研究生病理学炎症2

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质

Inflammatorymediator

目前一页\总数一百三十四页\编于十七点炎症介质介导炎症发生、发展的内源性化学因子特性（1）来源Cell-derivedmediators：以颗粒形式存于细胞内，需要时释放到胞外，或重新合成。主要细胞：neutrophilmacrophagemastcellplatelet

Serum-derivedmediators：以前体形式存在，需要时经蛋白酶裂解激活。病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质

Inflammatorymediator

目前二页\总数一百三十四页\编于十七点（2）作用机制：多数与靶细胞表面受体结合，少数有直接的酶活性，或介导产生氧代谢产物。（3）介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎症介质的作用。（4）作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的不同，效果不同。（5）分泌到细胞外或激活后，寿命短暂，很快衰变、降解，或被拮抗因子抑制或清除。病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质

Inflammatorymediator

目前三页\总数一百三十四页\编于十七点细胞来源的炎症介质血管活性胺:组织胺（histamine）白细胞产物：氧自由基溶酶体酶细胞因子:TNF,IL-1,IL-2血小板激活因子(plateletactivatingfactor,PAF)一氧化氮(nitricoxide,NO)神经肽:P物质花生四烯酸代谢产物:前列腺素(prostagladinPG)白细胞三烯(leukotrieneLT)

脂氧素（Lipoxins）

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质

Inflammatorymediator

目前四页\总数一百三十四页\编于十七点血管活性胺:组织胺（histamine）5－HT肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中及血小板,被组胺酶灭活。引起肥大细胞释放组胺的刺激包括：①创伤或热等物理因子；②免疫反应，即抗原与结合于肥大细胞表面的IgE相互作用时，可使肥大细胞释放颗粒；③补体片断，如过敏毒素（anaphylatoxin）；病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质

Inflammatorymediator

目前五页\总数一百三十四页\编于十七点④中性粒细胞溶酶体阳离子蛋白；⑤某些神经肽。在人类，组胺可使细动脉扩张，细静脉内皮细胞收缩，导致血管通透性升高。组胺还有对嗜酸性粒细胞的趋化作用。5－HT:由血小板释放，胶原和抗原抗体复合物可刺激血小板发生释放反应。大鼠:作用与组胺相似病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质

Inflammatorymediator

目前六页\总数一百三十四页\编于十七点PLArachidonicacidPhospholipaseA2LTA4CyclooxygenaseLipoxygenaseAspirinCorticosteroids花生四烯酸及其代谢产物LTB4PGI2TxA2PGD2PGE2PGG2LTC4LTD4LTE4花生四烯酸代谢产物目前七页\总数一百三十四页\编于十七点ArginineNO+CitrullineNO2-

+NO3-NOSVasodilatationcytotoxity

NOS:eNOSnNOSiNOS细胞来源的炎症介质NO病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质

Inflammatorymediator

目前八页\总数一百三十四页\编于十七点病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质

Inflammatorymediator

目前九页\总数一百三十四页\编于十七点病理学总论—炎症

炎症的组织病理变化

炎症介质

Inflammatorymediator

目前十页\总数一百三十四页\编于十七点体液中的炎症介质激肽系统(Kininsystem)补体系统(Complementsystem)

凝血纤溶系统(Coagulationangfibrinolyticfactor)病理学总论—炎症

炎症的组织病理变化

炎症介质

Inflammatorymediator

目前十一页\总数一百三十四页\编于十七点KallikreinPrek.XIIaXIXIaXIIKininogenBrakykinin激肽系统（kininsystem）前激肽释放酶激肽释放酶肽释原缓肽释目前十二页\总数一百三十四页\编于十七点缓激肽（bradykinin）的作用激活因子XII，放大炎症引起细动脉扩张内皮细胞收缩细静脉通透性增加血管以外的平滑肌收缩激肽释放酶

具有趋化性，使补体C5转变为C5a

缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期激肽系统（kininsystem）目前十三页\总数一百三十四页\编于十七点补体系统(complementsystem)目前十四页\总数一百三十四页\编于十七点补体对炎症影响：C3a和C5a（过敏毒素）:增加血管的通透性，引起血管扩张引起肥大细胞和单核细胞进一步释放炎症介质C5a:激活花生四烯酸代谢的脂质加氧酶途径中性粒细胞和单核细胞产生释放炎症介质。②C5a:趋化中性粒细胞和单核细胞促进中性粒细胞与血管内皮细胞粘附③C3b结合于细菌细胞壁时具有调理素作用，增强中性粒细胞和单核细胞的吞噬活性。

补体系统(complementsystem)目前十五页\总数一百三十四页\编于十七点plasminthrombinfibrinfibrinogenXIIXIIaClottings.

Fibrinolytics.nsplit

productsfibrinpeptides凝血纤溶系统目前十六页\总数一百三十四页\编于十七点凝血纤维蛋白溶解系统对炎症的影响凝血酶

使血管通透性升高，又是白细胞的趋化因子纤溶酶原降解纤维蛋白激活第Ⅻ因子启动缓激肽的生成过程裂解C3产生C3片使血管通透性增加。目前十七页\总数一百三十四页\编于十七点炎症介质介质扩张血管通透性趋化作用其它缓激肽++-疼痛组胺++-

C3a>+-调理C5a>++C3bC3bi

前列腺素+>-疼痛发热目前十八页\总数一百三十四页\编于十七点炎症介质白细胞三烯B4--+

C4D4E4-+-支气管/血管收缩O代谢产物-++/-组织损伤PAF-++支气管收缩

IL-1TNF--+发热

NO+细胞毒性作用介质扩张血管通透性趋化作用其它目前十九页\总数一百三十四页\编于十七点目前二十页\总数一百三十四页\编于十七点脂氧素(Lipoxins)–炎症消退(inflammationresoluation)BrakingsignalsStopsignalsLipoxinA4LipoxinB415-epi-LipoxinA415-epi-LipoxinA4目前二十一页\总数一百三十四页\编于十七点脂氧素的灭活：单核细胞

(15-羟基前列腺素脱氢酶,白三烯B-12羟基脱氢酶)脂氧素的合成：跨细胞途径目前二十二页\总数一百三十四页\编于十七点aspirin-triggeredlipoxins(ATL)

目前二十三页\总数一百三十四页\编于十七点Lipoxins↓磷脂酶D↓NADPH↓ONOO-

↓↓I-kB↓↓NF-kb↓目前二十四页\总数一百三十四页\编于十七点脂氧素的调节作用中性粒细胞：下调趋化因子和黏附分子的表达，抑制趋化、粘附和渗出抑制中性粒细胞的活性，抑制活性氧、炎性细胞因子嗜酸性粒细胞:（寄生虫感染及变应性炎症、哮喘）抑制嗜酸性粒细胞趋化，下调IL-5嗜酸性粒细胞趋化蛋白单核巨噬细胞:促进单核细胞向炎症部位趋化，无激活作用促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬（phogocytosis）目前二十五页\总数一百三十四页\编于十七点PhogocytosisLPC:‘findme’PtSer:‘eatme’目前二十六页\总数一百三十四页\编于十七点目前二十七页\总数一百三十四页\编于十七点目前二十八页\总数一百三十四页\编于十七点目前二十九页\总数一百三十四页\编于十七点NovelFunctionalSetsofLipid-DerivedMediatorswithAntiinflammatoryActionsGeneratedfromOmega-3FattyAcidsviaCyclooxygenase2–NonsteroidalAntiinflammatoryDrugsandTranscellularProcessingPublishedOctober16,2000//JEMvol.192no.81197-1204

目前三十页\总数一百三十四页\编于十七点目前三十一页\总数一百三十四页\编于十七点病原相关模式分子（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）是一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、、螺旋体脂蛋白、病毒双链RNA和葡聚糖等。特征：通常为病原微生物所特有，为微生物的生存或致病性所必需，而宿主细胞不产生；是宿主天然免疫细胞特异性识别的分子基础。1.损伤相关模式分子与模式识别受体

二炎症的调节

目前三十二页\总数一百三十四页\编于十七点损伤相关模式分子

(damage—associatedmolecularpattern，DAMPs)Alarmins当机体受到创伤、感染，以及其他损伤因素刺激时，由损伤的细胞、组织的释放，并由相应的PRR识别，引发炎症反应。与PAMP分子协同作用激活先天免疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化方向，对组织愈合、修复或组织异常重构进行调控。目前三十三页\总数一百三十四页\编于十七点细胞内蛋白分子：如热休克蛋白、高迁移率蛋白、S100蛋白等嘌呤类分子及其降解产物：ATP、ADP、腺苷和尿酸等细胞外基质降解产物：透明质酸和硫酸肝素成分等以leaderless方式分泌的免疫细胞因子：IL-1和IL-18等糖基化终末代谢产物修饰脂蛋白和游离脂肪酸等损伤相关模式分子与模式识别受体

目前三十四页\总数一百三十四页\编于十七点引起血管通透性增大、血管基底膜增厚和细胞外基质积聚等AGEs与其受体（RAGE）结合，对单核巨噬细胞产生趋化和活化作用激活转录因子NF-KB，促进细胞因子和组织因子的释放灭活一氧化氮、促进氧自由基生成等参与糖尿病慢性并发症的发生和发展目前三十五页\总数一百三十四页\编于十七点模式识别受体

(pattern-recognitionreceptors，PRR)甘露聚糖结合凝集素（MBL）：属于肝脏合成的急性期反应蛋白；识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖；激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用。

甘露糖受体：特异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞噬细胞吞噬。

清道夫受体：识别并与细菌细胞壁某些组分结合，能有效地清除血循环中的细菌。Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）NOD样受体(NOD—likereceptor,NLRs）损伤相关模式分子与模式识别受体

目前三十六页\总数一百三十四页\编于十七点可溶性的TLRs竞争相应的配体通过跨膜负调节分子调节通过细胞内的负调控分子调节诱导TLRs信号过强细胞的凋亡Toll-likereceptors,

TLRs目前三十七页\总数一百三十四页\编于十七点ReceptorLigand(s)LigandlocationAdapter(s)LocationCelltypesTLR1multipletriacyllipopeptidesBacteriaMyD88/MALcellsurfacemonocytes/macrophagesasubsetofdendriticcellsBlymphocytesTLR2multipleglycolipidsBacteriaMyD88/MALcellsurfacemonocytes/macrophagesMyeloiddendriticcellsMastcellsmultiplelipopeptidesBacteriamultiplelipoproteinsBacterialipoteichoicacidBacteriaHSP70Hostcellszymosan(Beta-glucan)FungiNumerousothersTLR3double-strandedRNA,polyI:CvirusesTRIFcellcompartmentDendriticcellsBymphocytesTLR4lipopolysaccharideGram-negativebacteriaMyD88/MAL/TRIF/TRAMcellsurfacemonocytes/macrophagesMyeloiddendriticcellsMastcellsIntestinalepitheliumseveralheatshockproteinsBacteriaandhostcellsfibrinogenhostcellsheparansulfatefragmentshostcellshyaluronicacidfragmentshostcells目前三十八页\总数一百三十四页\编于十七点NLRs(NOD—likereceptor）C末端：为富含亮氨酸重复结构域，结合PAMPs，DAMPsN末端：CARD(caspaseactivatingandrecruitmentdomain)PYD(pyrindomain)BIR(baculovirusinhibitordomain)AD(acidictrans—activatingdomain)目前三十九页\总数一百三十四页\编于十七点iE-DAP:peptidoglycan肽聚糖MDP:muramyldipeptide胞壁酰二肽目前四十页\总数一百三十四页\编于十七点感染、损伤、缺氧、应激等引起的多种细胞产物:热休克蛋白、染色质及核酸裂解片段纤维连结蛋白、层粘蛋白、纤维蛋白原高迁移率蛋白族l(HMGBl)等，尿酸结晶过量的ATP刺激，细胞内低钾NLRs

炎症反应目前四十一页\总数一百三十四页\编于十七点目前四十二页\总数一百三十四页\编于十七点

Sen和Baltimor首先从B淋巴细胞核提取物中检测到一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列:5′GGGACTTTCC3′特异结合的核蛋白因子,称为核因子-κB(nuclearactorκB,NF-κB)二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前四十三页\总数一百三十四页\编于十七点二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前四十四页\总数一百三十四页\编于十七点二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前四十五页\总数一百三十四页\编于十七点二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前四十六页\总数一百三十四页\编于十七点二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前四十七页\总数一百三十四页\编于十七点TissueFactor-1VCAM-1ICAM-1ELAM-1β-interferonGranulocyteMacrophageColonyStimulatingFactor(GM-CSF)granulocytecolony-stimulatingfactor(G-CSF)Macrophagecolony-stimulatingfactor(M-CSF)Interlukin-2Interlukin-6Interlukin-8TNFαMCP-1二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前四十八页\总数一百三十四页\编于十七点二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前四十九页\总数一百三十四页\编于十七点二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前五十页\总数一百三十四页\编于十七点凝胶迁移或电泳迁移率检测Electrophoretic-MobilityShiftAssay

二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前五十一页\总数一百三十四页\编于十七点

二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前五十二页\总数一百三十四页\编于十七点二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前五十三页\总数一百三十四页\编于十七点(Frantzetal,CardiovascularResearch,2003)

二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前五十四页\总数一百三十四页\编于十七点(InvestigativeOphthalmologyandVisualScience.2003;44:2683-2688.)

二炎症的调节2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前五十五页\总数一百三十四页\编于十七点

二炎症的调节

2.

NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用目前五十六页\总数一百三十四页\编于十七点

过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisomeproliferatoractivatedreceptro,PPAR）PPARPPARPPAR属二类核受体A/BC(锌指)DE(配体结合区)/F病理学总论—炎症

二炎症的调节

3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用目前五十七页\总数一百三十四页\编于十七点A/BC(锌指)DE(配体结合区)/FA/B区:activationfunction-1,AF–1，激活结构-1：N端非配体依赖的转录激活区。C区:DNAbindingdomain,DBD：DNA结合区,结合靶基因启动子区的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisomeproliferatorsresponseelement,PPRE)D区:hingedomain，铰链区,辅因子结合区。E/F区:E区：ligand-bindingdomainLBD，配体结合区F区：activationfunction-2,AF–2，激活结构-2，配体依赖的转录激活区,招募PPARγ辅因子。病理学总论—炎症

二炎症的调节

3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用目前五十八页\总数一百三十四页\编于十七点PPARs的分布PPARPPARTcells++Mastcells+Monocytes+Macrophages++Endothelialcells++Smoothcells++目前五十九页\总数一百三十四页\编于十七点PPARα:

肝脏、骨骼肌、棕色脂肪组织、心脏、血管、免疫细胞脂质代谢调节、血压调节、血管炎症PPARβ/δ：分布广泛，调节脂质代谢、骨代谢、肿瘤、生殖、脑发育、炎症等。PPARγ：主要在棕色和白色脂肪组织、结肠、脾脏、视网膜血管、免疫细胞。调节前脂肪细胞分化、葡萄糖代谢等。目前六十页\总数一百三十四页\编于十七点PPARs主要配体PPARα

内源性的脂肪酸、花生四烯酸代谢产物、白三烯B4、羟基二十碳四烯酸、非诺贝特PPARβ/δ

脂肪酸、前列环素、人工合成配体：GW501516、GW610742、CompoundF、L-165041、L-783483PPARγ

ox-LDL、亚麻酸、类花生四烯酸类、胰岛素增敏剂格列酮(glitazones)、甘氨酸类化合物LTIY21目前六十一页\总数一百三十四页\编于十七点激活PPARs的配体:内源性：脂肪酸及其代谢产物：白三烯前列腺素外源性：WY-14643NSAID(布洛芬)TZD(噻唑烷二酮)

PPARs+视黄酸X受体

异源二聚体病理学总论—炎症

二炎症的调节

3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用目前六十二页\总数一百三十四页\编于十七点病理学总论—炎症

二炎症的调节3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用目前六十三页\总数一百三十四页\编于十七点病理学总论—炎症

二炎症的调节3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用目前六十四页\总数一百三十四页\编于十七点PPRE(PPresponseelement)AP-1NF-kBStat1

调节靶基因表达：IL-1IL-6TNFMCP-1VCAM-1NOgelatinaseB

环氧化酶(COX,cyclooxygenase)

激活peroxisome白三烯氧化诱导巨噬细胞调亡

目前六十五页\总数一百三十四页\编于十七点PPARs的功能二炎症的调节3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用目前六十六页\总数一百三十四页\编于十七点SH2-containingproteintyrosinephosphatase1(SHP1)proteininhibitorsofactivatedSTATs(PIAS)suppressorsofcytokinesignaling(SOCS)二炎症的调节

4.SOCS信号途径在机体炎症反应中作用目前六十七页\总数一百三十四页\编于十七点

CytokinesLPSChemokines

CIS(cytokine-inducibleSH2domain-containingprotein)SOCS1(SuppressorofCytokineSignalling1)SOCS2SOCS3SOCS4SOCS5SOCS6SOCS7SuppressorofCytokineSignalling(SOCS)

（1）

SOCS的分子结构目前六十八页\总数一百三十四页\编于十七点SOCSbox:C-terminalSH2domain:Srchomology2domainKIR:kinaseinhibitoryregion:(SOCS1SOCS3)SuppressorofCytokineSignalling(SOCS)

（1）

SOCS的分子结构目前六十九页\总数一百三十四页\编于十七点SH2domainP-tyrosine(Receptors,JAKs)SOCSboxelongin-Belongin-CE3ligaseubiquitinpathway

proteinsdegration（1）

SOCS的分子结构目前七十页\总数一百三十四页\编于十七点（2）

SOCS的功能目前七十一页\总数一百三十四页\编于十七点

CytokinesReceptorsJAK(-1,-2,-3,etal)activationSTATdimerGenestranscription

SuppressorofCytokineSignalling目前七十二页\总数一百三十四页\编于十七点（2）

SOCS的功能CIS:STAT5SOCS1:STAT3STAT6目前七十三页\总数一百三十四页\编于十七点

CISIL-15,IL-2,IL-3,Epo,GH,prolactin

CISP-tyrosine-RSTAT5activationerythropoietin,IL-2,IL-3,prolactinandgrowthhormone

（2）

SOCS的功能目前七十四页\总数一百三十四页\编于十七点

SOCS1-/-STAT1activationIFNγMCinfiltratonActivationofTcells

SOCS1KIR(pseudosubstrate)SH2catalyticdomainofJAKs（2）

SOCS的功能目前七十五页\总数一百三十四页\编于十七点目前七十六页\总数一百三十四页\编于十七点

SOCS1-/-

MCinfiltratonActivationofTcellsProcNatlAcadSciUSA.1998;95:14395–14399

目前七十七页\总数一百三十四页\编于十七点目前七十八页\总数一百三十四页\编于十七点SOCS1-/-infnγ-/-skinulersgranulomaskidneydisease目前七十九页\总数一百三十四页\编于十七点signallingofIFNγIL-1IL-4IL-6IL-12IL-15

SOCS1

Acute\ChronicInflammation

SOCS1（2）

SOCS的功能目前八十页\总数一百三十四页\编于十七点IL-6MCSOCS3STAT3activation

rheumatoidarthritisCrohn’sdisease

SOCS3（2）

SOCS的功能目前八十一页\总数一百三十四页\编于十七点（2）

SOCS的功能目前八十二页\总数一百三十四页\编于十七点（2）

SOCS的功能目前八十三页\总数一百三十四页\编于十七点目前八十四页\总数一百三十四页\编于十七点目前八十五页\总数一百三十四页\编于十七点

InflammatiomandAtherosclerosis目前八十六页\总数一百三十四页\编于十七点目前八十七页\总数一百三十四页\编于十七点目前八十八页\总数一百三十四页\编于十七点血管损伤炎症－增生反应大量生长因子细胞因子趋化因子目前八十九页\总数一百三十四页\编于十七点血管内皮细胞主要功能：1调节凝血产生抗凝物质TFPIAT-IIITM抑制血小板活化PGI2EDRF（NO）促凝作用vWFPAI-1TF调节血管舒缩PGI2NOETTXA2NO鸟苷酸环化酶cGMP平滑肌细胞松弛抑制血小板粘附物质转运及代谢4免疫学功能与TC作用提呈抗原调节补体功能分泌细胞因子目前九十页\总数一百三十四页\编于十七点目前九十一页\总数一百三十四页\编于十七点

损伤内皮细胞的重要因素1修饰低密度脂蛋白（LDLox-LDL,mm-LDL）

细胞毒性增加EC通透性诱导EC表达细胞粘附分子生长因子激活与炎症相关的核因子（NF-kBAP-1）降低EC纤溶活性(PAI-1/t-PA)2同型半胱胺酸（HomocysteineHcy）

诱导组织因子表达抑制硫酸乙酰肝素释放抑制C蛋白活性抑制NO的功能促进血小板聚集诱发脂质过氧化损伤目前九十二页\总数一百三十四页\编于十七点慢性感染

肺炎衣原体激活核因子NF-kB表达VACM-1ICAM-1MCP-1免疫反应TFPAI-1分泌增多

4高血糖ECIL-8

高血压吸烟目前九十三页\总数一百三十四页\编于十七点目前九十四页\总数一百三十四页\编于十七点目前九十五页\总数一百三十四页\编于十七点目前九十六页\总数一百三十四页\编于十七点目前九十七页\总数一百三十四页\编于十七点Leucocyte–endothelialcellinteractionsinatherosclerosis.目前九十八页\总数一百三十四页\编于十七点目前九十九页\总数一百三十四页\编于十七点目前一百页\总数一百三十四页\编于十七点目前一百零一页\总数一百三十四页\编于十七点目前一百零二页\总数一百三十四页\编于十七点目前一百零三页\总数一百三十四页\编于十七点目前一百零四页\总数一百三十四页\编于十七点单核巨噬细胞活化的Ｔ淋巴细胞蛋白酶细胞因子ROS降解斑块纤维组织的胶原蛋白SMC减少斑块不稳定性增高急性冠脉综合征高密度脂蛋白（ＨＤＬ）ＰＰＡＲα激动剂（ＴＺＤ噻唑烷二酮）

目前一百零五页\总数一百三十四页\编于十七点InflammationandAlzheimer’sdisease目前一百零六页\总数一百三十四页\编于十七点遗传性基因突变等原因脑内产生纤维样淀粉样蛋白(ｂｅｔａＡｍｙｌｏｉｄ,Ａβ)沉积神经原纤维缠结(ＮＦＴ)脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞激活炎症反应造成信号转导通路发生紊乱,神经细胞死亡表现出学习、记忆等认知能力和日常行为活动障碍,最后发展成痴呆目前一百零七页\总数一百三十四页\编于十七点目前一百零八页\总数一百三十四页\编于十七点目前一百零九页\总数一百三十四页\编于十七点参与AD的炎性细胞小胶质细胞星形胶质细胞外周单核细胞目前一百一十页\总数一百三十四页\编于十七点小胶质细胞目前一百一十一页\总数一百三十四页\编于十七点Ａβ沉积部位（炎性老年斑,终末型老年斑通常检测不到小胶质细胞）活化的小胶质细胞聚集小胶质细胞其巨噬细胞清道夫受体糖化终末产物受体甲酰肽受体等表达水平升高目前一百一十二页\总数一百三十四页\编于十七点小胶质细胞过度活化转为反应态(即活化后的)细胞形态发生改变,呈变形虫状具有抗原呈递和吞噬功能,同时大量表达及释放ＭＨＣＩＩ和细胞因子、趋化因子、补体及其他急性期蛋白和神经毒素神经损伤

目前一百一十三页\总数一百三十四页\编于十七点Ａβ激活小胶质细胞多种信号转导钙依赖的Ｐｙｋ2、ＰＫＣ途径、ｐ38/ＥＲＫ级联反应等激活炎症相关转录因子炎症因子表达上调，产生大量炎性细胞因子释放大量具神经毒性的自由基如ＮＯ,导致强烈的氧应激反应,造成神经细胞的损伤、死亡

目前一百一十四页\总数一百三十四页\编于十七点Ａβ补体活化（补体系统活化伴随着ＡＤ的整个神经病理过程）形成Ｃ59膜攻击复合体(ＭＡＣ)在神经细胞膜上形成跨膜通道最终导致细胞溶解目前一百一十五页\总数一百三十四页\编于十七点补体成分Ｃ5ａ释放募集小胶质细胞和星形胶质细胞到斑块区小胶质细胞被激活分泌炎性细胞因子,产生过氧化物,释放蛋白溶解酶神经元受损受损的神经元进一步可以增加淀粉样前体蛋白ＡＰＰ及补体蛋白的生成目前一百一十六页\总数一百三十四页\编于十七点

Ａβ小胶质细胞以剂量依赖方式增加Ｃ3的生成（原位杂交显示体内小胶质细胞产生大多数补体成分的ｍＲＮＡ胶质细胞募集到受损部位通过不断释放补体蛋白进一步促进炎症反应）Ｃ5ｂ9的产生和炎症过程神经元损伤功能性突触丢失导致认知障碍等目前一百一十七页\总数一百三十四页\编于十七点参与ＡＤ的主要细胞因子及其多态性ＩＬ1、ＩＬ4、IＬ6、ＩＬ8、ＩＬ10、ＴＮＦα、ＴＧＦβ、ＭＩＰ1、ＭＣＰ1、ＭＣＳＦ等（小胶质细胞和星形胶质细胞）目前一百一十八页\总数一百三十四页\编于十七点ＩＬ-1蛋白家族ＩＬ1αＩＬ1βＩＬ1受体拮抗蛋白(ＩＬ1Ｒａ)ＩＬ-1α:前体蛋白和成熟蛋白均有活性,持续呈低水平表达,可能在细胞内及细胞表面介导的细胞间通讯中起重要作用ＩＬ-1β:仅在成熟状态下有活性,它从细胞分泌后作为细胞间信使发挥作用ＩＬ1Ｒａ:ＩＬ1的生理抑制剂目前一百一十九页\总数一百三十四页\编于十七点在ＡＤ发生过程中IＬ-1α的作用多功能炎症免疫调节细胞因子

在细胞及体液免疫中起始动作用活化Ｔ细胞及Ｂ细胞上调黏附分子的表达诱导其他前炎性细胞因子和炎症相关蛋白的表达形成扩大的炎症反应链目前一百二十页\总数一百三十四页\编于十七点在ＡＤ发生过程中Ｌ-1β的作用ＮＦ-κＢ活化诱导α2巨球蛋白的分泌ｐ38活化使Ｔａｕ蛋白和成对螺旋丝过度过度表达及磷酸化,和Ａβ协同刺激ＣＯＸ2表达使ＡＰＰ和其他老年斑相关蛋白过度表达,促进弥散的Ａβ沉积形成炎性淀粉样蛋白斑块目前一百二十一页\总数一百三十四页\编于十七点ＩＬ-1多态性与ＡＤ发生的关系ＩＬ-1α

：启动子区-889位点的Ｃ/Ｔ多态性与体内ＩＬ1α水平相关ＩＬ-1β

：(+3953)的Ｃ/Ｔ多态性与体外ＩＬ1β产量相关ＡＤ中携带ＩＬ1β(-511)Ｔ/Ｔ基因型者血浆ＩＬ1β的水平较携带Ｃ/Ｃ和Ｃ/Ｔ基因型者升高目前一百二十二页\总数一百三十四页\编于十七点（美国及英国）ＩＬ-1α：Ｔ/Ｔ个体的发病危险性增加3倍,且与早发性ＡＤ的关系更密切同时携带ＩＬ-1αＴ/ＴＩＬ-1βＴ/Ｔ个体的ＡＤ发病危险性可增加10倍（意大利人群）ＩＬ-1α多态性可能对ＡＤ的发病年龄有一定的影响ＩＬ-1αＴ/Ｔ的平均发病年龄是61岁ＩＬ-1αＣ/Ｔ的发病年龄为68岁ＩＬ-1αＣ/Ｃ的发病年龄为70岁（ＩＬ1β和ＩＬ1ＲＮ多态性与发病年龄的关系较弱）目前一百二十三页\总数一百三十四页\编于十七点Ｄｕ.Ｈｅｄｌｅｙ:ＩＬ-1αＴ/Ｔ基因型与晚发性ＡＤ显著相关Ｃｏｍｂａｒｒｏｓ:ＩＬ-1αＴ/Ｔ基因型与早发性和晚发性ＡＤ相关性均存在。目前一百二十四页\总数一百三十四页\编于十七点在ＡＤ发生过