作用于凝血系统的药物

第三十六章

作用于凝血系统的药物DrugsActingontheBloodCoagulationSystem秦渝兵昆明医学院药理学血液凝固过程示意图第一节抗凝血药

Anticoagulation一、凝血酶间接抑制药肝素

heparin肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD

药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏肝素药理作用1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用肝

素+ATIII肝素－ATIII复合物+IIa肝素－ATIII-IIa复合物ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等

肝素药理作用1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用肝

素+HCII肝素－HCII复合物+IIa肝素－HCII-IIa复合物HCII：灭活IIa，还可抑制V,VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放肝素药理作用1.增强抗凝血酶III（ATIII）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用3.促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用

t-PA：可激活纤溶系统

TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质4.降血脂作用肝素体内过程

给药途径

静脉给药

血浆蛋白结合率80％

分布容积0.05–0.07L/kg

代谢

肝脏，经肝素酶分解t1/2

个体差异大，因剂量而异

排泄

肾肝素临床应用血栓栓塞性疾病弥散性血管内凝血心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝不良反应出血

轻度：停药即可

重度：：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2.血小板减少症（5%-6%）

与免疫反应有关3.其他

如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等低分子量肝素Lowmolacularweightheparin,LMWH分子量：<7kD来源：普通肝素分离或降解后分离得到特点（与普通肝素相比）：

1.出血危险减少

对抗Xa/IIa活性比值增强

2.

不易引起血小板减少

对PF4的抑制作用减少低分子量肝素伊诺肝素enoxaparin

药理作用

强大而持久的抗血栓作用体内过程

给药途径

皮下注射

达峰时间3h临床应用1.深部静脉血栓2.血液透析时抗凝不良反应

出血；偶见血小板减少二、凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素rDNA-hirudin药理作用抗凝

抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）抗血栓

抑制V.VIII.XII和凝血酶诱导的血小板聚集

优点（与肝素比较）；1.抗凝作用不需ATIII存在

2.仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚3.抗血栓作用强而持久

对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制基因重组水蛭素体内过程

给药途径

静脉注射

代谢

较少t1/21h

排泄

肾（90%-95%原型）临床应用1.血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓2.防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成三、香豆素（维生素K拮抗药）华法林warfarin药理作用

体内抗凝作用

无体外抗凝作用

机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X

凝血酶前体

凝血酶

氢醌型维生素K环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化还原酶华法林（－）华法林体内过程

给药途径

口服且吸收完全

血浆蛋白结合率97％

达峰时间0.5-4h

代谢

肝脏t1/242-54h

排泄

肾

临床应用1.心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术2.防止髋关节手术静脉血栓3.预防复发性血栓栓塞华法林不良反应

出血

严重时应停药，并给予维生素K药物相互作用

1.体内维生素K含量降低，本药作用增强2.血小板抑制药可与本类药发生协同作用3.水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）

4.水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）

5.苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）

第二节

抗血小板药AntiplateletDrugs一、抑制血小板代谢酶的药物

（一）环氧化酶抑制药阿司匹林aspirim药理作用

抑制血小板功能

减少血栓素A2（TXA2）的生成

花生四烯酸

PG过氧化物TXA2环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2PGI2合成酶临床应用

心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）阿司匹林（二）前列腺素类依前列醇epoprostanol,PGI2药理作用

1.强大的抗血小板聚集作用

ATPcAMP2.松弛平滑肌

扩张肾血管和支气管腺苷酸环化酶PGI2(+)依前列醇体内过程

给药途径

静脉给药t1/23min临床应用1.体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向2.肺动脉高压和呼吸困难综合征不良反应1.血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等2.胃肠道反应（三）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole药理作用

抑制血小板聚集

磷酸二酯酶抑制药

机制：1.增加血小板内cAMP浓度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再摄取4.轻度抑制血小板环氧化酶cAMP5’-AMP磷酸二酯酶双嘧达莫

(－)双嘧达莫体内过吹程给药途爹径口服但吸堆收缓慢血浆蛋白城结合率91%衣-99％生物利用屡度27%照-59％达峰时检间1-3h代谢肝脏t1/锻210-着12h排泄胆汁双嘧达莫临床应柱用心肌梗死解、脑梗死皆、深静脉见血栓性形逐成和肺梗氧死等（溶伟栓疗法昼的辅助祥抗栓治达疗），卧但不常星用不良反部应1.胃肠道拉反应2.血压下据降、头闲痛、眩严晕、潮贴红、晕殖厥等3.诱发心绞赵痛环氧化酶TXA2合成酶阿司匹泳林（－）PGI2PGI2合成酶花生四烯鬼酸PG过氧化物TXA2ATPcAM歼P5’-国AMP腺苷酸环弃化酶磷酸二酯刘酶双嘧达损莫（－）（＋）（－）二、特插异性抑葛制ADP活化血小于板的药物噻氯粉匹定tic黎lop丛idi裹ne药理作用抗血小板胜聚集作用机制：1.抑制ADP诱导的葱血小板患糖蛋白捡受体（GPII谨b/II闪Ia）上纤殃维蛋白蓄原结合各位的暴纤露2.抑制ADP诱导的a颗粒缎分泌3.以拮抗ADP对血小抽板腺苷慨酸环化均酶的抑冒制噻氯匹尼定体内过程给药途径口服t1/28-1侍2h排泄肾临床应设用血栓栓饥塞性疾购病及糖妻尿病性弃视网膜咐病不良反临应1.中性粒细凳胞减少（2.4％）（康用药3个月内定鼠期检查血石象）2.腹泻（20%）2.轻度出文血、皮吗疹、肝毫毒性三、血朵小板GPI僵Ib/剩III史a受体阻牲断药阿伯沃西妻马abc警ixi鞭mab药理作用抗血小靠板聚集血小板GPI土Ib/童III命a的人、紧鼠嵌合委单克隆与抗体机制：阻断纤州维蛋白肠原与GPI渗Ib/波III既a结合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸姐多肽（RGD）药理作殃用抗血小末板聚集机制：抑制纤维乌蛋白原与GPI辫Ib/兔III翼a结合第三节纤维蛋白海溶解药Fibr盗inol额ysin纤溶酶盲原纤溶酶纤维蛋白溶解产物纤溶酶原允激活物（t-PA）（＋）纤溶系统劳的激活与乔抑制示意达图一、纤螺溶酶原蔑激活药链专激展酶str辣ept滋oki援nas沸e药理作惰用溶栓间接激恐活纤溶象酶链激酶＋谷氨酸俗纤溶酶链激酶净－纤溶蛮酶原复废合物链激酶－死纤溶酶复凶合物构象改秆变而自蹈身催化纤维蛋白匠表面的纤肯溶酶（＋）纤维蛋鉴白溶解产物（＋）链激酶体内过程给药途径静脉给干药t1/杯223mi评n临床应用血栓栓塞换性疾病急性心六肌梗死抵、静脉世血栓形深成、肺眉栓塞、休动脉血睬栓栓塞财、透析铲通道栓柔塞、人帜工瓣膜临栓塞等不良反痛应1.出血2.过敏反锦应尿垒激战酶Uro斥kin席ase药理作用溶栓直接激脏活纤溶槽酶原谷氨酸院纤溶酶乔原乎赖详氨酸纤街溶酶原纤溶酶尿激酶（＋）凝块表磁面纤维巨蛋白或裂解产物血液中的豪纤维蛋白词原（＋）尿激酶体内过恶程给药途蚀径静脉给阔药t1/216mi钓n临床应用血栓栓浓塞性疾谦病不良反应出血但较泽链激酶轻辈，无过敏反应茴香酰受化纤溶兽酶原－州链激酶咱激活剂伤复合物Ani毕soy县lat章ed辩pla派smi摸nog笛en-应str蚕ept依oki融nas纯ea某cti飞vat筹or决com均ple芹x,纷APS设AC药理作用溶解血升栓APSA兰C去茴香酰杯化－APSA蝇C纤维蛋白决表面的纤券溶酶原纤溶酶（＋）链激酶－嫌赖氨酸纤呆溶酶原复盒合物茴香酰塘化纤溶而酶原－寄链激酶躺激活剂绝复合物体内过朱程给药途赵径一次静脉呜注射t1/290-似105虑mi柳n临床应用血栓栓残塞性疾沸病不良反廉应过敏反应狐；出血性税脑卒中组织型伐纤溶酶来原激活掩药Tiss酬ure扬type堡pla未smin虽ogen刷act毛ivat歪or,痛t-PA药理作慌用血栓溶解选择性纤默维蛋白溶哥栓药体内过程给药途径静脉给迁药t1/25-1贿0mi冈n临床应显用血栓栓卵塞性疾音病（越险早治疗值效果越团好）不良反钳应出血；过条敏反应；井低血压第三另代溶哈栓药利用基美因重组境技术，秆改良天貌然溶栓负药，使唉之溶栓看选择性微提高，似半衰期校延长，倒减少用词药剂量抵和不良输反应雷特镇普酶rete壁ptas耗e二、去纤躁维蛋白药安克么洛请酶ancr盘od马来西桂亚蛇毒比中提取别的蛋白忧水解酶药理作用血栓溶解酶解血狠浆中纤溪维蛋白闹原；促慈进血管糠内皮释厨放组织骆型纤溶档酶原激浮活物临床应用防治血栓锋栓塞性疾超病不良反应出血但较举少；有弱齐抗原性；鞭孕妇禁用第四节促凝血柱药Coa鞋gul纵ant一、促进像凝血因子届活性的凝折血药维生素Kv安itam护inK药理作捐用活化凝雕血因子II,骡VI仙I,津IX,遍X前体的羧内化酶的辅权酶氢醌型存维生素K环氧型告维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化还妹原酶凝血因子II,停VII,泰IX,挪X凝血因光子IIa,椅VII单a,I粪Xa,悠Xa维生素K临床应华用用于维生委素K缺乏引起撇的出血1.低凝血酶词原血症（盗吸收和利蜜用障碍）何。如阻塞纵性黄疸、五胆瘘、慢啄性腹泻、甜胃肠广泛廊手术后患匀者2.长期口欧服广谱蚊抗生素稳、新生麦儿出血3.口服过宵量香豆中素类和绸水杨酸贡类等所护致出血不良反应1.局部潮诉红，出盼汗，胸壳闷，支飘气管痉再挛，血舍压剧降桥等（静注稀过快）2.溶血和高汁铁血红蛋豆白症二、抗铜纤维蛋胡白溶解港药氨甲量环谜酸tra郊nex船ami颤ca净cid药理作用凝血竞争性阻鸣断纤溶酶池原与纤维高蛋白结合缘瑞（结构类足似赖氨酸矩）体内过程给药途径口服但吸午收缓慢而凳不完全生物利保用度30-童50％达峰时驼间2-5肿h代谢肝脏t1/普21-3亦h排泄肾氨甲环乏酸临床应丙用1.纤溶系统垮亢进引起遍的出血，如前列夹腺、尿欧道、肺隶、肝、完胰、脑茂、子宫掌、肾上奸腺、甲缸状腺等妙富含纤