倍他乐克缓释片临床应用优势

倍他乐克缓释片临床应用优势第一页，共66页。ß受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。

前言

诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主JamesBlack爵士的评价：

“……自200年前发现洋地黄以来，

ß受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破……”第二页，共66页。前言倍他乐克®缓释片早在1986年就已在欧美上市，因种种原因直到2005年才在中国上市，相对滞后20年。国外20年的临床应用证实：倍他乐克®缓释片每日一次可获得24小时平稳的血药浓度和均一的β1受体阻滞作用，疗效稳定，服用方便。第三页，共66页。主要内容

1、倍他乐克®缓释片的缓释机制

2、倍他乐克®缓释片的作用特点3、倍他乐克®缓释片如何与平片替换

4、倍他乐克®缓释片的临床应用及优势

5、倍他乐克®缓释片临床应用的误区第四页，共66页。倍他乐克®缓释片

缓释机制第五页，共66页。口服药物释放的三种类型3.零级释放:释药速率始终恒定（控释片）1.立即释放:释药过程瞬间完成（平片)2.一级释放:释药缓慢而先快后慢（缓释片）第六页，共66页。缓释制剂与控释制剂缓释制剂sustained-releasepreparations

用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。控释制剂controlledreleasepreparations

药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。第七页，共66页。美托洛尔普通/缓释/控释制剂剂型美托洛尔盐释药持续时间普通片酒石酸盐15min控释片琥珀酸盐(ZOK®)

20hr第八页，共66页。普通片的崩解、溶出示意图崩解时限：≤15分钟

溶出度：≥80％完整的药片迅速崩解分散溶出第九页，共66页。药物核心微囊片剂美托洛尔ZOK®缓释片:多单元微囊系统SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16(可掰开服用)第十页，共66页。倍他乐克ZOK崩解及溶出示意图释放度： 1小时5-25％ 4小时20-40％ 8小时35-60％ 20小时≥80％20小时内逐渐释放第十一页，共66页。常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线

血药浓度零级控释制剂缓释制剂常规制剂第十二页，共66页。倍他乐克®缓释片－药物释放原理SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16包绕聚合膜的固态药物核心固态药物：琥珀酸美托洛尔饱和药物溶液稳定释放药物（zero-order）饱和药物溶液不饱和药物溶液，药物释放速率下降不饱和药物溶液第十三页，共66页。为何选择琥珀酸美托洛尔？.酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16溶解度>700mg/ml溶解度≈200mg/ml2.2第十四页，共66页。倍他乐克®缓释片与平片剂量转换prescriptioninformation琥珀酸美托洛尔相当于酒石酸美托洛尔23.75mg25mg47.5mg50mg95mg100mg190mg200mgSFDA在批准产品剂量时，考虑的是产品的主要成分。

酒石酸美托洛尔分子量：684.82琥珀酸美托洛尔分子量：684.82－32

（2个氧原子）（相当于酒石酸美托洛尔分子量95%）第十五页，共66页。服用后的特点

第十六页，共66页。SandbergAetal,EurJClinPharmacol1988;33(suppl):S2-16累积释放率（%）时间（h）10080604020002468101214161820几乎为45°的直线（恒速）缓释片恒速释放曲线倍他乐克®缓释片的释放机制1、药物恒速释放第十七页，共66页。倍他乐克®缓释片

24小时治疗窗内的β1受体阻滞作用AbrahamssonB,etal.JClinPharmacol.1990;30(suppl):S46-S54.AnderssonB,etal.JCardiacFailure.2001;7:311-317.第十八页，共66页。包被的美托洛尔微囊

口服后药物在胃内迅速崩解(<10min），释药独立单位-微囊36h在消化道逐渐排空，这是缓释片稳定释放、稳定吸收的基础。

2、恒速吸收.倍他乐克®缓释片的释放机制第十九页，共66页。胃排空：3.6小时小肠传输：3.1小时结肠传输：28.4小时总计传输：35.1小时停留约36h倍他乐克®缓释片的释放机制微囊在消化道长时间传输AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.第二十页，共66页。小时5小时14小时36小时倍他乐克®缓释片的释放机制体内试验：经γ-闪烁成像证实，药物在志愿者的胃肠道确实能停留36h以上第二十一页，共66页。SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16作用的影响因素少（1）药物的释放不受胃肠蠕动快慢的影响药物释放速率（%/h）01234550rpm100rpm150rpm倍他乐克®缓释片的作用特点第二十二页，共66页。

消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美托洛尔的释放不受PH值的影响

胃近端十二指肠回肠终末端结肠近端结肠远端（2）不受胃肠道不同pH值影响倍他乐克®缓释片的作用特点第二十三页，共66页。时间（小时）1.03.010050pH020151057.55.0药物释放比例（％）SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S216倍他乐克®缓释片的缓释（控释）机制（2）不受胃肠道不同pH值影响第二十四页，共66页。SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16血药浓度(nmol/L)给药后时间（小时）204060801004812162024（3）释放与吸收不受进食的影响进食空腹倍他乐克®缓释片的作用特点第二十五页，共66页。小结一、缓释机制1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低2.独特的多单位微囊系统二、体内特点1.药物释放恒速2.胃肠吸收恒速第二十六页，共66页。小结

倍他乐克®缓释片的特殊微囊结构、使该药在胃肠道停留时间长，稳定匀速的释放,最终达到口服后20h的恒速释放。缓释片的这些代谢特点使其具有更大的临床治疗优势。第二十七页，共66页。倍他乐克®缓释片作用特点第二十八页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点理想的选择性1

受体阻滞效应选择性1受体的有效阻滞2受体的效应（如，升高血糖、增加气道阻力、增加外周血管阻力）不受干扰

的倍他乐克缓释片的血药浓度分布在安全的治疗窗内（45~400nmol/L）1、1

受体选择性更强第二十九页，共66页。时间血浆浓度无1阻滞作用

过度1阻滞

阻滞2受体理想的1阻滞WikstrandJ.BasicResCardiol.2000;95(Suppl1):I46-51.血药浓度血药浓度与β1受体阻滞示意图第三十页，共66页。血药浓度-β1受体阻滞效应曲线AbrahamssonB,etal.JClinPharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.EHR下降％第三十一页，共66页。β1受体阻滞与相应的美托洛尔血药浓度AbrahamssonB,etal.JClinPharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.669-121894390297-54141980173-31624570111-2031576074-1351055050-90704032-58453019-3426208-15121095％CI均值血药浓度（nmol/L）β1阻滞％第三十二页，共66页。低剂量美托洛尔与β1受体阻滞AbrahamssonB,etal.JClinPharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.血药浓度（nmol/L）时间（小时）倍他乐克缓释片50mg/d倍他乐克平片50mg/d最低有效血药浓度20010006121824第三十三页，共66页。美托洛尔®缓释片与平片比较

降低运动时心率(EHR)的升高EHR的变化(%)基线安慰剂美托洛尔平片50mg美托洛尔缓释片50mg0-10-20WieselgrenIetal,JClinPharmacol1990;30:S28-32时间(h)246121824第三十四页，共66页。08时间142208缓释片100mg

qd缓释片200mg

qd平片50mgtid平片50mg平片50mg血浆浓度nmol/l3002001000美托洛尔缓释片100mgx1美托洛尔缓释片200mgx1AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7

美托洛尔平片50mgx3美托洛尔®缓释片与平片比较

15例慢性心衰患者第三十五页，共66页。美托洛尔®缓释片与平片比较

15例慢性心衰患者24小时心跳总数美托洛尔 美托洛尔 美托洛尔缓释片 缓释片 平片100mg

200mg* 50mgx399930 90570 98200*

与美托洛尔平片50mg×3相比，美托洛尔缓释片200mg减少280万次心跳/年/患者AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7剂型剂量第三十六页，共66页。倍他乐克缓释片与阿替洛尔的β1受体选择性

（哮喘患者中）

LöfdahlCGetal,EurJClinPharm1988;33(Suppl):S25-320601201501802102402703001.201.602.002.402.80给药后时间(分)FEV1(升)特布他林输注特布他林吸入p<0.05安慰剂倍他乐克缓释片100mg倍他乐克缓释片200mg阿替洛尔100mg第三十七页，共66页。在20h内，恒速释放：控释片在24h内，先恒速后缓慢释放：控释缓释片

血药浓度给药时间（h）控释缓释202400级I级倍他乐克®缓释片的作用特点2、作用的持续时间长：高原平台效应第三十八页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点（1）药物代谢不同普通片：立即释放型，吸收迅速，达峰快（1－2h）缓释片：以0级释放型为主，缓慢吸收，达峰慢（3－7h），其恒速释放达24h，吸收慢、达峰慢（3－7h）时间（小时）吸收快、达峰快（1－2h）血药浓度800400061218242、作用的持续性长：高原平台效应第三十九页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点（1）药物代谢不同吸收快、达峰快（1－2h）吸收慢、达峰慢（3－7h）血药浓度时间（小时）80040006121824普通片剂的这种快速吸收而达峰的特点导致出现非选择性效应缓释片剂虽然吸收和达峰缓慢，但其达峰前的血药浓度已进入治疗窗2、作用的持续性长：高原平台效应第四十页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点（2）半衰期不同普通片：短，3-4小时缓释片：0级释放（恒速）

20小时以后才产生半衰期现象，半衰期短血药浓度时间（小时）80040006121824半衰期“长”2、作用的持续性长：高原平台效应第四十一页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点半衰期短

普通片因半衰期短，1－2个半衰期后低于有效血浓度（需增加服药次数）（2）半衰期不同血药浓度时间（小时）80040006121824半衰期“长”缓释片半衰期长，出现高原平台期2、作用的持续性长：高原平台效应第四十二页，共66页。1224h0血浆浓度nmol/l2001000倍他乐克®缓释片

50mgx1倍他乐克普通片50mgx2时间倍他乐克®缓释片的作用特点3.作用稳定强：血药浓度谷峰比值小第四十三页，共66页。AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7

08时间142208平片

50mg

50mg50mg血浆浓度nmol/L3002001000血药浓度峰谷平片与缓释片谷峰差值相差3－6倍，倍他乐克®缓释片的作用特点3.作用稳定强：血药浓度谷峰比值小第四十四页，共66页。AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7

血浆浓度nmol/L08时间142208平片

50mg

50mg50mg3002001000倍他乐克®缓释片的作用特点平片与缓释片谷峰差值相差3－6倍，3.作用稳定：血药浓度谷峰比值小第四十五页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点一项在慢性心衰患者中进行的3交叉研究的药代动力学数据。美托洛尔平片50mg，每天3次导致明显的血药浓度波动，而美托洛尔缓释片100mg和200mg每天1次则可以获得稳定的血药浓度。研究显示，美托洛尔缓释片200mg的峰值血浆浓度并不高于50mg平片的峰值浓度。30020010008时间142208平片50平片50血浆浓度nmol/l0缓释片100mgx1缓释片200mgx1平片50mgx33.作用稳定第四十六页，共66页。SandbergAetal,EurJClinPharmacol1988;33[Suppl]:S9–S14

倍他乐克平片

100mg/d倍他乐克缓释片

100mg/d倍他乐克®缓释片的药理特点02004001200242691224（h）血药浓度（nmol/L）缓释片血药浓度的这种稳定性优于平片3.作用稳定第四十七页，共66页。

进食对美托洛尔缓释片血药浓度影响轻微进食对缓释片血药浓度仅有轻微的作用结论84％－141％，平均：105％生物利用度Cmax/C24禁食进食倍他乐克®缓释片的作用特点第四十八页，共66页。SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16248121620468药物释放速率(%/h)胃肠吸收速率(%/h)给药后时间（小时）倍他乐克®缓释片的药理特点一、倍他乐克®缓释片的药代动力学

1.血药浓度稳定：药物的稳定释放和胃肠道的持续稳定吸收，使血药浓度稳定第四十九页，共66页。0612182430364035302520151050DeroubaixX,LinsRL,LensS,etal.IntJClinPharmacolTher.1996;34(2):61-70.（h）缓释片血药浓度（ng/ml）比索洛尔倍他乐克®缓释片的药理特点缓释片血药浓度的这种稳定性优于比索洛尔第五十页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点2.均衡吸收、达峰缓慢普通片：立即释放后，

95％迅速吸收达峰快（1－2h）缓释片：以0级释放为主，

20h均衡吸收，达峰慢（3－7h）吸收快、达峰快（1－2h）吸收慢、达峰慢（3－7h）血药浓度时间（小时）80040006121824第五十一页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点生物利用度定义：口服药物经胃肠道吸收后，药物以原型入血的比例。影响因素很多，主要是肝脏的首过清除效应生物利用度：平片50％~60％缓释片30％~40％4.生物利用度“低”血药浓度时间（小时）80040006121824“高原平台”效应第五十二页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点发生机制：

平片：吸收、达峰迅速，使肝脏的“首过清除效应”饱和后，部分药物“逃逸”入血，生物利用度高。缓释片：吸收、达峰缓慢，达不到饱和，不产生”逃逸“，生物利用度低，但因“高原平台”效应而使缓释片总有效性提高血药浓度4.生物利用度“低”时间（小时）80040006121824“高原平台”效应第五十三页，共66页。倍他乐克®缓释片的作用特点低，但AUEC高

AUC（AreaUndertheCurve）药－时曲线下面积的英文简称

AUEC（AreaUndertheEffectiveCurve）总药－效曲线下面积的英文简称第五十四页，共66页。5.AUC(AreaUndertheCurve)低药－时曲线下面积:平片＞缓释片(约1:0.7)24血药浓度(nmol/L）时间（小时）80040006121824时药药-时曲线平缓药-时曲线下面积血药浓度(nmol/L）时间（小时）800400061218药时平缓倍他乐克®缓释片的作用特点第五十五页，共66页。5.AUEC（AreaUndertheEffectiveCurve）高

药－效曲线下面积平片＜缓释片（约1:1.3)

血药浓度(nmol/L）时间（小时）80040006121824药-效曲线药药效效血药浓度(nmol/L）时间（小时）80040006121824药-效曲线下面积平缓平缓倍他乐克®缓释片的作用特点第五十六页，共66页。 AUCZOC/CT AUECZOC/CT缓释片50mgqd/

1.0

平片50mgqd缓释片100mgqd/

0.7

1.1 平片100mgqd

缓释片100mgqd/

0.7

平片50mgbid缓释片200mgqd/

0.7

平片100mgbid5.缓释片：AUC低，但AUEC高倍他乐克®缓释片的作用特点第五十七页，共66页。参数缓释片普通片吸收速度95%迅速吸收20h均衡吸收生物利用度50%－60%3