灰血病的静致病蛋换白质发如生降解侧。用砒筛霜治疗朱复发性修早幼粒东白血病卖取得了遵成功。他们经撞过多次包的试验蛋，发现脱维甲酸俩和砷剂拘实际上如是通过痕不同的凳途径，澡靶向作叫用于该煌型白血凡病的同碰一关键膜致病基女因编码膏的蛋白档质。因辽此提出绍两药共检用的‘牙协同靶刷向治疗乞’设想育，并取乳得了成牙功。西地那幻玉非1986碰年，辉瑞律在英国三烟明治(S墙andw诞ich,蒜Eng贝land凑)的分往公司意在靠发现一个互治疗高血拔压(hy万pert汪ensi构on)的赚小分子化睬学药物。栋当时研究近心房钠尿血肽(At点rial低Nat抹riur草etic撇Pep蝴tide允，ANP送)的功能溉正热。科圣学家西蒙漫·克朋贝柳尔(Si吓mon萝Camp锈bell持)和戴夫赠·罗伯特共(Da天veR巩ober旬t)提室议可以用馋一个小分图子药物来狠调控AN纯P与它的至受体结合辞产生的二掀级信号来袜增加AN列P的活性攀。这一任尖务交给影了化学攻家尼克锡·特莱石特(N煌ick呼Te钩rre芽tt)俘。他作们希望泛找到找竟到一个朝磷酸二赠酯酶（倘PDE味）的抑犯制剂，勾以PD蚕E来影扯响AN脱P。刚附开始这瓣个小组虚缺乏一屯个好的盈生物分铃析方法打。一年寄后，生垄物学家铜弗兰克槽·贝斯暂莱姆(吧Fra叛nk歼Bur呆sle添m)从跨老鼠肾笑脏和兔删子血小梦板中分惕离出了拳PDE固s，并绑建立了跟一个可县靠的酶私抑制的昂分析方斯法。各露种生物谈证据也睬支持将阁研究重蚊心转向丝式心绞痛善，他们食不再认掏为一个脑PDE并5的抑杆制剂是喇提高A芦NP活猎性的抗过高血压笨剂。198洋9年他洽们得到升了一个衬代号为版UK-动92,虎480窝的小分患子化合罢物。在虏他们所撤合成的娱化合物棉中这个埋分子的日选择性钩不是最表好的，晒但它各流方面的孩综合性津质最好德。于是研究马进到临床效实验阶段赴。第一期链临床实验侵，在健康分的志愿者衔上测试这堡个化合物符是否安全顽，它的表筑现很好；跪但是药物否动力学方睁面的测试科，关于血目压，心率阶，前臂血恳流量，静谷脉应变性求和心输出或量变化的脾数据很让替人沮丧。欺幸运的是宪，负责临狗床研究的蹲科学家麦找克·阿伦弄(Mic域hael田All爆en)很仔细敏锐幕的观察：粘该药有治桑疗阳萎作久用。当时，N埋O(ni彻tric请oxi饲de)抽作为信号山分子的角雨色引起人励们很多的圈研究兴趣有。并且有串人发表研王究文章称油NO可能返是治疗阳寺萎的一种屈可能途径江。辉瑞通鼠过研究发欠现UK-斩92,4河80对止NO有刺墓激作用。率于是辉瑞惑不再继续皆开发心绞求痛药物的偶努力，而疼把它作为炼一种治疗痒阳萎药物蜜来开发，坚并将其命哭名为伟哥厌，在上市搅后的第一从年的销售兄突破了1扮0亿美元纷。洛沙坦189炮8年，炎生理学预家Ti兼ger蛛ste阿dt目和B拾erg怀man戒n对兔红子注射转了肾脏哥提取物骂，发现貌其中有面一种物鼓质肾素偿导致了谱血压的歌升高。要193温0年代朽，G数old谋bla懂tt实拍施了针晕对狗肾茧血流的雷实验，堪发现缺唱血的肾汤脏分泌俱一种缩时血管素婚。在1踢939侄年发现君肾素本呼身并不兰导致血株压升高鸟，只是暖两种血娱管紧张唯素在这躁个过程心中直到敏了作用尘。197适0年代摧，科学盛工作者症发现血感管紧张牧素II炎对心脏陕和肾脏命有损害弄作用，光并且血知浆肾素络浓度升悲高会导尺致心梗知的危险完增加。哪而血管荣紧张素感转换酶剖抑制剂织的发现单更确信录了血管恐紧张素袜II在蓬调节血甘压过程潜中起到箱重要的善作用。在尝试秋对血管释紧张素甩II受洲体拮抗栗剂做深执入研究分前，研耐究者的标主要注尝意力放广在血管谦紧张素舟多肽类扫似物上祸，但问史题是这赞些类似底物缺乏价口服生节物活性瓶。198济0年代肚早期发信现，一久系列醋发酸咪唑厚衍生物尚在大鼠惜体内具沸有通过强血管紧票张素I货I降低疯血压的贵作用。参其中两烦个化合镰物作为粮前导化喘合物被喘标记出股来，经悬过结构卵修饰以现后，洛爷沙坦作善为一种折口服活泳性并且飘副作用厦较低的勤可能药抄物被发营展出来美。并于茎199吴5年批痛准临床革。头孢菌素头孢菌抽素化合耕物最初吹是于1削948沫年，由笋意大利瘦科学家为Giu镇sep早pe废Bro娇tzu星从萨丁炕岛排水诞沟中的吵顶头孢涂提炼出次来。他州发现这潮些顶头火孢分泌沫出一些甩物质，世可以有匆效抵抗侮引致伤卷寒的伤貌寒杆菌窝。牛津膊大学成堤功提炼酒出对β荣内醘胺庆酶稳定古的头孢倚菌素C鹊，但却财未有足顽够的效降力作临栏床使用疾。1959性年6-氨哑基青霉烷自酸(6A相PA)的粮分离成功品，为一系肥列半合成象青霉素的踩开发创造铲了有利条妖件。头孢副菌素C固的发现(胸1961烦)推动了铅头孢菌素呀类药物的宫开发。头吼孢菌素的永核心是7柏-氨基头逐孢烯酸（障简称7-奇ACA）床是从头孢染菌素C中芝衍生出来鞠，并已证纠实与青霉昏素的核心的（即6-蓝氨基青霉兔烷酸，6旁-APA第）相似。灵对7-A懂CA的旁连链作出修蒸改，得出委一些非常钢有用的抗箱生素，而爸第一种的肺头孢噻吩罢便是由礼军来公司于浙1964日年发行。青蒿素1967歼年5月2牙3日，由假于越战中象疟疾肆虐捎，且氯喹窜等药物有削耐药性，监导致中国庙和越南军楚队减员严杂重，毛泽先东下令在压全国范围逆内开展研得究工作，泪在周恩来揭直接参与朝下，国务星院专门成公立“5.齐23”办晴公室。数障十家国家赌级和省市混级的研究砍机构在各港大军区所摆属的“5叛.23”贩办公室领组导下，承遍担了这项孩当时较为颜秘密和重卫大的科研些工作。1当967年委5月至1腿972年尿底的五年愿中，各地赌承担5.誉23项目浩的科研人奶员把中医腾药老祖宗忧几千年留真下来的瓶居瓶罐罐翻妨了个底朝授天，检验办了无数的奸中草药治全疗疟疾的狗成方、单尊方、验方伯、秘方。慢花掉了以告亿元计算差的人民币宰，大量的娘人力物力勒，结果是夏一无所作幼获。197胡2年底峡，云南蹈“5.盼23”请领导小纳组从北漂京参加归完全国银“5.阀23”著会议回厕来，向吵科研人骆员传达盟时提到求，北京坏中医药别研究院消中药研甩究所发饲现青蒿唇的粗提旋取物有网边缘抗哀疟作用稍，但前荐景不看紧好，已瓦停止了算对此研衬究，建嘱议他们茫筛选一椅下本地各的蒿属娱植物进枯行研究惠。197部3年新佣年，罗侦泽渊到贱家住云没南大学养的朋友免家玩，济在云大质校园里纤意外地杠发现了调许多苦零蒿。“是抱着试选一试的洞想法，蚊采了一割大把抱睬回药物扯研究所叹。之后窝，她制培备了苦殖蒿不同烈溶剂的苹提取物点，顺利用地分得犁了数种炊结晶成井份。当旗从事多聪年抗疟兼药药效阴学筛选扯工作的股黄衡看粱到编号徐为结晶散体三的吼化合物胁过筛结伟果时，厘惊讶地炸发现，脱原本被总感染得茅呈“满语天星”饺状的小誉鼠血片间中，疟硬原虫竟碧全部消铅失了。尼于是沿悔着这一测方向发秤现了青轧蒿素。齐多夫定发现艾艳滋病的肯病因之课后不久茶，19料83年漂，美国肯国家癌规症研究炒所的主该任塞缪工尔·布纱鲁德（厌Sam团uel敬Br陈ode开r）就主组建了绕一个小烘组，专宪门对世鹿界范围糖内的各砍种抗病京毒成分悉进行筛耳查，以视找到治济疗艾滋永病的可灯行方法篇。他测试的谊众多成分动中的一种巴就是Bu颗rrou缠ghs码Well伙come霸公司的A积ZT。1如985年诸，他的小悉组与杜克侵大学（D马uke泰Univ箱ersi阿ty）的访研究人员涌一起发现既，AZT独在试管测仰试和早期厦临床实验报中对艾滋没病毒有效齐。Bur望roug补hsW普ellc目ome公屿司立即注峡册了这种乔药物，并灯且进行了华后续的实提验，最漏终在19琴87年通参过了FD钓A的批准置，它花费尖的研究时龟间仅仅是畜几个月。紫杉醇历史上径最畅销俯的抗癌番药物紫李杉醇（炕Tax枝ol）蛮是20歇世纪6耗0年代冒开始从叙太平洋骄紫杉树廉的树皮躁中提取馋出来的雅，现在醒被广泛仪地用于董治疗子兴宫癌、套乳腺癌糟和肺癌忙。该药昏所有的并研究是土在国家股癌症研拖究所的捞资助下顺进行的及，在将艘近30茅年的时尊间里共滴花费了允1亿8哨千3百芒万美元龟的财政倾资金。链199界1年，谈百时美也施贵宝成公司与朴国家癌顾症研究洞所签订鲁了一项氧合作研苏究和开婚发协议亩。该公苦司在这耻项交易哥中的角兼色就是凑要向国南家癌症攻研究所粒供应1慌7千克探高纯度争紫杉醇完晶体（追pac旨lit逝axe驾l）（若这些晶落体还是千从别的敢化学公趟司购买串的）。浊199股2年，劝当紫杉动醇（T泰axo孙l）得碧到FD烛A的批陡准作为呼治疗子键宫癌的侍药物之蛙后，百小时美施若贵宝公羡司获得窝了5年絮的市场寨垄断权什。百时美施拖贵宝公司纸面临的唯盗一问题就婶是太平洋宜紫杉树太域少了。这膀个问题在季1994刃年被佛罗饶里达州立泉大学的科汤学家解决察了，在国怎家卫生研誉究所的资谁助之下，废他们设计黑了一种方笼法来合成饲紫杉醇（斥Taxo光l）。为耕了赚取专有利权使用淘费，他们狭很快就将糕这项技术叉授权给了辩百时美施师贵宝公司静。甲磺酸伊嗽马替尼196赚0年，若当时在魂显微镜主下发现负慢性骨票髓性白练血病患免者有一谎种特殊迁的染色烧体。宾翻夕法尼但亚大学涉首次发徐现了这串个染色救体，因索此新染浮色体被庭称之为战“宾夕始法尼亚喷染色体直”。稍落后许多点实验室拨的研究起发现宾微夕法尼材亚染色茫体携带龙一种基修因，直辞接产生膜一种异答常的酶腿。这种百酶导致星白细胞术带有癌处细胞的伸特性。竭相似的眯酶也出铜现在其世他一些给癌症中瘦。根据杀这些研国究，以边色列和斑诺华公施司的化赌学家准到备合成预一种能狸够抑制近这种酶挤的活动浴的分子杆。诺华士公司1映994屈年将一凭些抑制充剂申请袜了专利据，并将骑它们加饲入到未量来可能徐有用的仙备选药博物中去逗。后来，波伶特兰的俄瓜勒冈州健递康与科学刘大学的一拔位研究人执员布赖恩皇·德鲁克朝（Bri面anJ号.Dr战uker新）对这一益问题开始射感兴趣。文通过诺华爱公司的一孔位科学家屠尼古拉斯彼·里顿（陪Nich蒙olas伏Lyd付on），涉他获得了学该公司最碎有效的一延些抑制剂降。他发现目甲磺酸伊详马替尼在妄抑制癌症彼细胞上效系果最好，柔并且它对声正常的血注细胞没有储影响。这战种针对性枣的作用在皆癌症治疗灶中简直闻墓所未闻，草德鲁克于晴是催促诺言华公司赶料紧开发这逆种药物。但是，该皱药在狗的肿身上大剂州量使用时阻出现了中旺毒症状。子而德鲁克尝坚持己见辫，最终诺拿华公司同话意在他的鸡诊所和另池外两个地果方进行谨泼慎的、小衡规模的临论床实验。锈到199大9年，德丙鲁克在美俘国血液学悠家的一次也全国会议毒上报告了邮他在这方何面的研究卸结果，结撇果是成功就有效的。欢消息迅速驾传开，诺碧华公司于圣是决定扩里大临床实亏验的规模疑。两年之建内，实验馒就完成了哑，FDA衫批准了该沉药物，商狮品名格列吗卫。新药研慰发进展过去2盐0年，贱制药工剪业又有污一系列花新产品治带给市姥场，包秤括中枢蜓神经系郑统药物字，抗病骡毒和逆精转录病览毒感染价的药物矮（特别详是治疗伙HIV汪和艾滋魔病的药乖物），逗治疗癌眉症的药字物等，慨在这个狱时期，败生物技澡术得到件了很大酱的发展挑，如干躬扰素、予白间素监、促红外细胞生倚长素、稿单克隆勇抗体药聋物等，静可以模设拟或支难持人体罚免疫系红统，过伤去从动游物身体桐提取的剂胰岛素企已经可跑以用基床因修饰尺的微生杯物中获蛙得高纯障度产品培。在科研正方面有执很多新脏方法产忠生，如解计算机柳化学，旺组合化测学，用焰生物技屠术高速挂化合物何筛选方恩法等，泥已经改得变了传搜统的药唇物研究箩，很多税制药企卡业都有础自己的消化合物遗数据库策。由于肃新药物抬预测很鉴困难，丑政府也着通过法始规控制窝进入制沿药行业岩，所以作新的制厕药企业始很少，仙而生物贿技术，侮作为一序种新的肠技术，奏已经成铅为制药呈行业不桂可或缺裳的一个夹重要组必成部分怕。它们独致力于什结合生霉物学、盘遗传学锯、基因笔组等新启技术，浇根据最雀近的统神计资料牌，近年感上市的袭新药中凑超过3飞0%是枪生物技记术产品肿，在开扁发中的谈新药项补目有5貌0%是闯生物技素术产品院，而且凑，经过伙199