第十三章-抗心律失常药

第十三章--抗心律失常药第一页，共76页。正常心脏在窦房结的控制下按一定频率进行的跳动，当心脏的冲动起源异常或冲动传导障碍时均可引起心律失常。它有缓慢型和快速型之分，本章讨论的是治疗快速型心律失常的药物。第二页，共76页。心律失常的发生与心肌电生理紊乱密切相关，而抗心律失常药也多通过直接或间接的方式影响Na+、K+、Ca2+转运，以纠正心律失常时的电生理紊乱发挥其治疗作用的。所以，了解心肌电生理与心律失常的一般知识，对理解该类药物的作用机制及指导临床合理用药具有重要意义。第三页，共76页。第一节心肌电生理简介第四页，共76页。心律失常分类

缓慢型(<60次/分)窦性心动过缓、传导阻滞分I、II、III度传导阻滞治疗药物：

阿托品、

异丙肾上腺素

快速型(>100次/分）房性早搏、心动过速、心房扑动、心房纤颤、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤动。第五页，共76页。（一）心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜的选择通适性造成膜两侧离子分布的差异，使膜两侧成为内负外正的极化状态，此电位差称为静息膜电位，心肌和浦肯野纤维为-90mV，窦房结为-60mV。心肌细胞对离子的通适性呈现规律性变化，当Na+内流逐渐增加，膜电位随之上升（负值减小），达到阈电位水平就激发可以扩布电流脉冲，形成动作电位。动作电位包括消极和复两个过程，按其发生的顺序分为5个时相。第六页，共76页。Na+K+K+Na+Ca2+____K+Ca2+++++01234第七页，共76页。

动作电位：当心肌受到刺激或（自发的）发生兴奋，出现除极化，构成动作电位。膜电位由-90mv上升到约+20-30mv；动作电位0相：钠通道被激活，大量Na+急速内流，使细胞内负电位迅速变为正电位，形成除极，构成动作电位的0相上升的最大除极速率

1相：是由于Cl-进入细胞内为主，k+外流，所引起，此相称为快速复极初期；第八页，共76页。2相：为缓慢复极期，是由于Ca++缓慢内流为主(由L型慢通道流入细胞内而产生)Ca++、

Na+内流，k+外流→相对平衡，维持100ms的短暂平衡→此期又称为平台期。影响收缩的主要因素是2相Ca++内流。3相：Ca2+停止内流，K+快速外流，膜电位下降，直至恢复到应激前的水平，称为快速复极期，0相至3相的时程合称动作电位时程（APD）。第九页，共76页。4相：

通过离子泵（Na+、K+-ATP酶）主动转运，泵出细胞内的Na+并摄入K+，使细胞内外的离子浓度及分布恢复到除极前状态。在无自律性的心肌细胞，4相是水平的静息膜电位。具有自律性的细胞（窦房结、房室结区、房室束及浦肯野纤维）达到最大舒张电位后，便自动缓慢除极，膜电位又逐渐上升，形成一个坡度，称为舒张期自动除极，这是由于K+外流逐渐减少，伴随Na+（浦肯野纤维）或Ca2+（窦房结、房室结区）持续内流所致，当达到阈电位时，便再次产生动作电位。第十页，共76页。在膜电位大（-80~-90mV）的房室束、浦肯野纤维，其舒张期自动除极主要是由于膜对K+的通透性降低而保持着少量而稳定的Na+内流，使膜内侧的负电位逐渐减小，当达到阈电位时激活钠通道，Na+快速内流，这些细胞为快反应细胞；在膜电位小（-60mV）的窦房结和房室结区处，因膜电位小于-60mV时钠通道不能被激活，而慢通道被激活，此部位舒张期自动除极是由于缓慢的Ca2+内流形成的，称为慢反应细胞。快反应细胞动作电位振幅高，传导快，不易发生传导阻滞，因此安全度较大。若心肌发生病变，膜电位减小，可转成慢反应细胞，安全度降低。第十一页，共76页。(二)心肌电生理特性1、自律性自律细胞从最大舒张电位（相当非自律性心肌细胞的静息膜电位）通过自动除极，达到阈电位后激发节律性动作电位，心肌细胞的这种特性称为自律性。自律性高低主要取决于舒张期自动除极速度即4相斜率大小，如4相斜率大则自律性高。凡能在快反应细胞第4相抑制Na+内流、促进K+外流，或在慢反应细胞减少Ca2+内流的药物，均能使4相斜率降低，自律性降低。反之，则使自律性升高。同理，若最大舒张电位增大（负值增大），或阈电位上移（负值减小），则到达阈值的时间延长，亦可降低自律性。第十二页，共76页。2、传导性指心肌细胞具有传导兴奋的性能。因心脏各部位的心肌结构不同，传导速度各异。同类心肌其传导速度取决于膜电位、0相上升速率、动作电位振幅等。如静息膜电位负值大，则0相上升速率快，动作电位振幅大，冲动的传导也快。按膜电位大小，浦肯野纤维传导最快，窦房结传导最慢。第十三页，共76页。3、有效不应期复极过程中膜电位恢复到-50~-60mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间称为有效不应期（ERP），它是钠通道恢复有效开放所需的最短时间。在此段时间内心肌细胞对任何刺激不产生兴奋，或虽产生兴奋，但兴奋并不向周围扩布。ERP的长短一般与APD长短变化相适应，但程度可有不同。第十四页，共76页。正常心脏电生理--有效不应期ERP不可扩布可扩布

抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ERP）-60mv第十五页，共76页。第二节心律失常的异常电生理

与抗心律失常药的作用心脏的正常收缩，是由窦房结首先发出冲动，然后传至心房，引起心房收缩，再次房室结区、房室束及左、右束支传至心室，引起心室收缩。当心脏冲动起源和传导功能异常或两者兼而有之时，就会产生心律异常。第十六页，共76页。1、窦性冲动异常正常窦房结发出的冲动，每分钟60~100次。如果每分钟超过100次或低于60次，则分别称为窦性心动过速或窦性心动过缓；如发出冲动不规则，则引起心律不齐。（一）冲动起源异常第十七页，共76页。2、异位冲动的产生如果冲动不是发自窦房结，而是从心房、房室结区或心室发出，则称为异位冲动。这些异位冲动可分别引起房性、结性或室性心律异常，如临床上常见的早搏、阵发性心动过速、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤等。第十八页，共76页。第十九页，共76页。第二十页，共76页。第二十一页，共76页。（二）冲动传导异常单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起的传导递减所致。折返激动（reentrantexcitation）：指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌第二十二页，共76页。单次折返——期前收缩（早搏）连续折返——心动过速，扑动或颤动折返（reentry）第二十三页，共76页。折返（reentry）形成折返的条件：解剖上的环形通路(reentrycircuit)发生单向传导阻滞相邻心肌细胞的ERP长短不一第二十四页，共76页。心律失常的发生机制-折返传导系统

正常

单向传导阻滞逆向传导建立折返环路

第二十五页，共76页。A.normalMechanismofreentry第二十六页，共76页。（三）抗心律失常药的基本作用药物影响心肌细胞膜的离子通道，通过改变离子通透速度而改善病变细胞的电生理特性，达到治疗的目的1、降低自律性药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流就可降低心肌细胞的自律性。药物也可通过促进K+外流而增大最大舒张电位，使其远离阈电位来降低其自律性。第二十七页，共76页。2、改为0相除极速率影响传导药物通过抑制Na+内流，即可减慢0相除极速率，减慢传导，使单向传导阻滞发展成为双向传导阻滞，消除折返冲动如奎尼丁；或通过促进K+外流，加大膜电位（负值），使0相除极速率加快，改善传导，消除单向传导阻滞，终止折返冲动如苯妥英钠。第二十八页，共76页。3、改变EPR及APD而减少折返冲动药物对此有三种可能的影响：（1）延长APD、ERP，但延长ERP更显著。有的药物即通过阻断Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，则ERP延长。一般认为ERP和APD的比值（ERP/APD）在抗心律失常中意义较大，其比值越大，说明在一个APD中ERP所占时间越长，冲动将有更多的机会落入ERP中，折返冲动易被消除。第二十九页，共76页。3、改变EPR及APD而减少折返冲动（2）缩短ERP、APD，但APD缩短更明显，所以，ERP/APD比值加大，称相对延长ERP，同样能取消折返冲动。（3）促使邻近细胞长短不均一的ERP趋向均一，也可终止折返冲动的发生，而减慢心率。一般延长ERP的药物可使ERP较短的心肌细胞延长较多；使ERP较长的心肌细胞延长较少，从而使邻近心肌细胞长短不一的ERP趋向均一，减少或终止折返冲动。反之亦然，缩短ERP的药物，使ERP短者缩短少些，ERP长者缩短多些。所以，在不同的条件下，这些药物能发挥使ERP均一的效应。第三十页，共76页。第三节常用抗心律失常药治疗手段药物分类阻滞钠通道Ⅰ类（钠通道阻滞药）拮抗心脏的交感效应Ⅱ类（β肾上腺素受体拮抗药）阻滞钾通道Ⅲ类（延长动作电位时程药）阻滞钙通道Ⅳ类（钙通道阻滞药）第三十一页，共76页。抗心律失常药的分类Ⅰ类——钠通道阻滞药

根据复活时间常数（recovery,从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又可分为以下三个亚类：复活时间常数阻滞钠通道药理作用Ⅰa类1~10s适度减慢传导、延长复极Ⅰb类<1s轻度传导略慢、加速复极Ⅰc类>10s明显明显减慢传导第三十二页，共76页。抗心律失常药的分类类型抑制的电流药理作用Ⅱ类——β肾上腺素受体拮抗药If、INa、ICa(L)自律性↓,传导性↓Ⅲ类——延长动作电位时程药IK动作电位时程↑Ⅳ类——钙通道阻滞药ICa(L)窦房结自律性↓房室结传导性↓第三十三页，共76页。抗心律失常药的分类Ⅰ类：钠通道阻滞药Ia类：适度阻滞钠通道（奎尼丁、普鲁卡因胺）Ib类：轻度阻滞钠通道（利多卡因、苯妥英）Ic类：重度阻滞钠通道（氟卡尼、普罗帕酮）Ⅱ类：β肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔）Ⅲ类：延长动作电位时程药（胺碘酮）Ⅳ类：钙通道阻滞药（维拉帕米）第三十四页，共76页。Ⅰ类钠通道阻滞药—Ⅰa类基本作用：阻Na+内流>阻K+外流作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维代表药：奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）第三十五页，共76页。奎尼丁

quinidine[药理作用]基本作用：阻Na+内流>阻K+外流；

(1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通道复活减慢；(2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。因此,显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。第三十六页，共76页。[药理作用]1、降低自律性：对浦肯野纤维作用最强,抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性；2、减慢传导：抑制0相Na+内流，使单阻→

双阻，取消折返；用奎尼丁后，因阻滞Na+内流，使得0相除极速度和幅度降低；3、绝对延长ERP（有效不应期）：又因阻滞3相K+外流，3相复极减慢，延长复极化过程；绝对延长APD及ERP;例：奎尼丁;第三十七页，共76页。4、抑制心肌收缩力

奎尼丁剂量较大时，可抑制心肌收缩力，这主要与抑制Ca2+内流，使心肌细胞内Ca2+减少有关。5、对植物神经的影响

本品有明显的抗胆碱作用，即阿托品样作用；同时尚有阻断α受体作用使血管扩张，引起血压下降而反射性兴奋交感神经，上述两种作用，均可使窦性频率增加。第三十八页，共76页。

由于奎尼丁可以减慢传导,延长ERP,因此,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞,从而消除折返。反应在ECG上：QRS波群增宽,T波低平；ERP、APD均延长。第三十九页，共76页。[临床应用]：1、广谱抗心律失常药；2、适用于快速型心律失常的治疗:例:房颤、房扑、室上速、室速等；（1）转复：已用电复律；（2）奎尼丁一般可用于电复律后,防止复发用药。第四十页，共76页。

[不良反应]：1、口服几乎完全吸收,有胃肠道反应,恶心、呕吐、腹泻等；2、金鸡钠反应:(1)头痛,头晕,腹泻等；(2)耳鸣,听力减退等；3、心脏毒性较为严重-奎尼丁晕厥或猝死;

病人意识丧失,抽搐,呼吸抑制,室颤等严重不良反应；临床已不用，作为抗心律失常药经典药物。第四十一页，共76页。[药物互相作用]：

1、奎尼丁与地高辛合用:奎尼丁使肾对地高辛的清除率降低,从而抑制地高辛的排泄,增强地高辛的血药浓度;2、与抗凝药合用:可竞争与血浆蛋白的结合率,可增加双香豆素、华法林的游离药物浓度,使抗凝作用大大增强,甚至诱发出血；3、与苯巴比妥合用:

苯巴比妥类肝药酶诱导剂能加速奎尼丁在肝中的代谢。

第四十二页，共76页。普鲁卡因胺Procainamide

特点:

1、作用与奎尼丁相似而减弱；2、临床主要用于室性心律失常,也可用于室上性心律失常.静注给药适用抢救危急病人；

3、对急性AMI所致的室性心律失常不作为首选，应首选利多卡因；4、不良反应较奎尼丁少；

主要不良反应：红斑狼疮样综合征。第四十三页，共76页。[作用和用途]本品与奎尼丁作用基本相似，为钠通道阻滞药，通过阻止Na+内流，抑制舒张期自动除极，使4相斜率降低而降低自律性。钠通道受阻后，动作电位的0相上升速率和振幅均降低，传导减慢。本品对K+、Ca2+转运也有一定影响。致使PAD和ERP延长，但ERP延长更显著，故有利于消除折返。与奎尼丁不同之处在于：1、不具有α受体阻断作用；2、抗胆碱作用弱；3、减弱心肌收缩作用较弱，副作用较少。主要用于室性心律失常，包括室性早搏及室性心动过速；对房性心律失常也可选用，但对心房纤颤和心房扑动疗效较差。第四十四页，共76页。[不良反应]口服常见恶心、呕吐。静注可引起低血压及窦性心动过缓。过敏反应常表现为皮疹、药热、粒细胞减少等。长期用药约10%~20%的病人发生红斑狼疮样综合征，停药后可消失。禁用于房室传导阻滞的患者。低血压及支气管哮喘者慎用。第四十五页，共76页。丙吡胺（disopyramide）又名达舒平。其作用与奎尼丁、普鲁卡因胺相似且不良反应较轻，为广谱抗心律失常药，治疗量对血压无影响，是普鲁卡因胺和奎尼丁的良好代用品。主要用于室性早搏及室性心动过速，也可用于心房纤颤、心房扑动、室上性心动过速。对心力衰竭、房室传导阻滞、窦房结功能低下者禁用。第四十六页，共76页。Ⅰ类钠通道阻滞药—Ⅰb类基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流作用部位：心室肌和浦肯野纤维代表药：利多卡因（lidocaine）苯妥英钠（phenytoinsodium）美西律（mexiletine，脉律定）

第四十七页，共76页。利多卡因[药理作用]基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流；阻滞激活和失活状态的Na+通道；对除极化组织（如缺血区）的

Na+通道（失活状态）→阻滞作用强；

当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除。第四十八页，共76页。心房肌APD短，其Na+通道处于失活状态的时间短，∴对房性心律失常效差；心室肌APD长，其Na+通道处于失活状态的时间长；主要作用于心室肌和希---浦氏纤维。特别是缺血区性，例：AMI。第四十九页，共76页。作用：1、降低自律性：选择性作用于浦氏纤维,促进4相K+外流和抑制Na+内流；2、相对延长ERP：促进3相K+外流,缩短浦氏纤维的APD和ERP，相对延长ERP；（1）用利多卡因后的心肌动作电位变化:利多卡因促进K+外流，使3相复极速度加快；（2）APD和ERP都缩短,

APD缩短的程度大于ERP,因此，ERP相对延长。

第五十页，共76页。1、选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流↑，4相坡度↓

→自律性↓

2、相对延长ERP

3相K+外流↑，复极加快，APD缩短，ERP缩短，但缩短APD>ERP，所以相对延长ERP，期前兴奋↓

3、改善病区传导

3相K+外流↑→膜电位负值↑→0相去极速率↑→传导↑→消除单向阻滞→消除折返

高浓度⊙Na+内流→0相去极速率↓→传导↓→单向阻滞变双向阻滞→消除折返

利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD比值的影响ERP/APD比值01234

200-20-40-60-80-100动作电位时相QST相应心电图Q-T↓RERPAPD第五十一页，共76页。

3、影响传导：(1)治疗量:

高血钾:减慢传导,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞(使单阻→双阻)，取消折返；

低血钾:加快传导,用利多卡因能够加快病变区的传导,使冲动通过病变区,这有利于消除折返运动;（2）高浓度:则抑制传导,使单阻→双阻，取消折返。用利多卡因后的ECG：注意观察T波改变。

第五十二页，共76页。

[临床应用]：

利多卡因的心脏毒性低，起效快，维持时间短，常作为室性心律失常的首选药，特别是急性病例；首关消除明显，只有注射剂型。1、急性AMI引起的室性心律失常为首选药;2、室性心律失常:室早疗效好,可为首选药;

3、强心苷中毒引起的室性心律失常有效。[不良反应]：

一般用量可见嗜睡、定向障碍。静注过快或过重，可出现低血压、传导阻滞、心动过缓等。对原有传导障碍者，可引起严重传导阻滞，甚至心脏停搏。第五十三页，共76页。[药物相互作用]药酶诱导剂如巴比妥类药物，通过药酶诱导作用加速利多卡因代谢，减弱其作用；药酶抑制剂（异烟肼），通过酶抑作用，减少利多卡因代谢，增强其作用；普萘洛尔可延长利多卡因的半衰期，增强其作用；利多卡因可增强肌松药的肌松作用。利多卡因用药要点：∵起效快，维持时间短，不能控制慢性反复发作的室性心律失常；西咪替丁、普奈洛尔可增加利多卡因的血药浓度，合用时可酌情减量。第五十四页，共76页。苯妥英钠phenytoinsodium特点:1、作用:(1)与利多卡因相似阻Na+内流（抑制失活状态的Na+通道），促K+外流；(2)∵心室肌APD长，其Na+处于失活状态的时间长，∴主要作用于心室肌和希---浦氏纤维。

第五十五页，共76页。2、应用：主要用于室性心律失常,对强心甙中毒引起的快速型室性和室上性心律失常为首选药。

(1)降低自律性：抑制后除极及触发活动；(2)不减慢或加快传导；(3)可与强心苷竞争Na+，K+-ATP酶→抑制强心苷中毒所致的迟后除极。[不良反应]静注过快可引起血压下降，偶致心动过缓、传导阻滞，甚至心跳停止。第五十六页，共76页。美西律（mexiletine）特点：可口服，F=90%,t1/2为12h，口服的2~4小时作用达高峰，持续6~8小时以上。药理作用作用与利多卡因相似临床作用

室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常，常用于维持利多卡因的疗效。不良反应有恶心、呕吐，长期使用可见神经症状、震颤、眩晕、共济失调等。第五十七页，共76页。妥卡胺（tocainide）又名妥卡尼、室安卡因，是利多卡因脱去二个乙基加一个甲基而成。作用和用途与利多卡因相似，但口服有效，也较持久。不良反应与美西律相似。第五十八页，共76页。Ⅰc类药物Ⅰc：明显抑制钠通道，抑制0相钠内流，抑制传导代表药物：普罗帕酮、氟卡尼第五十九页，共76页。普罗帕酮（propafenone）与普萘洛尔化学结构相似，具有弱的β-受体拮抗作用和钙通道阻断作用药理作用自律性：降低浦肯野细胞的自律性传导性：减慢心房、心室、浦肯野纤维的传导性APD和ERP：延长第六十页，共76页。普罗帕酮（propafenone）临床应用室上性和室性早搏、室上性和室性心动过速不良反应胃肠道反应低血压、房室传导阻滞心电图出现QRS波增宽超过20%以上，或Q-T间期明显延长者，需减量或停药第六十一页，共76页。氟卡尼（Flecainide）减慢传导作用显著广谱抗心律失常：室上性、室性心律失常第六十二页，共76页。Ⅱ类：β肾上腺受体拮抗药竞争性阻断β受体，抑制β受体激活所介导的心脏生理反应抑制Na＋内流，具有膜稳定作用代表药物：普萘洛尔阿替洛尔美托洛尔第六十三页，共76页。普萘洛尔（心得安）[抗心律失常作用]1、减慢窦房结和房室结舒张期自动除极速率，降低其自律性，减慢窦性频率，在运动或精神紧张引起心率加快时作用更明显。2、治疗浓度缩短浦肯野纤维APD和ERP，高浓度则对窦房结ERP有明显延长作用，这和减慢传导的作用一起是该药治疗室上性心律失常的基础第六十四页，共76页。普萘洛尔（心得安）3、延长心室肌因儿茶酚过多而缩短的有效不应期，减弱心肌收缩力，产生负性肌力、匀性频率和负性传导的作用。急性心肌梗塞后并发心律失常与体内儿茶酚胺大量释放有关，儿茶酚胺可使心肌细胞内的cAMP增加，从而引起自律性升高，传导加快，不应期缩短并致心律失常。β受体阻断药正是对抗儿茶酚胺引起的这一系列代谢变化，故对防治心肌梗塞后并发的心律失常，具有特殊的重要地位。第六十五页，共76页。普萘洛尔（心得安）作用部位：窦房结、房室结临床应用：室上性心律失常：房颤、房扑及阵发性室上性心动过速室性心动过速：室早、室速（运动、情绪波动所致）缺血性心脏病第六十六页，共76页。阿替洛尔、美托洛尔作用及应用同普萘洛尔

对1受体选择性高，可用于糖尿病和哮喘患者。第六十七页，共76页。Ⅲ