5组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药

背景知识一组胺的生化来源内源性的组胺是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-〔4-咪唑〕乙胺和2-〔5-咪唑〕乙胺。具有多种生理活性。第二页，共三十九页。新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质〔如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原〕或内源性物质〔如细胞因子〕等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反响。二组胺受体及生理作用目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4

，均属于G偶联蛋白受体家族。第三页，共三十九页。组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反响，常见的病症包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反响。过敏反响与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反响时，说明该种过敏反响可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。二组胺受体及生理作用第四页，共三十九页。H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体冲动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡病症。胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，冲动后，都与胃酸分泌有关。二组胺受体及生理作用第五页，共三十九页。第一节组胺H1-受体拮抗剂一经典的组胺H1-受体拮抗剂〔具有镇静嗜睡副作用〕按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为：乙二胺类、氨烷基醚类丙胺类三环类第六页，共三十九页。1乙二胺类1943年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药物芬苯扎胺〔安托根〕。在此根底上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。第七页，共三十九页。乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪〔安其敏〕，除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。1乙二胺类第八页，共三十九页。2氨烷基醚类用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。第九页，共三十九页。合成路线：第十页，共三十九页。3丙胺类去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。1949年首先发现非尼那敏〔曲米通〕，拮抗H1-受体的作用较弱，但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。第十一页，共三十九页。代表性药物：马来酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔点：131-135℃，具有升华性，溶液呈酸性。优对映体为S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化装品中。第十二页，共三十九页。合成路线：第十三页，共三十九页。4三环类三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬等。第十四页，共三十九页。二非镇静H1-受体拮抗剂经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H1-受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢。第十五页，共三十九页。提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。第十六页，共三十九页。哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。第十七页，共三十九页。药用活性代谢物局部第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保存母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、氯雷他定的代谢物地氯雷他定等。第十八页，共三十九页。白三烯〔LTs〕、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引发过敏反响，因此拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活因子的物质可用作抗过敏药。(1)白三烯〔LTs〕的拮抗剂LTs是一类含有4个双键〔其中3个共轭〕直链20碳羟基酸的总称，包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是与过敏反响有关的内源性活性物质。第二节抗白三烯药第十九页，共三十九页。扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。扎鲁司特是LTD4受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三烯〔cysLT)受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。齐留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻断LTs的生化合成，从而缓解过敏反响。可作为治疗哮喘的长期用药。第二节抗白三烯药第二十页，共三十九页。第三节过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反响病症。该类药物主要包括色甘酸钠及曲尼司特。二者通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内的cAMP水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。第二十一页，共三十九页。第十八、二十章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)组胺受体抗过敏药：H1-受体拮抗剂过敏介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂

抗溃疡药：H2-受体拮抗剂质子泵抑制剂第二十二页，共三十九页。第一节组胺H2-受体拮抗剂组胺作用于胃壁细胞膜上H2-受体，促进胃酸分泌，引起溃疡，因此，药物化学家致力寻找H2-受体的拮抗剂，用于治疗消化性溃疡。由组胺的结构出发，通过合理药物设计(Rationaldrugdesign)，成功开发出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗溃疡药物。第二十三页，共三十九页。一H2-受体拮抗剂的开发过程简介组胺结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组胺，具有冲动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将冲动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。第二十四页，共三十九页。第二十五页，共三十九页。代表性药物西咪替丁化学名：N-腈基-N’-甲基-N’’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。英文名：N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine.该化合物能抑制根底胃酸分泌和各种刺激〔组胺、胃泌素、胰岛素、肉类等〕引起的胃酸分泌。防止应激状态下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于治疗胃及十二指肠球部溃疡。吸收迅速，生物利用度约为70%，约50%代谢成无活性的砜，其余以原形经肾脏排泄。第二十六页，共三十九页。合成路线：第二十七页，共三十九页。盐酸雷尼替丁化学名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基〕甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐；英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride.白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔点：127-143℃〔分解〕，存在2种晶形。呋喃类H2-受体的代表性药物，1981年上市，销量排在世界畅销药的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治疗消化性溃疡优于西咪替丁，无抗雄性激素作用，对内分泌影响较小，停药后复发率较低。经肝脏代谢，代谢物为氮氧化物、去甲化合物和硫氧化物，50%以上以原形形式排出。第二十八页，共三十九页。合成路线：第二十九页，共三十九页。二H2-受体拮抗剂的结构类型及构效关系〔1〕芳环和极性基团通过4个原子柔性键连接。第三十页，共三十九页。〔二〕构效关系具有2个结构片断：碱性的芳环结构和平面的极性基团。1碱性芳环结构通常是咪唑、甲基咪唑、带有碱性基团的呋喃、噻吩环。该局部的碱性与活性有关。2平面的极性基团通常具有脒或胍基的结构，SP2杂化的平面，具有弱碱性，呈现偶极和亲水性质。3连接局部一般为4个原子的柔性建，S原子的引入有利于提高药效。通过刚性的芳环连接，可提高作用的选择性。4分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。第三十一页，共三十九页。第二节质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitor)H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有α、β亚基组成，α亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。一质子泵抑制剂的发现与开展1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。发现吡考拉唑的抑酸作用机制是抑制质子泵，而不是拮抗H2-受体之后，开辟了抗溃疡病的新领域，已经有多个药物上市。第三十二页，共三十九页。质子泵抑制剂的发现和开展第三十三页，共三十九页。由于吡考拉唑中的酯键不稳定，开发出奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。一质子泵抑制剂的发现与开展第三十四页，共三十九页。质子泵抑制剂的作用机制第三十五页，共三十九页。代表性药物举例奥美拉唑〔Omeprazole〕化学名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑；英文名：5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole.第1个上市的不可逆质子泵抑制剂，对根底胃酸分泌和由组胺、胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经引起的胃酸分泌均有强而持久地抑制作用。在治疗胃和十二指肠溃疡的愈合率、病症缓解程度、耐受性和复发率、用药时间长短优于西咪替丁和雷尼替丁。口服生物利用度54%，以原形排泄。奥美拉唑、阿莫西林和甲硝唑3联合用，可杀灭幽门螺旋杆菌，降低复发率。第三十六页，共三十九页。合成路线：第三十七页，共三十九页。上次课内容回忆1、掌握经典H1-受体拮抗剂分类？乙二胺类：曲吡那敏、美克力嗪氨烷基醚类：苯海拉明丙胺类：氯苯那敏三环类：赛庚啶、酮替芬、阿扎他定2、非经典H1-受体拮抗剂：西替利嗪、特非那定、依巴斯汀、氯雷他啶、阿司咪唑3、H1-受体拮抗剂药用活性代谢物：非索那定、地氯雷他定、诺阿司咪唑和卡巴斯汀4、H2-受体拮抗剂的研究开发过程，代表药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁5、掌握H2-受体拮抗剂化学结构由哪三局部组成?构效关系？6、质子泵抑制剂发现过程，代表药物：奥美拉唑、兰索拉唑