2013-强直性脊柱炎-生物制剂使用篇

2013-强直性脊柱炎-生物制剂使用篇第一页，共73页。主要内容疾病知识及诊断简介P3-P23生物制剂使用介绍P24-P55病例分享P56-P61益友俱乐部介绍P62-P732第二页，共73页。AS疾病知识简介3第三页，共73页。强直性脊柱炎的定义强直性脊柱炎是一种慢性炎性疾病，主要侵犯脊柱和骶髂关节，以脊柱炎及骶髂关节炎为标志。强直性脊柱炎英文简称：AS（Ankylosingspondylitis）以中轴肌腱端炎和滑膜炎为主要特点，最终导致骶髂关节和脊柱的纤维化和晚期骨性强直。4第四页，共73页。强直性脊柱炎：流行病学我国AS患病率：约0.3%男性多见，女性病情较轻遗传倾向发病年龄为10-40岁，高峰在15-35岁>50岁及<8岁发病者少见5第五页，共73页。强直性脊柱炎的特征有家族史45岁前发病，隐匿起病炎性腰背痛，胸痛，交替性臀部疼痛腰背痛持续3个月以上有晨僵、活动后减轻急性前色素膜炎下肢非对称性滑膜炎足跟肌腱端炎X线骶髂关节炎6第六页，共73页。病因遗传因素感染因素生活环境外伤内分泌失调或代谢障碍7第七页，共73页。关节表现中轴关节表现骶髂、腰椎、胸椎、颈椎“由下而上”发展周围关节病变髋、肩、膝、踝关节等8第八页，共73页。关节表现臀部的疼痛腹股沟内侧的放射痛膝,髋,踝肿痛足跟痛胸廓活动度下降9第九页，共73页。外周关节受累特点发病年龄越小,外周关节受累越明显,致残性越高极罕见手足小关节受累下肢多于上肢单/寡关节受累多于多关节受累不对称性多于对称性除髋关节以外,膝和其它关节的关节炎症状多为间歇性,临床症状较轻很少发现骨质破坏的影像学证据10第十页，共73页。关节外表现眼睛：葡萄膜炎多为眼前段发生率约25-30%心血管系统：升主动脉炎，主动脉瓣关闭不全，（均少见）肾脏淀粉样变性&IgA肾病，（均少见）神经系统病变常与脊柱骨折、脱位或马尾综合征相关肺实质病变少见的晚期表现11第十一页，共73页。实验室检查血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血小板增高轻度贫血免疫球蛋白(IgA、IgG)轻度升高类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)阴性AS病人中HLA-B27阳性率大于90%,而正常人群仅为2～7%HLA-B27阴性不能排除AS可能12第十二页，共73页。强直性脊柱炎治疗推荐方案

（EULAR-欧洲抗风湿联盟2006年）教育锻炼物理治疗康复病友会自助组非甾体抗炎药中轴病变外周病变柳氮磺胺吡啶局部皮质激素TNF拮抗剂镇痛药外科手术治疗ZochlingJ,etal.AnnRheumDis2006;65:442-5213第十三页，共73页。中轴型脊柱关节病诊断(2009ASAS)

有助于诊断早期强直性脊柱炎最终确诊！14第十四页，共73页。ASAS2010指南更新两种NSAIDs药物充分治疗4周无效后即可使用TNF拮抗剂两种NSAIDs药物各使用2周,或分别使用1周及3周都符合这一条件NSAIDs药物发挥最大疗效是在2周后NSAIDs药物充分治疗3月改为4周时间,防止了使用NSAIDs药物无效的情况下继续治疗带来的风险(心血管、胃肠道、肾毒性)ASAS：国际脊柱关节炎评估协会15第十五页，共73页。为什么要正规系统治疗？强直性脊柱炎是引起人群残疾的重要病因发病的前十年尤为关键，大部分的功能残损均发生在此阶段！

16第十六页，共73页。怎样正规治疗强直性脊柱炎！早期—发现早期症状及时检查联合—几种药物同时服用规范—正规医院定期检查，按时服药长程—慢性疾病，治疗周期长17第十七页，共73页。首发症状距AS确诊：需要5-10年！FeldtkellerE,etal.ZRheumatol.1999;58:21-30.FeldtkellerE,etal.RheumatolInt.2003;23:61-66.18第十八页，共73页。骶髂关节改变X线片显示：骨缘模糊骨质糜烂节间隙模糊骨密度增高关节融合19第十九页，共73页。AS脊柱X线摄片所见典型损害20第二十页，共73页。强直性脊柱炎药物治疗治疗强直性脊柱炎肾上腺糖皮质激素非甾体抗炎药（NSAIDs）改善病情抗风湿（DMARDs）生物制剂抗炎效果显著，安全性好21第二十一页，共73页。传统治疗药物非甾体抗炎药（NSAIDs）疗效：抑制炎症，快速消除关节红、肿、热、痛，改善关节功能副作用：撤药后很快复发，肾毒性、抗凝作用、肝毒性、心血管副反应等肾上腺糖皮质激素疗效：迅速有效控制滑膜炎，缓解症状副作用：不能阻止骨破坏，易引起：免疫、内分泌、心血管、胃肠道、肌肉骨骼、皮肤等系统阻止不良反应改善病情抗风湿（DMARDs）目前，没有充分的证据支持传统DMARDs对中轴炎症的疗效外周关节受累时,可考虑使用DMARDs,首选柳氮磺吡啶(SSZ)22第二十二页，共73页。传统药物治疗的不足可以改善病情,但不能抑制关节的破坏和骨桥的形成DMARDs仅对部分外周关节病变有效,对于中轴关节病变无效激素治疗强直性脊柱炎无效23第二十三页，共73页。生物制剂使用介绍24第二十四页，共73页。生物制剂

TNF拮抗剂的研发历史、现状迄今为止，只有通过阻断TNF-a活性被广泛证明能够有效而安全地治疗中重度类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎以及中重度银屑病已开发的TNF-a拮抗剂主要有两大类融合蛋白单克隆抗体25第二十五页，共73页。国内已上市治疗AS的生物制剂TNF拮抗剂-融合蛋白依那西普（益赛普、恩利、强克）(etanercept)益赛普2005年在中国第一个上市TNF拮抗剂-单克隆抗体英夫利昔单抗（类克）（infliximab)阿达木单抗（修美乐-国内未批准此适应症）（Adalimumab）26第二十六页，共73页。肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂可显著缓解AS临床症状和体征，同时获得临床及放射学缓解近期可控制症状，远期可改善关节结构及功能TNF拮抗剂起效快,停药后易复发ASAS推荐:对于有中轴病变者,应用TNF拮抗剂之前无需尝试传统DMARDs27第二十七页，共73页。生物制剂

TNF拮抗剂进行治疗时注意事项：注射部位反应结核感染肝炎病毒感染28第二十八页，共73页。生物制剂

TNF拮抗剂进行治疗时处理建议：注射部位反应：依那西普最为常见不良反应，发生率为16%~37%，无需特别处理极个别患者可能需要停药并对症处理通常发生在开始治疗的第1个月内注射部位反应平均持续3－5天包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等大多为轻～中度，无需特殊处理极个别患者可能需要停药并对症处理，首选抗组胺药物29第二十九页，共73页。生物制剂

TNF拮抗剂进行治疗时处理建议：结核感染：进行依那西普治疗前进行结核筛查活动性结核病患者应先介绍标准抗结核治疗，根据病情控制情况及结核病专家医生的评估意见，权衡利弊，谨慎使用依那西普进行治疗肝炎病毒感染：对非活动性HBsAg携带者及隐匿性HBV携带者，应用依那西普前或在应用过程中，加用抗HBV治疗能有效预防HBV复制和再激活急性病毒性肝炎患者禁用依那西普30第三十页，共73页。生物制剂

TNF拮抗剂治疗误区误区一：费用昂贵！？这类生物制剂在全球范围都是价格较贵的药物，研发和生产的成本非常高。TNF拮抗剂被形容为“生物导弹”具有疗效确切而副反应小的特点。益赛普的价格只是国外同类药物的1/3，性价比还是较高的。误区二：是否会导致肿瘤的发生！？美国食品药物管理局（FDA）只是发出了儿童淋巴瘤发生风险增高的警示，让患者知情，但是FDA也认为至今为止，经过充分权衡风险和收益，适应症内的病人是可以使用这一类生物制剂的。31第三十一页，共73页。生物制剂

TNF拮抗剂注射后注意事项保暖注意天气变化，适时增减衣物抗感染出现上呼吸道反复感染或有其他明显感染倾向时，应及时到医院就诊保持注射部位干爽为了防止注射部位感染，建议注射后24小时内不要游泳32第三十二页，共73页。除港、台外，覆盖31个省、市、自治区，2800多家医院，1000多家药店，约120000个病人。国内市场国际市场覆盖最广,保证治疗持续性2006年出口哥伦比亚；在俄罗斯、乌克兰、委内瑞拉,厄瓜多尔,危地马拉,多米尼加等国处于注册阶段中，2008年同印度签署共同投资协议；2010年通过了巴西工厂审计；2011年墨西哥、阿根廷、南非、土耳其等国已安排工厂审计计划；2012年获得印度、墨西哥注册证书，哥伦比亚、巴西、墨西哥和巴基斯坦GMP认证，乌克兰GMP认证中。第三十三页，共73页。益赛普适应症

（TNF拮抗剂）强直性脊柱炎类风湿关节炎中重度银屑病34第三十四页，共73页。益赛普

精确阻断，自如舒展有效延缓和阻止类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病进展

-规范用药，1周内有效改善强直性脊柱炎临床症状-规范用药，6个月有效阻止类风湿关节炎骨侵蚀进展

-规范用药，3个月显著提高银屑病痊愈率安全性高，耐受性好，结核发生率低中国第一个TNF拮抗剂，历经最多中国临床验证35第三十五页，共73页。益赛普的特点靶向治疗，针对性强：可溶性TNF受体，阻断TNF作用起效快，1-2周起效，晨僵、关节痛改善，血沉下降，疲倦乏力改善长期使用可保护骨关节全人蛋白，耐受性好：不良反应少，程度轻不通过消化道，对肝脏毒性小注射使用，每周25mg/2次，皮下注射36第三十六页，共73页。益赛普－作用机理益赛普竞争性地结合TNF，阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程益赛普激活抑制信号无信号37第三十七页，共73页。益赛普

大样本研究证实安全性良好大型上市后药物安全性监测研究纳入2041例患者,1388例RA(68%),421例AS(21%)平均疗程:100天;25例(1.2%)用药>360天未观察到严重不良事件、死亡、结核病和恶性肿瘤总感染发生率为2.4%,最常见为上感(0.6%)RAASAE总发生率13.5%10.5%注射部位反应2.7%5.2%皮疹1.9%0.7%转氨酶升高1.8%2.4%鲍春德;中华风湿病学杂志，2011，,15（12），53第三十八页，共73页。益赛普

中国人群中最多使用经验分类益赛普ERHRA临床401150AS临床55380银屑病+银关（临床）11030儿童关节炎（临床)6020药物安全性160140适应证外应用171290基础研究(包括血液学检测)48060关节腔注射治疗8010合计2015780截至2011年7月28日,检索万方/维普/CNKI,共201篇。第三十九页，共73页。益赛普

获得中国专家共识推荐关于TNF-拮抗剂依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的建议

——依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎专家组.中华内科杂志.2010;49:546-9.依那西普治疗幼年特发性关节炎的专家共识——全国儿童风湿病协作组.临床儿科杂志.2011;6:587-591.中国银屑病治疗指南(2008版)——中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组.中华皮肤科杂志2009;42(3):213-4.

第四十页，共73页。益赛普

治疗费用更被国内患者接受益赛普25mg规格E=国外同类产品第四十一页，共73页。益赛普

治疗强直性脊柱炎

随机双盲多中心对照临床研究第四十二页，共73页。试验单位解放军总医院中山大学附属第三医院上海交通大学附属仁济医院中华风湿病学杂志2008,12(5),314-32043第四十三页，共73页。入选标准n=143，平均病程9年以上符合1966年AS纽约分类标准，人类白细胞抗原(HLA)-B27+中重度活动性ASBathAS疾病活动性指数(BASDAI)≥4脊柱痛VAS评分≥4中华风湿病学杂志2008,12(5),314-32044第四十四页，共73页。试验方案中华风湿病学杂志2008,12(5),314-32045第四十五页，共73页。主要评价指标：ASAS20患者疾病总体评价(VAS评分)夜间背痛和总体背痛(VAS评分)BASFI(AS功能指数--脊柱功能)脊柱炎症46第四十六页，共73页。益赛普起效迅速47第四十七页，共73页。迅速降低炎性指标48第四十八页，共73页。结果：ASAS20中华风湿病学杂志2008,12(5),314-32049第四十九页，共73页。安全性注射部位皮肤反应为最常见的不良反应，发生率为24.3%，均为轻至中度反应感染的发生率与安慰剂组的无统计学差异，多为较轻的上呼吸道感染没有发现对肝肾功能、心血管和神经系统的影响中华风湿病学杂志2008,12(5),314-32050第五十页，共73页。结论益赛普既具有NSAIDs药物的快递止痛、缓解症状的作用同时具有控制病情活动，改善患者的功能状况的作用快速降低实验室的炎性指标耐受性及安全性较好51第五十一页，共73页。治疗目标基本治疗目标是最大限度保证长期的生活质量，通过以下手段加以实现:控制症状和炎症预防进行性骨结构破坏躯体功能保全或恢复重返社会除了药物治疗和手术治疗之外，还应包括体疗、物理治疗、心理干预、日常保养52第五十二页，共73页。TNF拮抗剂一览表产品

益赛普®

ER（依那西普）（依那西普）（英夫利昔）Etanercept

Etanercept

Infliximab

结构

全人受体-抗体

全人受体-抗体

人-鼠嵌合

融合蛋白

融合蛋白单克隆抗体药代动力学

达峰时间

51hours51hours5minutes峰值血液浓度

3ug/ml3ug/ml77ug/ml半衰期

3-5.5days3-5.5days8-9.5daysSFDA批准

强直性脊柱炎

强直性脊柱炎

强直性脊柱炎

规格12.5mg/瓶25mg/瓶25mg/瓶100mg/瓶用量用法25mg皮下注射2次/周25mg皮下注射2次/周静脉滴注RA：3mg/kg；AS：5mg/kg；第0,2,6周后价格（元）RMB/瓶420-480/12.5mg/瓶24006500（AS）半年费用46080115200158400（AS）年费9216023040031680053第五十三页，共73页。治疗费用比较治疗强直性脊柱炎3个月需要费用比较单位：元54第五十四页，共73页。总结

益赛普治疗强直性脊柱炎疗效优异，安全性良好、起效快；中国人群最多使用经验；获得中国专家共识推荐；治疗费用合理，被国内患者接受55第五十五页，共73页。病例分享56第五十六页，共73页。病例1-专家按实际情况填写基本信息

性别：男

/女年龄：_____

AS病程：_____年_____月

伴随/未伴随有其他疾病；伴随疾病名称______________治疗前临床表现：

关节：无/红肿/变性/______________等表现

自理能力：例如：穿衣、沐浴、外出、家务等方面实验室检查：

血沉(ESR)

_阳性/阴性C反应蛋白（CRP)：________

HLA-B27：阳性/阴性57第五十七页，共73页。治疗前照片&用药情况正规治疗药名1：_益赛普_；用药时长：____月药名2：_________；用药时长：____月药名3：_________；用药时长：____月药名4：_________；用药时长：____月治疗前患部X光片/照片（请添加在下框中）58第五十八页，共73页。治疗后照片&临床表现临床表现：

关节：无/红肿/变性/______________临床表现得到改善

自理能力：例如：穿衣、沐浴、外出、家务等方面实验室检查：

血沉(ESR)

_阳性/阴性C反应蛋白（CRP)：________

HLA-B27：阳性/阴性治疗前患部X光片/照片（请添加在下框中）59第五十九页，共73页。治疗前后生活状态对比（男）治疗前治疗后60第六十页，共73页。治疗前后生活状态对比（女）治疗前治疗后61第六十一页，共73页。62第六十二页，共73页。简介及理念2010年4月由中国医师协会主办、中信