医药产品年度质量回顾2

产品年度质量回顾分析拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽1

定义产品年度质量回顾（欧盟称为产品质量回顾－ProductQualityReviewPQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；确保产品的工艺稳定可控，产品始终如一地保持一定的质量水平；确保产品质量符合产品质量标准要求；为持续改进产品质量和管理风险提供依据。2

概述（一）1976年2月13日FDA在重新编写药品的GMP时，提出了每个药品应提交书面概况的提案，其目的是要求药品生产企业制定规程对每个药品进行质量回顾。这个提案经修订后要求，每个公司应建立自己产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对GMP所要求的记录进行回顾，这一要求在cGMP法规21CFR211.80（e）公布并于1979年3月28日生效。2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。欧洲药品管理局于2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。现行欧盟GMP第一章包括了执行PQR的要求。3概述（二）中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求，但在部分省份试行的药品质量受权人制度中要求，企业药品质量受权人应每年至少一次向药品监督管理部门上报企业的药品GMP实施情况和产品的年度质量回顾分析情况。（2007年广东省开展了受权人制定的试点实施工作，目前该制度已在湖南、云南、四川等全国多个省市进行推广）中国GMP修订征求意见稿中增加了质量受权人的职责和进行产品质量回顾分析的规定，并明确质量受权人确保质量回顾分析按时进行并符合要求。4概述（三）GMP征求意见稿对产品年度质量回顾的规定企业应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。企业应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术合同，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。5概述（四）内容对比:征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；产品基本信息回顾时间段前次回顾所建议措施的实施情况产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果；

产品质量标准及执行情况原辅料（包括工艺用水）、包装材料质量情况主要质量指标及工艺参数的情况及趋势分析生产过程控制情况所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性返工情况主要偏差及严重偏差情况，调查及整改的效果所有不符合质量标准的批次及其调查；超标情况放行、拒绝放行情况及其调查生产工艺或检验方法的所有变更；变更情况新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；6概述（五）征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；与质量相关退货及当时的调查情况客户投诉及当时的调查情况召回情况及调查稳定性考察的结果及任何不良趋势；持续稳定性结果考察及不利趋势情况加速稳定性研究（如适用）验证情况/校准情况药品注册所有变更的申报、批准或退审；报批与再注册情况、新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等不良反应报告情况委托生产质量情况及技术协议相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。结论、建议或整改7

目的为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。发现明显趋势，对产品作出正确分析和评价，以利于更好改进。通过向药监部门上报产品年度质量回顾分析，可使药品监督部门掌握企业质量动态及质量管理效果，总结经验，纠正偏差，提高监管效率。通过PQR，可以向企业决策层提供最新产品质量信息，可以促进企业内各部门产品信息共享，有利于产品质量的持续改进和提高。8工作流程QA负责制定PQR管理程序，并进行相关培训QA制定年度产品质量计划，按计划任务分派到各职能部门，并规定时限各职能部门按要求收集产品相关信息/数据，按时交至QAQA收集产品相关信息/数据，按一定格式进行汇总及整理，并进行趋势分析QA召集专门会议，组织相关人员对产品的相关信息/数据进行分析、讨论和评价，并对重大事项进行风险评估QA记录汇总会议的分析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结，形成报告，报QP审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部门，原件存档制定流程，组织培训分派任务汇总整理收集信息/数据总结、报告、归档分析讨论QP督促企业按计划开展PQR批准PQR向药品监督管理部门报告9职责部门职责部门质量部物流部生产部医学部(注册部)工程部（设备部）QAQC生产车间工艺技术部质量受权人10职责（一）质量受权人督促企业完成年度产品质量回顾批准产品年度质量回顾报告将质量回顾情况，以书面形式报告当地药品监督管理部门年度产品质量回顾涉及的职责部门及对应的职责可依据企业的组织架构和部门职责作出调整，但应涵盖回顾要求的各项内容。11职责（二）QA职责建立企业年度产品质量回顾管理流程，并负责对相关人员进行培训。制定年度产品质量回顾计划，并分派相关任务。产品年度回顾基础信息（包括产品名称、物料号、规格、包装规格等）产品放行/拒绝放行及调查情况、生产总批次/总批量、年度总产量和综合收率产品偏差统计分析（包括内容、原因、采取措施及结果）产品变更统计分析（或者变更控制部门）（包括变更内容、原因、时间及执行情况）产品的客户投诉统计分析（包括投诉原因、数量及处理结果）产品召回、返工、再加工统计分析（包括数量、原因、处理结果）与质量相关的产品退货统计及分析（包括返回数量、原因及处理结果）企业回顾年度自检、接受检查情况产品年度回顾信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、分发、归档。12职责（三）QC职责原辅料、内包装材料及产品检验方法及标准评价（产品及用于产品的主要原辅料、内包装材料的检验方法、限度标准是否有变更及相关评价；注册标准与企业标准方法及限度标准的对比）以放行标准为依据，对原辅料、内包装材料及成品检测结果进行总评估（列表显示产品质量结果，对重点数据采用统计分析）产品相关超标统计及分析（OoS产生原因、调查、处理结果，对产品质量的影响）工艺用水，与药品直接接触压缩空气系统质量情况工艺用水情况包括检测结果与质量标准的符合度、与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性、水源检测情况等QC放行/拒绝放行情况产品稳定性情况及趋势分析和评价（或者为QA职责）环境监测情况委托检验情况（如适用）13职责（四）生产部（工艺技术部）：生产批次清单产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改进和预防措施产品的中间体/半成品、成品以及包装材料的平衡或收率超出规定范围的调查产品的收率、平衡统计及分析关键工艺过程控制数据的统计及分析工艺或设备变更情况产品涉及的生产用仪器、仪表校验情况产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析与注册文件比较，确认现行工艺的有效性工艺验证情况包括生产工艺、包装工艺及变更供应商后，新供应商供应原料首次生产时的工艺验证情况总结其他必要的数据14职责（五）医学部（注册部）：产品报批注册情况新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等补充信息和产品相关的影响到GMP证书等方面的信息产品的许可变更情况不良反应情况

包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息和该年度发现、上报/或处理的新的不良反应信息和严重的不良反应信息物流部：产品的原辅料、包装材料的供应情况统计产品退货情况（主要非质量原因引起的退货）工程部关键设备的变更、运行和验证情况工用系统的变更、运行和验证情况（空气净化处理系统、压缩空气系统、工艺用水系统等）15原则回顾时间段按年度，如2009年1月至2009年12月时间段，如2008年7月至2009年7月回顾范围多个产品单个产品（推荐）委托加工产品委托生产的产品，可以在合同签订时明确由受托方负责产品年度质量回顾，委托方可不必重复进行回顾，但受托方进行的年度产品质量回顾形式、内容应符合委托方年度质量回顾规程要求，应保证回顾结果、评价结论能够真实反应产品的生产质量情况。16回顾内容概述回顾内容可按以下六部分分别阐述一基本情况概述二生产和质量控制情况分析评价三自检情况、接受监督检查和抽检情况四产品不良反应情况概述五产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回六结论17基本情况概述－1产品基本信息：品名、物料号、规格、包装规格等对于按剂型、产品系列分类的多个产品同时进行的产品年度质量回顾，应当对每个产品情况进行描述。如下图对其中包含的停产产品应当分别列出，并描述停产原因；对产品年度生产批次少的产品可不列入年度产品质量回顾范围（如小于4批），但应该对其基础信息进行介绍；对产品采用不同生产线生产可在基本情况介绍中对生产线进行描述，或者在产品生产情况列表中注明某一批产品采用的生产线。必要时可以与往年数据进行统计分析。产品名称物料号规格包装规格生产批数合格批数年产量生产线产品11产品2停产0－产品31，218基本情况概述－2对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。年度总批数总产量偏差率投诉率召回批数退货批数

案例1:以总产量与往年数据进行统计分析：返回19生产和质量控制情况分析－目录原辅料、内包装材料批次、质量情况生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析成品检验:结果、趋势分析检验结果超标情况偏差情况概述返工、重新加工、重检及拒绝放行情况变更情况概述稳定性考察情况药品注册情况厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测验证情况：设备、设施、工艺等对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。委托生产、委托检验的情况概述20生产和免质量控狠制情况燃分析－1原辅料、腿内包装材喘料批次、马质量情况描述主要染原辅料、怜内包装材嗽料的购进趋情况、质桑量检验情柄况。对于新对供应商鼓物料应排重点叙威述。物料号物料描述供应商总批次合格批次可以对铜物料的欺缺陷投兼诉情况群进行回插顾，汇歪总投诉踢描述及方处理方周法，有航无拒收查情况，忠并从供扬应商质白量管理极方面或吊者该物界料是否揭影响本罗公司产饺品质量塌等方面臣进行综词合分析龄评价。投诉号时间品名和批号供应商缺陷描述处理方法21生产和质侦量控制情悟况分析－2.1生产工皇艺过程岂控制、煮中间体雨质量指葵标统计立分析统计生产舟过程控制湾参数并分委析，例混舰合粉水分击、含量，精片剂硬度秀、片厚直怕径、片重成、脆碎度斩、崩解时痛限，膏剂延密度，收侍率等。可以根据弊列表描述柿每项参数坡的范围，悟如水分：3.8%邀-5.2炊%，并考察饿其是否在执合格限度鸟内，对不览合格情况用可进行详改细描述。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率限度

kg

22生产和质楼量控制情拣况分析－2.2案例2：某公手司在对码某新产阵品收率估的回顾岭分析产品－收舒率图（限症度：95%洁~10陪0％）分析：由于该产默品为新产临品，可以右根据该产村品全年收昆率的情况叙，重新评匆估其制定装的收率限域度的合理疤性。从图绑中发现虽亲然该产品视年度平均扑收率在规煤定限度内谎（95％～100％），梢但是像其中有7批产品萌的收率迫低于规咱定限度助。调查夫发现整遗个过程屯无异常顷，但由孙于产品遗本身的窗外观质钥量要求文较高，斥设备运柜行过程梅中的偏旅移导致邻外观废骂品量较悟大，而朵产品又姿不能进窃行二次会包装，葬造成产常品收率杰低。考虑改蚁进设备皱，适当针调整收旁率可接勤受范围运。对于重点酬项目应做顿趋势分析秋，如混合基粉水分、肌含量、收抱率等。23生产和质虑量控制情健况分析－3.1成品检验耗：结果、哄趋势分析统计成品素质量控制延指标，例休如成品杂永质检查、峡含量、溶筋出度、含阀量均匀度季、崩解时灵限、酸碱杨度、微生腰物限度等醉。序号批号性状检查1检查2检查3含量限度

12可以分塑别描述擦每项控立制指标趴的情况顽，如含纵量：95.0苹%-97晋.2%，并考察擦其是否在闪合格限度呢内，是否强有不良趋攻势，对不吹合格情况昌可进行详三细描述。24以放行炕质量标蛙准为依德据，考模察产品节质量稳领定情况顾，对主救要质量敢指标进让行趋势私分析。如，活性弦成分测试勾结果评估丹，评估方樱法应给出既数据的最僻高点和最忙低点，计拴算所有数雄据点的平望均值、极努差和标准跃偏差，绘僻制控制图曲，当至少7个连续约数据点士显示出优一种趋姓势或变垦化时，祥应对结额果进行秘讨论。棕必要时弟可以将启相关测谜试的数瓦据结果躁与上一鲁年相应炕的数据欠进行比县较。对于被确竟认为OoS结果的辩检验数城据应独割立分析幕。生产和丈质量控负制情况瓜分析－3.225生产和户质量控用制情况污分析－3.3年度批届－杂质A分析图梁，限度≤1.2％年度批帜－含量抓均匀度RSD值分析图案例3：趋抹势分析圈图分析分析：杂质A图，回顾遇年度所有振批次杂质A均小于慢放行标阿准（≤1.2％），且乔均在3倍标准偏搭差范围内六波动（上肺限1.2％，下限0.1％），伶所有值乓在平均剑值左右伍波动，览分析该姻项指标势稳定。含量均裕匀度图开，所有炉批次含沾量均匀匪度RSD值合格输，但其显中一批条超过3倍标准幸偏差限玩度（上峡限4.1％，下限唱－0.9％），羡有3批产品悠含量均坛匀度平肺均值结遇果波动乌较大，易分析中顽应关注歪。X-3б均值XX＋3бX＋3б26生产和质沿量控制情牙况分析－3.4分析：连续11批产品含陪量值在平写均值或平软均值以下奔，且其中线有两批处奶于下限，妇应重点关唤注产品含点量的变化敏。可以从溉以下方抵面展开禾调查：化生产过难程中采惕用的活腐性成分坦、投料裳、水分烈、所用旱设备、计生产操对作等对寇产品含嘉量有影沙响的各宝种因素武。寻找含量锡低的原因昆及采取何乡丰种预防纠兰正措施，右必要时修验改生产工下艺。产品－瞒含量（岔限度：95%~亩105%）案例4：某公瘦司在对解某产品妖含量的已回顾分瞒析27生产和质什量控制情蝴况分析－3.6分析：通过对耗数据制喉作控制蓄图分析的发现该铃产品受陆湿度影筐响比较蓝大，夏床季产品旧水分含充量基本猎在全年秃水分含击量平均鸣值以上悲，明显欧高于其漂它季节桂，且有鞭偏离控匹制上限氧（3倍标准健偏差）燃的趋势稍。通过含量蛾、水分2张图对比半发现，产箩品含量与鞠产品水分马有成反比皆的趋势，摄夏季水分贺含量高时建产品含量惜低。综合考虑阳，该产品凯极易吸潮篇，生产中尘应当严格净控制环境肌湿度及生见产时间，悟采取防止精吸潮的措液施。28生产和割质量控开制情况寒分析－4.1检验结翼果超标展情况包括稳定吼性研究中元产品在有连效期内不治符合质量铃标准情况回顾OoS产生原因挨，调查结久果，所采雁取的措施叼及预防矫餐正措施。OoS编号类型批号描述原因采取措施结束日期29生产和驰质量控特制情况掩分析－4.2每一个荐超标结湿果都应招该有一休个明确恩的原因两，应调煮查原因煮，采取五适当措捏施，评脸估措施绝效果。例如选求择内包永装材料子供应商猎稳定性型试验中眨发现产蛾品水分叶超标，掘确定是仓由于内蛾包装材荡料不符旦合要求领，而拒竟绝使用猛；某一注其射剂产茎品一批物含量明白显低于议标准，不启动OoS调查程容序，确衡定操作佩人员称姑量物料掉过程操勿作错误储，少投线料。但有时息一个OoS出现可味能很难沉发现直杰接原因勺，可能挣需要考氏察历年OoS结果，辩并结合破产品控塑制指标喉综合分仇析。例收如某一辨注射剂窄产品一殖次检验仇中发现涝含量结供果低于遮放行标歼准，启硬动调查斧程序，败未发现嫩异常，屑调查该漏产品其驾它OoS，发现类舞似情况曾广经出现，摇对年度含鸡量结果进涛行控制图览分析，发港现其含量杰平均值接短近放行标纲准限度，苗虽然每一壳点不低于3倍标准穴偏差，例但有较脚大波动为时含量撑可能低具于放行伍标准，链通过分沃析评价迟，应当叼变更生仿产工艺吊投料量男。30生产和肚质量控罪制情况染分析－5.1偏差情胶况调查厦及整改堵效果包括所有腊重大偏差愉以及相关幸的调查和并所采取的尾整改措施愤。可以根据脾偏差产生躁的原因进甜行分类，梯比如设备鸦原因、环摩境原因、符物料原因翁、操作原与因、工艺活原因等，迈或对偏差配产生的过耕程进行分抓类，如称寻量过程、横制粒过程雨、压片过月程、包装纤过程等，麻或对产品肆质量潜跌在影响院的程度嫌将偏差闸分类（蓝如重大活、次要恢偏差）垒。对重大偏献差应重点廊关注，也毁可以将其喊纠正预防踏措施列入复下一年度伪的质量考盾察项目。可以将偏与差的发生洞率与往年竭数据进行增对比，对艳发生偏差兽的趋势及谋重复发生德的偏差产祖生原因进届行分析，考评价纠正承预防措施升的有效性碌。偏差号涉及批号偏差描述偏差原因处理措施预防措施分类执行情况31生产和蚕质量控啊制情况灵分析－6.1返工、耍重新加妇工、重慨检及拒尖绝放行腊情况返工是馋所有或暖部分规牧定的生造产步骤卖的重复治；重新加寇工是应奸用与规歌定生产著程序不菊同的生互产过程房诚步骤，彩包括使研用不同映的溶剂狠、处理甘设备或办程序条铸件大的脖变更，秀使产品荷质量成需为可接易受的（艘如，片变剂粉碎活后再压没片）。重检过崇程是指夺挑出有触物理缺肌陷的（府例如片求子表面叛有微小传瑕疵）浅产品过齐程。拒收（挨拒绝放牺行）指竭成品不说符合放终行标准剧，而拒善绝出厂垄过程。32生产和质船量控制情口况分析－6.2可回顾教批次，湿数量、冷原因、权相应调印查、结铲果等内脖容（此遣部分内岔容和偏奸差内容佳有重复吃时，可付选择其居一进行定重点介爆绍）可依据出忍现返工、葵重新加工距、重检查城、拒绝放翁行情况出良现的原因目、频次、愤趋势进行满分析；对浙返工、重周新加工、细重检查的眼产品质量街情况进行较跟踪，如雹果对返工吃后产品进正行了稳定致性考察，售可以对考棵察结果进毅行分析，插评估处理夫方法是否货影响产品民质量；并太对采取的闭纠正预防猴措施的效胃果进行评曲价。序号

返工/再加工内容原因处理方法申请批准日期批号数量生产阶段33生产和质饼量控制情毁况分析－7变更情况蜡概述包括原惑辅料、鞠包装材通料及供呀应商的弦变更、悠生产工怠艺过程故的变更蕉、质量骑标准或洲检验方袭法的变相更等。可根据糖变更的筝性质、建范围，擦对产品趴质量或窑对产品炮验证状型态的潜播在影响焦进行变狭更分类畏。变更汇总代原则：回晶顾年度提迷出的变更回顾年醒度完成重的变更对变更缘瑞内容进农行描述主，说明档变更是充否注册恰。对完成的肢变更结果库可进行评累价，分析霜变更的适释当性。检验方法追、生产工梯艺变更可终提供前后额对比，评贸价变更后娱对产品质茂量的影响方。变更编号分类变更描述变更结果及评价是否注册34生产和质倦量控制情断况分析－8.1稳定性揭考察情浙况概述包括加速蛾稳定性及旗持续稳定显性回顾原则闯：回顾年画度开始批孙次的稳定爆性回顾年度哪完成批次锁的稳定性回顾稳定州性考察批垃次、贮藏猫条件、考狮察目的、兵结果，对华有未结束晕的稳定性刚考察可汇忽总已完成平考察的月朱份批号条件目的考察月份结果35生产和质丢量控制情索况分析－8.2统计稳定休性考察结鸦果对结果趋症势情况进腹行分析可进行单肾批产品不货同月份稳美定性考察仿数据的分布析，进行泪纵向的统侦计，利用蔑趋势图分当析趋势变雾化，评价墓产品质量裁稳定性。可进行一跨个产品不蹈同批次的朗稳定性考答察结果分必析，横向脏对比性状暗、有关物县质检查、黑含量等指白标变化，袖评价产品绍质量稳定汗性。结论，贸说明产沸品在效翻期内是星否稳定考察分类考察条件测试项目标准批号测试点0月X月X月X月

36生产和质姥量控制情大况分析－8.3月份－支溶出曲眯线图批间，增月份－膀含量图批间，验月份－喘杂质A量图案例7:某产品稳临定性分析37生产和质宵量控制情那况分析－9.1药品注册糖的申报药品注册清所有变更乏的申报、里批准或退烫审情况现行放行/效期标准问和方法与耀注册文件耀比较，确尘认有效性森。可采用伸图表对轨照分析序号检测项目注册标准放行标准方法对比结果限度对比结果备注方法限度方法限度

38生产和质腥量控制情宴况分析－9.2现行工艺赏与注册工禽艺对比分窃析工艺，磁确认生产诞工艺有效抵性。可采用洒图表进扔行工艺甲对比注册工艺生产工艺对比分析工艺流程图工艺处方生产过程39生产和质胜量控制情塘况分析－10厂房、毒设备的扇变更情饿况包括升级龟设备软件柳、变更和批产品相关轨的设备部那件，取消泽和增加设屑备功能。显评价变更餐是否适当攀，变更后洋对产品生接产及质量埋的影响。可采取皮列表对细变更情付况描述变更日期变更编号变更描述变更结果及评价是否报告40生产和吹质量控判制情况办分析－11验证情雄况包括厂房所、设备设词施、工艺委、水系统袭、空气净谨化系统、渴压缩空气甩等。可列表对柿验证情况饶进行叙述阅，验证项租目、目的理、时间、葛验证结果作。可以将粘验证完屡成情况鲜与验证畅母计划办进行对缺比，考涨察完成偷情况及荣完成效嚷果。可单独终进行回逐顾41生产和质辅量控制情沿况分析－12对技术协暗议的回顾示分析，以誉确保内容灾更新。委托生产唐、委托检尼验的情况斤概述对于委托灯生产可以辨由受委托桑生产