肺结核合并感染

肺结核合并其他感染的处理原则何礼贤复旦大学附属中山医院目前一页\总数五十六页\编于十八点肺结核合并其他感染的临床类型1肺结核致肺结构破坏继发感染

空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染2肺结核患者医院获得性肺炎3免疫抑制宿主并发结核和其他病原体混合感染4肺结核合并COPD急性加重目前二页\总数五十六页\编于十八点肺结核合并其他感染的处理原则确立诊断

临床表现影像学病原学：最难，有时需要侵袭性技术抗结核与抗其他微生物治疗联合：

取决于结核病的活动性经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一参考指南和当地的耐药监测资料应用PK/PD理论指导临床治疗方案的制定与实施目前三页\总数五十六页\编于十八点抗感染经验性治疗与靶向治疗的结合与统一

目前四页\总数五十六页\编于十八点什么是经验性治疗（empirictherapy）某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）•••抗生素知识当地耐药情况循征医学证据目前五页\总数五十六页\编于十八点经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的临床微生物诊断技术发展滞后某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本临床感染本身的复杂性和某些不确定性为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗目前六页\总数五十六页\编于十八点经验性抗菌治疗的不足抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费临床判断与决策难度大，受个人因素影响给不规范行为留下空隙目前七页\总数五十六页\编于十八点当前病原学诊断中存在的问题不重视，送检率低标本采集不规范实验室设备和技术落后，观念陈旧临床与实验室缺少沟通临床医师不会分析细菌培养和药敏报告目前八页\总数五十六页\编于十八点强调几点抗生素使用前留取基本的和必要的标本细菌培养要求定量或半定量，不要仅作定性肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用药敏试验标准化目前九页\总数五十六页\编于十八点经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能”根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：晚发VAP—MDR-GNB、MRS、LpBSI—葡萄球菌、念珠菌、GNB结合当地耐药资料参考先期用药情况宿主状况和药物不良反应目前十页\总数五十六页\编于十八点经验性治疗向靶向治疗转换的意义及时经验性治疗以改善预后与靶向治疗避免选择性耐药之间找到的结合点和平衡点一个目标两步走！同一治疗两步实施！是对传统处方原则与习惯的重大修正有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱目前十一页\总数五十六页\编于十八点临床治疗反应的评价指标问题SIRS的诊断指标＋器官感染的相应表现肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，不能作为主要参考指标发热是重要指标，但不要看成唯一指标参考病原学检查目前十二页\总数五十六页\编于十八点改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办?原因1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题2.存在或新出现其他部位感染3.其他：药物反应···处理 根据可能的原因给予相应处理目前十三页\总数五十六页\编于十八点肺部感染的重要国际指南目前十四页\总数五十六页\编于十八点IDSA/ATS2007关于CAP经验抗菌治疗的推荐方案病人情况优选抗菌治疗意见门诊1、原来健康者最近3月内未用过抗生素

2、合并症（慢心、肺、肝、肾疾病，糖尿病，肿瘤等）或最近3月内应用过抗生素

A大环内酯类B多西环素A呼吸喹诺酮(莫西、吉米、左氧750mg)B新大环内酯类+β-内酰胺类优选高剂量阿莫西林/克拉维酸或头孢曲松、头孢呋辛、多西环素3、大环内酯高水平耐药(MIC≥16μg/ml)Sp菌株高感染率(＞25％)地区，无合并症CAP考虑采用(2)所列药物目前十五页\总数五十六页\编于十八点病人情况优选抗菌治疗意见住院(非ICU)

A.呼吸喹诺酮类B.新大环内酯类+β-内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林/舒巴;选择性病例应用厄他培南）；多西环素可代替大环内酯类；青霉素过敏者用呼吸喹诺酮。目前十六页\总数五十六页\编于十八点注意喹诺酮类的合理应用在CAP未排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗菌药物。国际上已有不少报道，由于不确当使用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓“重症”或“疗效不佳”的初治结核病。目前十七页\总数五十六页\编于十八点病人情况优选抗菌治疗意见ICU

通常情况

特殊考虑铜绿假单胞菌

β-内酰胺类(噻肟、曲松、氨苄西林/舒巴坦)+阿奇霉素/呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮+氨曲南(青霉素过敏)A.抗假单胞菌β-内酰胺类+环丙沙星B.抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类（老年人慎用）+阿奇霉素C.抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类+抗肺球喹诺酮类。青霉素过敏者以氨曲南代替上述β-lact万古霉素或利奈唑胺CA-MRSA目前十八页\总数五十六页\编于十八点ATS/IDSA2005推荐HAP、VAP的最初经验型治疗：无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度

可能病原体推荐抗菌药物肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA敏感的EGNG大肠肺克变形沙雷头孢曲松、或左氧、莫西、环丙、或氨苄西林/舒巴坦，或厄他培南

肺克变形沙雷目前十九页\总数五十六页\编于十八点ATS/IDSA2005推荐HAP/VAP的最初经验性治疗：晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎MDR铜绿（PA）产ESBL肺克不动杆菌抗PA头孢（CEF、CTD），或抗PA碳青霉烯类，或β-lact/酶抑制剂（P/T）+抗PA-FQs（环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布）MRS利奈唑胺或万古军团菌MAL或FQsAJRCCM2005；171：388目前二十页\总数五十六页\编于十八点2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素先前90d内接受过抗菌药物住院≥5d在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药HCAP存在危险因素最近90d内住院≥2次居住在护理之家或扩大护理机构家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）30d内慢性透析治疗家庭伤口护理家庭成员携带MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗目前二十一页\总数五十六页\编于十八点晚发或MDR－HAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量抗生素剂量抗生素剂量抗PA头孢类氨基糖苷类CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg•dCTD2.0q8hTBM7mg/kg•d碳青霉烯AMK20mg/kg•dIMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQSMEP1.0q8hLVF750mgqdCIP400mgq8h-L/-LAI万古霉素15mg/kgq12hPiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12h目前二十二页\总数五十六页\编于十八点23IDSA2008关于（肺）曲霉病的推荐治疗（1）类型治疗评述首选另换侵袭性肺曲霉病VCZ(6mg/kgivq12h×1d,随后4mg/kgivq12h;口服剂量200mgq12h)L-AMB(3~5mg/kg*div),ABLB(5mg/kg*div),CPF(70mg/dIV,以后50mg/div)MCF(100~150mgiv,?)PCZ(200mgqid,以后400mgbidpo)ITCZ（剂量取决于剂型）缺少临床资料，初始联合治疗不常规推荐；增加或转换另一类型药在具体病人补救治疗时可以考虑目前二十三页\总数五十六页\编于十八点24IDSA2008推荐(肺)曲霉病的推荐治疗（2）类型治疗评述首选另换慢性坏死性肺曲霉病(亚急性侵袭性肺曲霉病)类似侵袭性类似侵袭性因为需要很长疗程，在经过一段时间的静脉给药后，应考虑转换为口服三唑类药物如伏立康唑、伊曲康唑过敏性气管肺曲霉病ICZVCZ(200mgq12hpo)或PCZ(400mgbidpo)激素是治疗的基石，ICZ具有减少激素剂量的作用目前二十四页\总数五十六页\编于十八点25动物模型研究AmpB治疗曲霉病呈现剂量-效应关系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应发生率增加卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病疗效高（50%对23%），药物相关肾、肝毒性发生率<5%目前二十五页\总数五十六页\编于十八点26侵袭性肺曲菌病的疗程未确定，至少6～12周；在免疫抑制患者应在免疫抑制期间持续始终，直至病灶消失；抗真菌治疗成功者其后仍需免疫抑制剂治疗时，持续或恢复抗真菌治疗可预防残留病灶（目前影像学技术可以不被显示）的复发局限性侵袭性肺曲菌病外科治疗指征：①病灶紧邻大血管或心包；②来自单个空洞的咯血；③侵及胸壁。外科治疗决策应当个体化目前二十六页\总数五十六页\编于十八点2006年GOLD推荐治疗方案分级口服治疗一线药物口服治疗二线药物胃肠道外给药推荐药物Aaa1Aaaaaaaaa轻度加重,无危险因素如患者只有一个主要症状，无需接受抗菌药物治疗-内酰胺酶类药(青霉素,氨苄西林/阿莫西林)四环素甲氧苄啶-内酰胺酶类/-内酰胺酶类抑制剂(阿莫西林复合剂)大环内酯类(阿奇霉素,克拉霉素,柔红霉素)2/3代头孢菌素酮内酯类泰利霉素B组B:中度加重,有危险因素-内酰胺酶类/-内酰胺酶类抑制剂(阿莫西林复合剂)氟喹诺酮类莫西沙星吉米沙星,左氧氟沙星-内酰胺酶类/-内酰胺酶类抑制剂(阿莫西林复合剂,氨苄西林/舒巴坦)2/3代头孢菌素氟喹诺酮类莫西沙星,左氧氟沙星C组C重度加重,合并绿脓如患者可能合并铜绿假单胞菌感染氟喹诺酮类环丙沙星,高剂量左氧氟沙星氟喹诺酮类环丙沙星,高剂量左氧氟沙星或抗绿脓头孢菌素AECOPD抗菌药物推荐方案目前二十七页\总数五十六页\编于十八点应用PK/PD理论指导抗菌治疗目前二十八页\总数五十六页\编于十八点定义药动学（Pharmacokinetics,PK）机体如何处理药物浓度－时间药效学（Pharmacodynamics,PD）药物如何作用机体（微生物）效应－剂量目前二十九页\总数五十六页\编于十八点定义PK/PD指标药物体外活性与体内过程的整合药动学参数（如AUC、峰浓度）和微生物参数（如MIC）之间的定量关系称之为PK/PD指标。目前三十页\总数五十六页\编于十八点体外抗菌活性(药效学参数之一)抗菌活性

主要参数：最低抑菌浓度

（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低杀菌浓度

（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)MIC50、MIC90MBC50、MBC90优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性目前三十一页\总数五十六页\编于十八点 不能说明杀菌活性的时间长短

MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓度杀菌效率MIC：

不能提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用 PAE(抗生素后效应) PAE-SME(抗生素后亚MIC效应) PALE

(抗生素后白细胞增强作用)MIC的缺陷目前三十二页\总数五十六页\编于十八点MIC的缺陷反映体外的活性，没有考虑药动学的因素是细菌耐药的表型，不是基因型敏感性折点大多缺少完善的临床试验证据仅以血清浓度进行评价，不考虑感染部位，会造成混乱各国标准不一致，有的差别很大目前三十三页\总数五十六页\编于十八点目前三十四页\总数五十六页\编于十八点Time>MIC

青霉素头孢菌素单酰胺碳青霉烯类大环内酯类克林霉素氟胞嘧啶Peak:MIC

氨基糖甙喹诺酮酮内酯两性霉素B甲硝唑AUC:MIC

链阳霉素替考拉宁万古霉素四环素阿奇霉素喹诺酮氟康唑恶唑烷酮PK/PD参数目前三十五页\总数五十六页\编于十八点依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关、但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决与峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomucin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MIC和AUC>MIC主要参数T>MIC、PAE、T1/2AUC/MIC目前三十六页\总数五十六页\编于十八点

抗菌药物—据杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌作用

（持续后效应------无或轻、中度）-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环

（红、克）、四环、链阳、万古、唑类抗真菌药在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合杀菌范围主要依赖于接触时间T>MIC是与临床疗效相关的主要参数目前三十七页\总数五十六页\编于十八点第二大类浓度依赖杀菌作用药物氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性霉素B投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC、Cmax/MIC是疗效相关的主要参数目前三十八页\总数五十六页\编于十八点时间依赖性抗生素-内酰胺类在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床满意疗效必须达到 青霉素T>MIC40% 头孢菌素T>MIC50%在人急性中耳炎的研究表明，T>MIC达到40%时，细菌学清除率达85%-100%近年研究显示治疗GNB感染，T>MIC必须达到60%-100%

目前三十九页\总数五十六页\编于十八点喹诺酮类通常要求Cmax/MIC≥10AUC/MIC（AUIC）：G+球菌25-30G-杆菌100-125近年研究认为，治疗G+球菌感染AUIC25-30仅是动物模型以达到抑菌作用为评价终点目标而获得的数据，如果以肺炎链球菌杀灭达到3log为终点目标，喹诺酮类药物的AUIC也应该>100-125目前四十页\总数五十六页\编于十八点环丙沙星治疗68个革兰阴性杆菌感染病人目前四十一页\总数五十六页\编于十八点CIP:AUICversusResistance

ThomasJKetal.AAC1998目前四十二页\总数五十六页\编于十八点目前四十三页\总数五十六页\编于十八点氨基糖苷类AUC/MIC、Cmax/MIC动物模型：AUC/MIC较Cmax/MIC更重要临床：

@Cmax/MIC8-10倍，有效率>90%

@Cmax/MIC8-10倍，耐药突株浓度依赖抗生素目前四十四页\总数五十六页\编于十八点在意大利的一项临床研究病原菌分离和MIC测定临床医师按传统方法设计用药方案药动学分析采用PK/PD调整药物剂量和给药间隔时间再次测定血药浓度目前四十五页\总数五十六页\编于十八点调正目标AMGCmax/MIC≥8mg/LFQsCmax/MIC≥10mg/LΒ-LactCmax/MIC≥4mg/L，以及T>MIC≥70%目前四十六页\总数五十六页\编于十八点根据PK/PD调正的结果住院时间（日）失败率病死率按PK/PD调正11（7-16）39/223(17.5%)11(4.9%)未按PK/PD调正16（9-23）147/457(31.9%)46(10.1%)IJAA2002;19:349目前四十七页\总数五十六页\编于十八点Beta-Lactams:OptimizingExposureTheoptimumlevelofexposurevariesfordifferentagentswithinthe-lactamclassRequired%T>MICformaximalefficacy:~60%–70%forcephalosporins~50%forpenicillins~40%forcarbapenemsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.目前四十八页\总数五十六页\编于十八点Optimizing-lactamTherapy:MaximizingPercentT>MICHigherdoseIncreaseddosingfrequencyIncreaseddurationofinfusionContinuousinfusion

Administerbolusdose,thengivetotaldailydoseIVover24hrperiodProlongedinfusion

Samedoseanddosinginterval,however,changedurationofinfusion(0.5hr3hr)目前四十九页\总数五十六页\编于十八点药时曲线示意图

（某种－内酰胺类抗生