无菌药品的GMP检查方案

无菌药品的GMP检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心张华第一页，共六十三页。提纲无菌药品及特性无菌药品GMP管理的基本原则无菌药品生产管理的要点无菌药品的GMP检查要点2010-122第二页，共六十三页。无菌药品及特性无菌药品 一般指没有活体微生物存在的药品特性无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度2010-123第三页，共六十三页。实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错2010-124第四页，共六十三页。确保产品质量与一致性的

控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检测等）参考ICHQ6A2010-125第五页，共六十三页。无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。

引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September20052010-126第六页，共六十三页。无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染2010-127第七页，共六十三页。小组讨论有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？2010-128第八页，共六十三页。无菌保证系统定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2010-129第九页，共六十三页。最终灭菌产品的无菌保证系统产品设计原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序防止已灭菌和未灭菌产品的混淆保持产品的完整性灭菌工艺包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2010-1210第十页，共六十三页。无菌药品的GMP检查要点应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查现场检查了解厂房、设备、工艺、关键操作核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息文件检查核查验证文件抽查相关规程和记录2010-1211第十一页，共六十三页。小组讨论假如你在检查一家最终灭菌的小容量注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，你会问哪些问题？2010-1212第十二页，共六十三页。小组讨论假如你在检查一家粉针剂的生产企业，可通过观察窗看到无菌灌装间，你会问哪些问题？2010-1213第十三页，共六十三页。小组讨论假如你在检查一家最终灭菌的大容量注射液生产企业，正在灭菌间检查，你会问哪些问题？2010-1214第十四页，共六十三页。小组讨论2010-1215第十五页，共六十三页。厂房的检查要点厂房布局和建造洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监测（包括动态监测）HVAC系统的维护和监控2010-1216第十六页，共六十三页。洁净度级别的标准WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD2010-1217第十七页，共六十三页。洁净度级别的标准（药品GMP2010版）A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。2010-1218第十八页，共六十三页。洁净度级别的标准（药品GMP2010版）洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定各级别空气悬浮粒子的标准

2010-1219第十九页，共六十三页。洁净度级别的标准（药品GMP2010版）洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－洁净区微生物监测的动态标准

2010-1220第二十页，共六十三页。浮游菌采样仪MERCKMAS-100Millipore2010-1221第二十一页，共六十三页。小组讨论如何判断无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级是否合理？2010-1222第二十二页，共六十三页。小组讨论应根据以下因素综合考虑判断产品特性工艺设备2010-1223第二十三页，共六十三页。最终灭菌产品生产操作示例（药品GMP2010版）C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗2010-1224第二十四页，共六十三页。非最终灭菌产品的无菌生产示例（药品GMP2010版）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌2010-1225第二十五页，共六十三页。关键操作区气流方向示例MMSCIP灭菌接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”2010-1226第二十六页，共六十三页。关键操作区气流方向示例MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进入Grade”A”区域。使之不受操作者的呼吸影响。2010-1227第二十七页，共六十三页。环境监测考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域2010-1228第二十八页，共六十三页。国内企业常见缺陷采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证2010-1229第二十九页，共六十三页。设备的检查要点适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用2010-1230第三十页，共六十三页。国内企业常见缺陷储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档未使用联动生产线，采用单机灌封2010-1231第三十一页，共六十三页。生产用水的检查要点水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档2010-1232第三十二页，共六十三页。国内企业常见缺陷注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持65℃以上循环未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素2010-1233第三十三页，共六十三页。生产工艺检查要点（一）配制工序操作区的设置和洁净度级别配制设备的选型配料处方称量操作称量记录防止污染和交叉污染的措施2010-1234第三十四页，共六十三页。国内企业常见缺陷配制工序提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和HVAC系统称量操作位置的正上方安装高效空气层流不注意物料称量的先后顺序整包装的物料不称量即投料不按照规定的处方配制称量记录不完整操作区域受到活性炭污染2010-1235第三十五页，共六十三页。生产工艺检查要点（二）过滤工序过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理2010-1236第三十六页，共六十三页。国内企业常见缺陷过滤工序过滤器选型不合理过滤器的安装位置远离灌装点采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔未记录所用过滤器的型号、来源、批号不做完整性试验完整性试验的合格标准设定不正确完整性试验的方法错误过滤后的溶液存放在开口的容器中过滤器各品种共用或重复使用2010-1237第三十七页，共六十三页。生产工艺检查要点（三）无菌灌装工序关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌动态环境的监控无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样检查时应不能影响正常的生产2010-1238第三十八页，共六十三页。国内企业常见缺陷无菌灌装工序关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区不便于在洁净区外进行监控人员的无菌操作不规范不做或未定期做培养基模拟灌装验证培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养基模拟灌装未模拟最差生产条件未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查培养模拟灌装验证数据作假2010-1239第三十九页，共六十三页。生产工艺检查要点（四）冻干工序冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式和装载数量冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌冻干机关键参数控制和记录仪表的校准管路的连接冻干的记录2010-1240第四十页，共六十三页。国内企业常见缺陷冻干工序不测共晶点批量不固定不同装量的产品同时冻干冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证冻干工艺未经验证2010-1241第四十一页，共六十三页。生产工艺检查要点（四）灭菌工序生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量灭菌工艺条件灭菌设备关键控制参数的控制和记录仪表的校准设备维护和维修灭菌的记录灭菌工艺的验证选用的生物指示剂热分布试验，找出最冷点位置无菌检验样品的取样2010-1242第四十二页，共六十三页。国内企业常见缺陷灭菌工序无包装规格无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件设定的验证合格标准达不到无菌保证水平

（SAL）10-6生物指示剂使用不规范2010-1243第四十三页，共六十三页。小组讨论某企业过滤器完整性试验采用起泡点法，SOP规定的起泡点压力为0.2kg，滤芯生产商提供的质量证明书显示的起泡点压力为0.34kg。 现场测试时，操作人员第一次将滤芯润湿后装入滤壳，滤壳内没有注射用水，连接到起泡点测试仪，显示的起泡点压力为0.23kg，第二次测试时，滤壳内充满注射用水，显示的起泡点压力为0.41kg

请问SOP规定的起泡点压力是否正确？哪一次测试的压力是起泡点压力？为什么？2010-1244第四十四页，共六十三页。小组讨论水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意蒸汽水位开关探头探头热交换器排气排水腔室疏水喷淋头测温瓶循环泵排空 某企业采用水浴喷淋式灭菌柜对大容量注射剂进行最终灭菌，请问采用这种灭菌柜进行灭菌操作存在什么风险？2010-1245第四十五页，共六十三页。小组讨论参见无菌灌装的案例分析2010-1246第四十六页，共六十三页。水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意蒸汽水位开关探头探头热交换器冷却水纯化水排气排水腔室疏水压缩空气喷淋头测温瓶循环泵排空2010-1247第四十七页，共六十三页。无菌检验的检查要点无菌室及环境监控取样计划取样量和检验量培养基和菌种管理无菌检验方法样品表面消毒处理阳性检验结果的调查和处理2010-1248第四十八页，共六十三页。国内企业常见缺陷未建立各产品的无菌检验方法仅抄录《中国药典》“无菌检查法”附录成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用未对无菌检验方法进行验证未测试培养基的灵敏度未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验无菌检验记录作假无菌种分离鉴别的条件出现阳性结果时的调查不完整2010-1249第四十九页，共六十三页。美国非肠道药物学会(PDA)注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%2010-1250第五十页，共六十三页。无菌检查的局限性无菌的定义理论上：无菌＝没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态2010-1251第五十一页，共六十三页。无菌检验的检查要点无菌检查的局限性无菌检查结果合格整批产品无菌X整批产品无菌无菌检查结果合格无菌检查无污染2010-1252第五十二页，共六十三页。无菌检查阳性结果调查案例

某大输液生产企业某日对4批产品进行无菌检查，结果均呈阳性。经对无菌检查过程进行调查，无异常情况.但企业在无菌检查的前一天曾经进行过灭菌工艺的微生物挑战性试验，所用微生物指示剂为枯草芽孢杆菌,D0值为0.5分钟。经对所污染的微生物进行菌种鉴别，为枯草芽孢杆菌.企业认为，灭菌工艺已经证明能将枯草芽孢杆菌杀灭,且对这4批产品的无菌复试结果均为阴性，因此，最终4批产品予以放行。请问调查是否充分？产品是否可以放行？2010-1253第五十三页，共六十三页。物料的检查要点物料的质量标准物料的来源物料的取样和检验物料的供应商审计物料供应商的变更2010-1254第五十四页，共六十三页。国内企业常见缺陷未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准物料质量标准缺少鉴别和安全性指标砷盐、重金属、细菌内毒素重成品检验，轻物料检验未经取样的物料贴有取样证