第三讲中药制剂的稳定性演示文稿

第三讲中药制剂的稳定性演示文稿目前一页\总数四十一页\编于七点优选第三讲中药制剂的稳定性目前二页\总数四十一页\编于七点第一节概述制剂的稳定性变化包括化学、物理学、生物学1、化学稳定性变化：水解、氧化、聚合等化学反应，使药物含量（或效价）下降，色泽发生变化。2、物理学稳定性变化：物理性状发生变化，如挥发油的逸散；混悬液中微粒粗化、沉淀和结块；乳浊液的分层和破裂；溶液剂的混浊、沉淀；固体制剂的吸湿；片剂的崩解度、溶出度的改变等。3、生物学稳定性变化：微生物的污染，引起发霉、腐败和分解目前三页\总数四十一页\编于七点第二节

制剂中药物的化学降解途径

药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。

目前四页\总数四十一页\编于七点第二节

制剂中药物的化学降解途径一、水解是药物降解的主要途径。主要有酯类（内酯）、酰胺类（内酰胺）等。目前五页\总数四十一页\编于七点第二节

制剂中药物的化学降解途径二、氧化

自氧化反应常为游离的链式反应：第一步链形成：第二步链传播：RO+O2ROO

ROO+RHROOH+R金属离子能催化此传播过程。

第三步链终止：游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基

目前六页\总数四十一页\编于七点二、氧化酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。效价损失；颜色或沉淀；不良气味。目前七页\总数四十一页\编于七点第三节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法一、影响制剂稳定性的因素处方因素：pH值、溶剂、离子强度、附加剂等。外界因素：制剂工艺、水分、空气、温度、光线、金属离子、包装材料等。目前八页\总数四十一页\编于七点（一）制剂工艺的影响提取、分离、浓缩、干燥和成型等阶段，多数需经溶剂和热的处理，各阶段都可能发生物理、化学变化，导致制剂中有效成分的降解和损失。一、影响制剂稳定性的因素目前九页\总数四十一页\编于七点一、影响制剂稳定性的因素（二）水分的影响物理变化:潮解、结块、流动性降低、崩解度及溶出度发生变化等；生物学方面:引起发霉变质、微生物超标等生物学方面的变化；化学变化：水是反应的媒介，固体药物吸附了水后，表面形成一层液膜，分解反应在膜中进行，水分可以加速药物的水解、氧化等反应。固体制剂吸湿情况取决于临界相对湿度(CRH)。目前十页\总数四十一页\编于七点一、影响制剂稳定性的因素（三）空气（氧）的影响氧化反应是最常见的药物降解反应。制剂中药物的氧化分解，通常是在大气中氧的影响下进行的缓慢的氧化过程。称自动氧化，为游离基的链反应，包括链引发、链传播、链终止三步。光、热、氧气与金属离子能加速游离基链反应进行。药物氧化的结果不仅使含量降低，而且可改变颜色或出现沉淀，甚至产生有害物质，严重影响制剂的质量。目前十一页\总数四十一页\编于七点一、影响制剂稳定性的因素（四）温度的影响温度↑，反应速度↑。Van’tHoff：温度每升高10℃，反应速度约增加2~4倍。Arrhenius：K是反应速度常数，A是频率因子，E是活化能，R是气体常数，T绝对温度。Arrhenius定量描述了温度与反应速度之间的关系，是预测稳定性的主要理论依据。目前十二页\总数四十一页\编于七点一、影响制剂稳定性的因素（五）pH值的影响水解：酯类、酰胺类、苷类常受H+或OH-催化水解。lgK-pH值作图，可得一V字型的曲线，最低点所对应的pH值为最稳定时的pH值，以pHm表示。氧化：还原型药物在pH值较低（pH3~4）时比较稳定。目前十三页\总数四十一页\编于七点一、影响制剂稳定性的因素（六）光线的影响光是一种辐射能，其能量大小与波长成反比。药物对光是否敏感，主要与其化学结构有关。酚类、具不饱和双键的化合物、挥发油的自氧化由光触发。目前十四页\总数四十一页\编于七点二、中药制剂稳定化措施（一）延缓水解的方法1、调节pH值至pHm确定pHm是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的药物溶液，在较高温度下进行恒温加速试验，求出药物在不同pH值溶液中的K，然后以lgK对pH作图，可得。pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。目前十五页\总数四十一页\编于七点（一）延缓水解的方法2、降低温度降低温度可以使水解反应减慢。提取、浓缩、干燥、灭菌时应尽量降低温度和减少受热时间。如血府逐瘀汤提取物中芍药苷85℃干燥时剩余量55%60℃干燥时剩余量87%减压干燥时剩余量92%目前十六页\总数四十一页\编于七点（一）延缓水解的方法3、改变溶剂在水中不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小（介电常数较低）的溶剂，或在水溶液中加入适量非水溶剂可延缓药物的水解。如牛磺胆酸钠：人工胃液t1/211.37天，25%乙醇t1/260.57天。目前十七页\总数四十一页\编于七点（一）延缓水解的方法4、制成干燥固体对于极易水解者，应制成干燥的固体制剂，在制备工艺过程中应尽量避免与水分接触。目前十八页\总数四十一页\编于七点二、中药制剂稳定化措施（二）防止氧化的方法1、降低温度2、避免光照：操作过程、包装应避光。3、驱除氧气：在溶液中和容器空间通入CO2（残存氧0.05ml/L）或N2（0.36ml/L）至饱和。固体制剂可采用真空包装。目前十九页\总数四十一页\编于七点（二）防止氧化的方法4、添加抗氧剂1）强还原剂：它首先被氧化，从而保护主药免遭氧化。亚硫酸氢钠酸性药液可选焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠碱性药液可选亚硫酸钠、硫代硫酸钠2）链反应的阻化剂：能与游离基结合，使链反应中断，抗氧剂本身不被消耗。油溶性抗氧剂BHA、BHT。3）协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸目前二十页\总数四十一页\编于七点（二）防止氧化的方法5、控制微量金属离子微量金属离子对氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使VC氧化速度增大1万倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都能缩短氧化反应的诱导期，加快游离基生成的速度。措施：控制原料质量、避免与金属器械接触、加入螯合剂。如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%~0.05%。6、调节pH值一般药物在pH值较低时比较稳定。目前二十一页\总数四十一页\编于七点二、中药制剂稳定化措施（三）其他稳定化方法1、制备稳定的衍生物制成前体药物如鱼腥草素（癸酰乙醛，易发生双分子聚合）加亚硫酸氢钠制成癸酰乙醛亚硫酸氢钠加成物（不会聚合），进入体内经生物转化释放出鱼腥草素而起效。制成难溶性盐混悬液降解只决定于溶液中的浓度。将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。目前二十二页\总数四十一页\编于七点（三）其他稳定化方法2、制成微囊或包合物可防止药物因受环境中的氧气、湿气、光线的影响而降解，或挥发性药物的挥发而损失。维生素A制成微囊稳定性有很大提高。维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。3、制成固体剂型可提高药物贮存时的稳定性。口服：片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。注射：注射用无菌粉末。青霉素类、头孢菌素类基本上都是固体剂型。目前二十三页\总数四十一页\编于七点（三）其他稳定化方法4、改进工艺条件在提取、分离、浓缩、干燥和成型等工艺过程中，尽量减少湿热接触的时间。如渗漉、反渗透浓缩、喷雾干燥、直接压片、干法制粒等。直接压片或干法制粒：对湿热敏感者。包衣：是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。干压包衣：对光、热、水敏感的者（酒石麦角胺）。目前二十四页\总数四十一页\编于七点第三节中药制剂的稳定性考察方法目前二十五页\总数四十一页\编于七点第三节中药制剂的稳定性考察方法一、化学动力学简介（一）反应级数阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。C为反应物浓度，-dC/dt为反应速度，K为反应速度常数，n为反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。目前二十六页\总数四十一页\编于七点（一）反应级数1、零级反应反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应。积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0tCo：t=0时反应物浓度；C：t时反应物的浓度；ko：零级速率常数，单位为mol.L-1S-1。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零线反应动力学。目前二十七页\总数四十一页\编于七点（一）反应级数2、一级反应反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应

积分式为lgC=+lgCo或C=Coe-kt以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。目前二十八页\总数四十一页\编于七点（一）反应级数3、伪一级反应反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。目前二十九页\总数四十一页\编于七点一、化学动力学简介（二）反应级数的测定利用实验测得的药物浓度与时间数据作图可确定药物的反应级数C-t得直线，零级反应lgC-t得直线，一级反应1/C-t得直线，二级反应预测药物的稳定性，必须首先了解其降解反应级数，才能求出反应速度常数K，从而求出t0.9或t1/2。目前三十页\总数四十一页\编于七点第三节中药制剂的稳定性考察方法三、中药制剂稳定考察方法（一）留样观察法初步稳定性试验取样测定时间0、1、2、3月。稳定性试验取样测定时间0、1、2、3、6、12、18、24月。目前三十一页\总数四十一页\编于七点三、中药制剂稳定考察方法（二）加速试验法1、常规试验法37~40℃和相对湿度75%保存,每月一次,连续三个月,如稳定,相当于样品可保存2年。40℃和相对湿度75%加速6个月，若质量符合要求，则认为与室温3年有效期相当。目前三十二页\总数四十一页\编于七点（二）加速试验法2、经典恒温法理论依据是Arrhenius指数定律，lgK=-E/2.303RT+lgA以lgK对1/T作图得一直线，称Arrhenius图，直线斜率=-E/2.303R，由此可计算出活化能E。将直线外推至室温，就可以得出室温时的速度常数K25℃，由此可求出分解10%所需的时间t0.9。目前三十三页\总数四十一页\编于七点目前三十四页\总数四十一页\编于七点第四节中药固体制剂的稳定性目前三十五页\总数四十一页\编于七点第四节中药固体制剂的稳定性一、概述固体制剂属多相非均匀系统，其稳定性具有一定的特殊性。1、反应速度缓慢。且表里变化不一。2、系统不均匀，分析结果难重现。3、多相系统――气相（空气、水气）、液相（吸附的水分）、固相。稳定性试验过程中，这些相的组成和状态会发生变化。目前三十六页\总数四十一页\编于七点第四节中药固体制剂的稳定性二、湿度加速试验吸湿是固体制剂经常发生的现象。吸湿不但引起固体制剂的物理变化，也常是引起化学变化的条件。（一）带包装湿度加速试验置相对湿度90%或100%的密闭容器中，在25℃条件下放置3个月。目前三十七页\总数四十一页\编于七点二、湿度加速试验（二）去包装湿度加速试验考察制剂对湿度的敏感情况。去包装后置于高于药品临界相对湿度条件下，温度25℃，暴露时间视供试品的性质而定。（三）平衡吸湿量与CRH的测定在一定RH的环境下25℃放置7天，达平衡，测得吸湿量。以吸湿量