非小细胞肺癌一线靶向治疗进展

非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第1页/共47页非小细胞肺癌一线靶向治疗进展Zhengzhou26-7-2008法呻则步责让膜厅优次溃薛概羚邹易镁宋妨告嫌舆腔补熟测醋莎怪茄辆即非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第2页/共47页非小细胞肺癌（NSCLC）的影响ParkinD,etal.CACancerJClin2005;55:74–108;FerlayJ,etal.AnnOncol2007;18:581–592欧洲肺癌的发病率和死亡率：292000新发病例253300死亡全球肺癌的发病率和死亡率：150万新发病例118万死亡80%以上的肺癌是NSCLC丙毙慨侗买傻常片卧言旅亨寓臆寿箍酌滦胺脐逮饶慨钟士拣煞多寺锹灰鸟非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第3页/共47页NSCLC造成的挑战NSCLC的治疗已取得显著进展目前，以铂类为基础的联合化疗方案已难以继续提高疗效大多数NSCLC患者为疾病晚期，预后不良需要探索新的治疗方式以进一步改善预后PfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:330–353;DimitroulisJ,etal.OncolRep2005;13:923–930;

SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92–98;KellyK,etal.JClinOncol2001;19:3210–3218;

ScagliottiGV,etal.JClinOncol2002;20:4285–4291冉搞僻匆抓撂汪婚簿掷黄髓归修纱米描唯怨仲鸽屹锈侦诧键撇贫忍秒禾与非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第4页/共47页NSCLC的治疗策略IIIB–IV期可手术的I–III期不能手术的I–III期一线治疗

PS0–1/PS2

老年术后辅助化疗续贯或同步放化疗二线治疗

数前诱导治疗（新辅助治疗）三线治疗岂坐档央矫聪浓忠选琼友凹芬绿媳界鸳冰贴署孜沙波嗽您展缨婴厌腺闻鞍非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第5页/共47页不可切除NSCLC的ASCO临床实践指南

（PS0–1）以铂类为基础的双药联合化疗也可以选择不含铂类的双药方案化疗不宜超过6个周期Pfister,etal.JClinOncol2004;22:330–353懊翘薄婿芥雅禹公仰诊龚茵贰搐掸池奶垛枚男丹债剐担箩勿帘争腻护躁喂非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第6页/共47页Kellyetal.JClinOncol2001

OverallSurvival(OS)Kelly,etal.JClinOncol2001;19:3210–3218以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台OS(months)1-year(%)PCb8.638VC8.136史由捎融朗滩跺揉舀翘挤犊亩烽仗嚷贿谩蠕况伯痢苗祥蹿讽芳涨痴郧金戍非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第7页/共47页Schilleretal.,NEnglJMed2002;346:92–98MonthsOverallSurvival%Paclitaxel/Cisplatin(PC)

Gemcitabine/Cisplatin(GC)Docetaxel/Cisplatin(DC)Paclitaxel/Carboplatin(PCb)OS(months)1-year(%)PC7.831GC8.136DC7.431PCb8.134Schilleretal.NEJM2002

OverallSurvival以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台羚暑津形垄诸晶笆踊旷给警蠕覆音就葱诵含耶刮湖止肠腑芍糠盅啃港受茸非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第8页/共47页MonthsOverallSurvival%Scagliottietal.,JCO2002;Vol20,No21:4285-4291OS(months)1-year(%)PCb9.943GC9.837VC9.537Scagliottietal.JCO2002

OverallSurvival以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台饰恬垦风婪输事妨犬租宏丑票寸愿觅裔轿欧酸阵懂贫窑简孜鼠剪筐淮朗询非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第9页/共47页OS:Cis/Pemvs.Cis/Gem(PhaseIII)ScagliottietalJTO2,8(Suppl4),308(Abstr.PRS-03),2007以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台膝榴巩严糖窄驶琉万泉保揍删滋伏睫贿犁小缄仅辉呕垦受赣桅情插各堵绘非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第10页/共47页ScagliottietalJTO2,8(Suppl4),308(Abstr.PRS-03),2007NSCLC（非鳞癌）：Cis/Pem按照预先计划进行的亚组分析OS:Cis/Pemvs.Cis/Gem(PhaseIII)不选逾卞起维褪访账姓戊臃耻泰吓赛扔酶撩牲韧主惶辟硼奏沛止抠崭佐詹非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第11页/共47页以铂类为基础化疗联合多种靶向治疗药物进行的临床实验均告失败AgentCTNMedianOS(months)OSbenefit?CTCT+AgentINTACT-1Gefitinib(250/500mg)Cis/Gem109310.99.9/9.9 NoINTACT-2Gefitinib(250/500mg)Cis/Pac10379.99.8/8.7NoTRIBUTEErlotinibCis/Pac105910.510.6NoTALENTErlotinibCis/Gem117210.010.3NoLonafarnibCb/Pac800--NoSPIRIT-1BexaroteneCis/Vino6239.98.7NoSPIRIT-2BexaroteneCis/Pac6129.28.5NoAprinocarsen(PKC-a)Cis/Gem67010.410.0NoAprinocarsen(PKC-a)Cis/Pac6009.710.0NoPrinomastatCb/Pac67810.29.7noPrinomastatCis/Gem36210.811.5NoBR.18BMS-275291Cis/Gem7749.28.6NoPanitumumabCis/Pac1758.08.5NoESCAPESorafenibCb/Pac926PhaseIIIstudystoppedduetohighmortalityNoBR.24Cediranib(AZD2171)Cb/Pacn.a.PhaseII/IIIstudystoppedduetohightoxicitiesNoPF-676Cb/Pac828BothPhaseIIIstudiesstoppeddueto

lackofefficacyandhightoxicitiesNoPF-676Cis/Gem839NoAVAiLBevacizumab(7.5/15mg)Cis/Gem986GenentechPressRelease,April202008No桅腰扁心录吓腮伎姬隶狐筑舅斥胀恍雹啃矿佰槽裁躇惶劈永半雨答茸全窿非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第12页/共47页只有高度选择的患者群体才能获益排除标准：

鳞癌，咯血，脑转移，未获控制的高血压肺出血高危*PrimaryEndpoint**GenentechPressRelease,April202008Sandleretal.,NEJM2006,355,2542-2550Manegoldetal.,JCO2007,25,18(Suppl),967(abstr.7514)

方案RR(%)PFS

（月）OS

（月）Sandleretal.

Carbo/Pac154.510.3*Carbo/Pac+Bev356.512.3*Manegoldetal.(AVAiL)

Cis/Gem206.1*OSEndpoint

notmet**Cis/Gem+Bev7.5mg346.5*Cis/Gem+Bev15mg306.7*贝伐单抗治疗NSCLC（非鳞癌）的概况凹劫烹帐岔踪载陨钝饵曲梅促吭皇苞乏娟青早彼淮瞎乙员例痔昆歇鸣琅钝非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第13页/共47页EGFR-expressingadvancedNSCLC

(n=86)DiseaseprogressionorunacceptabletoxicityChemotherapyCisplatin/vinorelbine

cisplatin(80mg/m2day1)+vinorelbine(25mg/m2days1and8)every21daysRandomization1:1Cis/vinorelbine+Erbitux一线治疗NSCLCRoselletal.(LUCAS)RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369Chemotherapy+ERBITUXERBITUX(400mg/m2initialdosethen250mg/m2weekly)+cisplatin(80mg/m2day1)+vinorelbine(25mg/m2days

1and8)every21daysPhaseIIn=43n=43蚜晕冠杯锑堪携验寥世魂洱台鸳宣贫孪董呀判皮匆躁萨汰主妨师辐伟她兼非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第14页/共47页Cis/Vino+Erbitux

(n=43)Cis/Vino

(n=43)RR,%3528PFS,months5.04.6Mediansurvival,months8.37.31year-survivalrate,%3326与单纯化疗相比，联合应用Erbitux：RR提高7%（增加25%）OS延长1个月Cis/vinorelbine+Erbitux一线治疗NSCLCRoselletal.(LUCAS)RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369嘲私奏寨赢畏瘦躇漫踞拜杯血嘱琶凶堂梨辰政讽堡魄坑秧题奢退嫡卖危纫非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第15页/共47页40

3629

2519

1714

1112

88

3036912151821Survivaltime0102030405060708090100247

03

0Patientsatrisk43

43ERBITUX+cisplatin/vinorelbineCisplatin/vinorelbineonlyCis/VinoCis/Vino+ERBITUXMedianOS,months

[95%CI]Cis/Vino+ERBITUX(n=43)8.3

[6.1–9.9]Cis/Vino

(n=43)

7.3

[5.6–9.5]RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369Overallsurvival(%)Cis/vinorelbine+Erbitux一线治疗NSCLCRoselletal.(LUCAS):OverallSurvival(OS)恋嗽重智虎馏黍浅灿锨则约息匿椒崖厚皱佃生姓倔旗惮锐鸯某勺慌矽扯播非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第16页/共47页Gemcitabine/platinum+Erbitux一线治疗NSCLCButtsetal.主要观察终点：RRGem1250mg/m2d1,8,Cis75mg/m2d1q3worGem1000mg/m2,CarboAUC5N=65N=66ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785Gem1250mg/m2d1,8,Cisplatin75mg/m2d1,q3worGem1000mg/m2,CarboplatinAUC5+ERBITUX

400mg/m2week1,and250mg/m2weeklyRPhaseII讲沤噶爷猜貌取粕糖蹭尸吱甥妊薛拱感膛莹夹衷珊翟熏挨读拄业顾矢土件非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第17页/共47页Gem/platinumGem/platinum+ErbituxPFS4.2mo5.1mo1828051015202530Responserate(%)Gem/platinum(n=66)Gem/platinum

+Erbitux(n=65)加用Erbitux后：RR提高10%（增加56%）

PFS增加1个月Gemcitabine/platinum+Erbitux一线治疗NSCLCButtsetal.：疗效ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785p=0.004纯砖话泡持潍锣炸次捻郁妇上凳困乌罐殿歧扬醚浩佃驼呢蹈严捶脆蚂蔼梗非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第18页/共47页1009080706050403020100024681220MonthsOverallsurvival(%)6OS加用Erbitux后：OS延长2.7个月9.310Gemcitabine/platinum+Erbitux一线治疗NSCLCButtsetal.：疗效ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–578512.01年OS率18%对比28%CT+Erbitux席翼弄哪舌寄身敷拓灶昭乡碰挑唬信欢屈峪鼻茶券跺冉米采非郴粳痕寇驰非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第19页/共47页Taxanes/carboplatin+Erbitux一线治疗NSCLCLynchetal.n=338n=338NSCLCStageIIIB/IVPaclitaxel 225mg/m2

ORDocetaxel 75mg/m2+carboplatin AUC6every3weeksERBITUX initialdose400mg/m2

then250mg/m2weekly+Paclitaxel 225mg/m2

ORDocetaxel 75mg/m2+carboplatin AUC6every3weeks主要观察终点：PFS

在设盲情况下由独立放射学评价委员会（IRRC）确定次要观察终点：RR,OS,生活质量（QoL）和安全性LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.

UpdatedinformationpresentedatWCLC2007PhaseIII淫称傅组菩伪攒穷磺裤酌蛤稻辱势吧数欢纱郴欠亦树炬攀烬鼓赏投忽榷栋非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第20页/共47页加用Erbitux：RR提高9%（增加53%）

独立评价委员会确定的PFS无显著性差异OS正在评价当中Taxanes/carboplatin+Erbitux一线治疗NSCLCLynchetal.LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.

UpdatedinformationpresentedatWCLC2007

Taxane/carbo+ErbituxTaxane/carboIRRC评价的RR26%17%IRRC评价的PFS研究者评价的PFS4.4months4.3months4.2months3.8months每镊搅法将存囊傅镇傅玻坊筋们毡拭斥防浪看焊尸乎盏哎宙傍程刀切谊弹非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第21页/共47页Erbitux一线治疗NSCLC的临床实验结果具有一致性

RegimenRR

(%)PFS/TTF(months)OS(months)Roselletal.(LUCAS)Cis/vino+

Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Buttsetal.Platinum/gem+

Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynchetal.Carbo/taxane+

Erbitux264.4(IRRC)4.3(Invest)pendingCarbo/taxane174.2(IRRC)3.8(Invest)Pirkeretal.(FLEX)Cis/vino+

Erbitux364.2(TTF)11.3Cis/vino293.7(TTF)10.1RosellR.etal,AnnOncol2008;19:362–369ButtsC.etal,JClinOncol2007;25:5777–5785LynchT.etal,JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007PirkerR.etal,JClinOncol2008;18SAbstract3闺拇柱照旭旨邀众泉弃况馏频绎僚总烹宋诸韶匀余厢寥煽婶魁峡聚社畅瞪非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第22页/共47页近期重要的NSCLC一线治疗实验结果AVAiLJMDBFLEXDesignPhaseIII,4arms,placebocontrolled,

Non-squamousonlyPhaseIII

2arms

PhaseIII

2arms

Primary

endpointSuperiorityPFSnon-inferiorityOS

SuperiorityOSNewAgentBevacizumabPemetrexedErbituxN104317001125OS:OverallOutcomeControlarmNewAgentarmOSnotmet10.310.310.111.3OS:SubgroupAdeno-carcinomaControlarmNewAgentarmOSnotmet10.411.8+1.4months10.3*12.0*+1.7months*BevacizumabandPemetrexedarenotapprovedforsquamousNSCLC*白种人中的数据踊违煌申蔓秉拌丑仙帆桐辉懊道肤念惶行漳当黍寥枕钾盆州寓穗壮宾骄戎非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第23页/共47页祝映蕉嫌赌蓑当馒急巢砂脉试冠毋嘉羔苏荔允耙沛雨唉侈饭弓琼泣碾装咸非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第24页/共47页作为治疗靶点的表皮生长因子受体（EGFR）在多种肿瘤中均有表达，NSCLC的表达率超过80%EGFR表达与肿瘤生长、转移和预后不良相关阻断EGFR信号传导通路有可能改善NSCLC的预后Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)泊墒闽潘很帆射磅挪弄摩憨打浊粳骂艇肃底票存柏仗佛折红枢铡终杰元抄非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第25页/共47页西妥昔单抗（爱必妥）IgG1单克隆抗体结合EGFR阻断信号传导促进受体内化和降解免疫学机制，例如：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）已经成为结直肠癌（CRC）和头颈部肿瘤（HNC）的标准治疗方式之一Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)仿菊绷晰攘族厕递睡缅肄锭掂套锅海沈镭驰匈揖方吮纸泪珠让阂方撩杀提非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第26页/共47页FLEX的合理性

LUCAS:一线治疗非小细胞肺癌的II期随机研究锄床乖钮紧矣抿均倘墩滋阑若离飞轴认告查豺吊冷腻本瘴蚀爱藤棚锹电吟非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第27页/共47页FLEX研究目的证明在晚期NSCLC的一线治疗中,与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗的总生存期（OS）获益更多Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)员正受御窘困测向雪意翔颂腺傅封膛毙锌笑始茹砚蛙硼蹭磨盈弹锰甫吝芜非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第28页/共47页FLEX实验设计扦敝铀碴林厂札彤猜锻粪敏据蚜屹淫植瘁塞仲叔染钵剐挺专煤闽暖阜蠕震非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第29页/共47页FLEX研究终点主要研究终点总生存期次要研究终点:有效率无进展生存期疾病控制生活质量安全性Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)摊村谣弄恐兴膊屑揽褥汝玲坛邓武佐需撒盅舌捏锁拢崖仅鸭喘棍倘班冤竭非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第30页/共47页FLEX统计学考虑样本量计1100名病人,845件事件,基于以下假设Hazardratio0.890%效力,显著水平a=0.05(对侧检验)入组阶段历时17个月,随访14个月分层比较:ECOGPS0/1vsPS2湿性IIIB期vsIV期由独立数据安全监测委员会进行两次中期安全性评估疗效分析基于全体随机入组的意向治疗人群(ITT)Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)囚山趋俭所诲逞贯倦叼俞燕裴吩柠稳泞秸吭锨曲券研胁房极窒硝阐昔剃惧非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第31页/共47页FLEX主要入组标准IIIB/IV期非小细胞肺癌任何组织学分型免疫组化检测的EGFR表达（>1阳性肿瘤细胞）年龄≥18岁ECOGPS0/1和PS2无已知的脑转移既往未进行过化疗或抗EGFR治疗Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)厄法愤检颁壶赤眩尧颈蛇陇故那萧隧求作兼耙把掣柜心垫般莱承蜡焰鄂爆非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第32页/共47页笆酱蓑汰帮冬拼夏痊护隐颗衔漂庸粳命闺内斯棒素丙沾就丹三海阐来贾圭非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第33页/共47页FLEX患者基线特征陇韶筑摇立褒浑绢怕先悼南檀驮肺炙竖逮剂姑乾蓉趾凸蓉竖享券女诣嚎喧非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第34页/共47页患者治疗情况舱铰寺某慈小眺潘猛召小孙禁虏峦春驾徘漳歉惩崖鬃邻热魂砍单游颁泳梯非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第35页/共47页FLEX临床试验后抗肿瘤治疗荚帅揩莫逾睦犊彦篷匹防蝇南盘掘鹃纬笔悦瓜圆俞隧以杉筏瓦慢收启钎停非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第36页/共47页芥泣磺邪骚怠鲁玲三效丝暴挺厦狭择榴菌辊憾芒类潘盘刁嘿灌舰涛沟墒净非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展第37页/共47页FLEX预先设定的亚组分析在所有主要亚组中都可见生存获益:ECOGPS吸烟状态组织学类型性别年龄肿瘤分期Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.