武大药理学课件中枢第抗癫抗惊药

Video目前一页\总数三十七页\编于十五点癫痫（epilepsy）多种原因大脑局部神经元异常高频放电周围扩散CNS功能失调原发性继发性脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤意识感觉精神运动自主神经目前二页\总数三十七页\编于十五点高频放电正常

癫痫目前三页\总数三十七页\编于十五点惊厥全身骨骼肌发生不自主的强烈收缩（convulsion）惊厥是多种疾病的共同症状目前四页\总数三十七页\编于十五点第一节抗癫痫药抗癫痫药物发展史：抗癫痫药发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，但仍停留在对症治疗水平。

（antiepilepticdrugs）目前五页\总数三十七页\编于十五点癫痫药物治疗的现况：1.发病机制不明，药物只是减少或阻止发作（对症治疗），虽难治愈但可有效控制（可治性疾病）。2.目前药物作用机制多局限在增强GABA作用或干扰Na+、K+、Ca2+等离子通道→抑制异常放电或放电的扩散。目前六页\总数三十七页\编于十五点国际抗癫痫联盟1981年的分类局限性发作

（partialseizures）

全身性发作

（generalizedseizures）

癫痫（epilepsy）单纯性

（simplepartialseizures）

复合性

（complex

partialseizures）

……

强直-阵挛性发作

（tonic-clonicseizures

，大发作，grand

mal)

不能分类的发作

（UnclassifiedEpilepticseizures）失神性发作

（absenceseizures

，小发作，petit

mal)

肌阵挛性发作

（myoclonicseizures)

癫痫持续状态

（statusepilepticus

)

……

主依据有无意识障碍目前七页\总数三十七页\编于十五点分类表及治疗药物（神经运动性发作）目前八页\总数三十七页\编于十五点Majortypesofepilepsy(1981,ILAE)局限性发作全身性发作癫痫单纯性

（simplepartialseizures）复合性

（complex

partialseizures）强直-阵挛性发作（tonic-clonicseizures，大发作，grand

mal)不能分类的发作失神性发作（absenceseizures，小发作，petit

mal)癫痫持续状态

（statusepilepticus

)肌阵挛性发作

（myoclonicseizures)Infantilespasms(hypsarrhythmia)大发作持续时间>30min，或者短时间内反复发作。目前九页\总数三十七页\编于十五点第二节常用抗癫痫药物苯妥英钠(phenytoinsodium；大仑丁，dilantin)

卡马西平（Carbamazepine，酰胺咪嗪）

苯巴比妥（Phenobarbital；鲁米那，Luminal）

扑米酮（primidone，扑痫酮，去氧苯比妥）

乙琥胺（ethosuximide）

丙戊酸钠（SodiumValproate）

地西泮（diazepam；安定，Valium）

硝西泮(nitrazepam)

氯硝西泮（clonazepam）目前十页\总数三十七页\编于十五点

苯妥英钠

【药理作用和临床应用】1.抗癫痫2.治疗外周神经痛3.抗心律失常大发作、局限性发作首选小发作无效或加重三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛室性心律失常，强心苷中毒首选与不能阻断哺乳动物丘脑T型钙通道有关目前十一页\总数三十七页\编于十五点抗癫痫的作用特点：1.不抑制病灶放电，但阻止放电扩散；2.作用与抑制PTP有关。强直后增强（PTP）：反复高频电刺激（强直刺激）→突触前纤维→突触传递易化，单个刺激→突触前神经元→突触后纤维反应更加强烈-目前十二页\总数三十七页\编于十五点【作用机制】阻断（电压依赖性）钠通道动作电位↓膜稳定作用阻断（电压依赖性）钙通道（包括L、N和T型）抑制钙调素激酶抑制突触传递抑制K+外流动作电位时程和不应期↑诱导GABAA受体数↑GABA的突触后抑制↑高浓度抑制GABA再摄取突触前：减少兴奋性递质释放突触后：减弱去极化目前十三页\总数三十七页\编于十五点磷脂酰肌醇信号通路双信使系统苯妥英钠-+哺乳类脑神经元突触处钙调素激酶十分丰富目前十四页\总数三十七页\编于十五点【体内过程】口服吸收不规则，血药浓度个体差异大；

高血浓（>10μg/ml）时0级消除，低血浓时1级消除；

能诱导肝药酶，且肝药酶代谢能力个体差异大。TDM:therapeuticdrugmonitoring1→0级消除时t1/2延长，20h→60h此药最好实行治疗药物监测（TDM）目前十五页\总数三十七页\编于十五点【不良反应】1.局部刺激胃肠道反应，静脉炎（i.v.少用）。

2.齿龈增生胶原代谢障碍，结缔组织增生。

3.神经系统反应小脑-前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等），大剂量精神错乱、昏迷。

4.血液系统反应巨幼细胞性贫血（干扰叶酸代谢），粒细胞↓，血小板↓，再障。

5.过敏反应皮疹、瘙痒。

6.其他反应：肝损伤、致畸（妊娠禁用）、男性乳房增大、女性多毛、软骨症和佝偻病等。

目前十六页\总数三十七页\编于十五点【药物相互作用】1.竞争血浆蛋白；

2.通过诱导肝药酶。使避孕药、糖皮质激素、双香豆素等代谢加速。如：磺胺、水杨酸苯巴比妥促进本药代谢，又与其竞争灭活。有些药物多个因素都有，结果复杂。目前十七页\总数三十七页\编于十五点

卡马西平

【药理作用和临床应用】1.抗癫痫2.治疗外周神经痛3.抗躁狂症4.治疗尿崩症大发作、单纯性局限性发作首选小发作、复合性局限性发作等有效疗效优于苯妥英钠锂盐无效者仍有效（增强ADH在肾小管的作用，刺激ADH分泌等。）目前十八页\总数三十七页\编于十五点【作用机制】阻断钠通道动作电位↓增强GABA的突触后抑制抗癫痫的作用特点：抑制病灶放电，也抑制病灶周围神经元放电以阻止其扩散。目前十九页\总数三十七页\编于十五点【不良反应】头昏、眩晕、手指震颤，共济失调

治疗浓度与中毒浓度较接近，有条件时应监测血浓，调整剂量。

少发但严重的不良反应有骨髓抑制（再障，粒细胞↓，血小板↓）、肝损伤。

目前二十页\总数三十七页\编于十五点

苯巴比妥

【药理作用和临床应用】1.抗癫痫、抗惊厥2.镇静催眠对小发作基本无效仍在广泛使用的原因：便宜，使用方便（比苯妥英钠等、不用TDM），起效快，且治疗剂量下不良反应(毒性)相对较小，许多发展中国家仍是首选。大发作、癫痫持续状态，已不作首选目前二十一页\总数三十七页\编于十五点【作用机制】高浓度直接阻断钠和钙通道作用于GABAA受体以增强GABA的突触后抑制抗癫痫的作用特点：抑制病灶放电，也抑制放电扩散。抑制突触前膜Ca+摄取神经递质释放↓镇静催眠抗惊厥、抗癫痫麻醉抗焦虑昏迷

呼吸抑制dose连续使用镇静作用出现耐受但抗惊厥、抗癫痫作用持续（BZs无此效应）。目前二十二页\总数三十七页\编于十五点

扑米酮

【药理作用和临床应用】抗癫痫作用同苯巴比妥。主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。缺点：价格贵。目前二十三页\总数三十七页\编于十五点

乙琥胺

【药理作用和临床应用】小发作首选，对其他癫痫无效。【作用机制】抑制丘脑T型钙通道抑制3Hz异常放电【不良反应】少发但严重的不良反应有再障，粒细胞↓疗效不及氯硝西泮但不良反应相对较小，仍首选丘脑T型钙通道bilaterallysynchronous,3cycles/s目前二十四页\总数三十七页\编于十五点丘脑T型钙通道bilaterallysynchronous,3cycles/s目前二十五页\总数三十七页\编于十五点

丙戊酸钠

【药理作用和临床应用】广谱，对各类癫痫有效。大发作合并小发作首选。【作用机制】也抑制丘脑T型钙通道抑制3Hz异常放电【不良反应】肝损伤发生频率高（40%）抑制GABA代谢，增强GABA合成不抑制病灶放电，但阻止放电扩散（抗躁狂症）目前二十六页\总数三十七页\编于十五点苯二氮卓类艹地西泮——癫痫持续状态首选（i.v.）硝西泮——小发作、肌阵挛性发作氯硝西泮——广谱，小发作、肌阵挛性发作，癫痫持续状态（i.v.）（癫痫持续状态，苯巴比妥已不作首选，而用戊巴比妥i.v.代替之控制强烈的惊厥）目前二十七页\总数三十七页\编于十五点小结1药名苯妥英钠卡马西平苯巴比妥（PB）抗癫痫应用大发作、局限性发作首选大发作、单纯性局限性发作首选大发作、癫痫持续状态作用特点阻扩散，PTP抑制病灶放电+阻扩散抑制病灶放电+阻扩散主要机制阻钠通道阻钠通道增强GABA作用体内过程不规则，应TDM（应监测血浓）不良反应齿龈、小脑、造血、内分泌(造血，肝损伤)其他相互作用明显广谱价廉、起效快目前二十八页\总数三十七页\编于十五点小结2药名扑米酮乙琥胺丙戊酸钠抗癫痫应用不能耐受苯妥英钠或PB的大发作小发作首选大发作合并小发作首选作用特点同PB抑制3Hz异常放电阻扩散（不抑制病灶放电）主要机制同PB抑制丘脑T型钙通道增强GABA功能，抑制T型钙通道体内过程不良反应（造血）易发肝损伤其他价格贵广谱目前二十九页\总数三十七页\编于十五点小结3药名地西泮硝西泮氯硝西泮抗癫痫应用癫痫持续状态首选小发作、肌阵挛性发作小发作、肌阵挛性发作，癫痫持续状态作用特点主要机制增强GABA作用增强GABA作用增强GABA作用体内过程不良反应其他广谱目前三十页\总数三十七页\编于十五点分类表及治疗药物广谱目前三十一页\总数三十七页\编于十五点Majortypesofepilepsy(1981)partialseizures

generalizedseizuresepilepsysimplepartialseizures(SPS,corticalfocalepilepsy)

complex

partialseizures(CPS,temporallobeepilepsy,psychomotor)simplepartialorcomplexpartialseizuressecondarilygeneralizedtonic-clonicseizures(GTC,majorepilepsy,grand

mal)

UnclassifiedEpilepticseizuresabsenceseizures

(minorepilepsy,petit

mal)

atonicseizures(akineticepilepsy)statusepilepticusmyoclonicseizuresInfantilespasms(hypsarrhythmia)DiazepamEthosuximidePhenytoinCarbamazepineValproicacid+Phenytoin

Carbamazepinebroadspectrum:Carbamazepinefirstchoice:Valproicacid/SodiumValproateClonazepamPhenytoin目前三十二页\总数三十七页\编于十五点抗癫痫药物应用原则及注意事项1.根据发作类型合理选药（表16-1）

2.长期、规律用药

一般大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，需终身用药者，更要长期规律服药，以保证有效药物浓度。

3.剂量个体化

有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。最好根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。

4.关于停药换药