从百泽安的临床布局看胃癌免疫治疗进展

从百泽安的临床布局看胃癌免疫治疗进展仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。目录胃癌疾病负担、药物研发现状及未获满足治疗需求晚期胃癌系统治疗进入免疫治疗时代：早期使用，全程获益替雷利珠单抗在晚期胃癌的临床布局及关键研究解读免疫治疗在进展期胃癌的新辅助及辅助治疗等领域的探索1234全球及中国流行病学数据：中国胃癌发病率及死亡率居恶性肿瘤前三位1.Datasource：Globocan20202.中华肿瘤杂志，2019，41（1）3.WangFH,etal.CancerCommun(Lond).2019Mar18;39(1):10.4.ZhangT,etal.ChinJCancerRes.2021Feb28;33(1):11-26.中国是世界胃癌负担最重的国家之一3，其发生率占恶性肿瘤的第二位，死亡率占第三位2中国胃癌占全球胃癌发病的42.6%，占所有胃癌死亡的45%4，中国的高发病率和高死亡率凸显了预防和治疗胃癌的紧迫性3。世界排名前十位癌症发生率及死亡率1（%）（估算，男女，全年龄）中国胃癌发病率居第二位（40.3万/年）2中国胃癌死亡率居第三位（29.1万/年）2收集整理各省501个登记处上报的2015年肿瘤登记数据，通过数据质量的审核和评估，以符合标准的368个登记处数据为基础，按地区（城乡)、性别、年龄别及不同肿瘤的发病率和死亡率分层，结合全国人口数据，估算全国2015年恶性肿瘤发病、死亡数据超过70%胃癌患者确诊时已是晚期，5年生存率低IV期患者5年生存率不足10%5年生存率(%)中国不同分期胃癌的5年生存率南方医院普外科2004年6月-2014年6月间活检确诊胃癌患者(n=1506)晚期胃癌患者5年生存率仅13.9%25年生存率(%)70%超过70%胃癌确诊时已处于晚期11.ZheyuS,

etal.TumourBiol.2017Jul;39(7):1010428317714626.2.WangH,etal.MolClinOncol.2018;9(4):423-431.晚期胃癌治疗药物研发进展：从化疗到靶向，到免疫一线治疗1960年代开始晚期或复发胃癌的化疗(5-FU)1,2FDA和日本2009年S-1获中国NMPA批准上市1970-1990年代FAM治疗成为标准治疗(欧美)1,21991年：FAMTX成为标准治疗1997年：ECF成为标准治疗1,22012年曲妥珠单抗获NMPA批准32015年雷莫芦单抗在日本获批二线治疗62020年纳武利尤单抗获NMPA批准治疗三线及以上胃癌(无论PD-L1状态)72017年纳武利尤单抗获日本批准三线治疗胃癌(无论PD-L1状态)7帕博利珠单抗获FDA批准三线治疗胃癌(PD-L1CPS≥1)82014年多西他赛mDCF方案获NMPA批准用于晚期胃癌一线治疗5阿帕替尼获NMPA批准用于晚期胃癌3线及以上治疗2006年DCF获FDA批准用于进展期胃癌的一线治疗2014年雷莫芦单抗获FDA批准45-FU：5-氟尿嘧啶；FAM：氟尿嘧啶(F)+阿霉素或表阿霉素(A)+丝裂霉素(M)；DCF：多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶；FAMTX：氟尿嘧啶+阿霉素+氨甲喋呤；ECF：表柔比星+顺铂+5-FU；S-1：氟尿嘧啶衍生物；FDA：美国食品药品监督管理局；NMPA：国家药品监督管理局；PD-L1：程序性死亡配体1；CPS：综合阳性评分1.徐瑞华,滕开原.癌症2009;28(10):1108-1113.2.日本胃癌学会编著：胃癌治疗指引医师用2014年5月修订第4版，p24-27，金原出版，2014.3.KuGY,IlsonDH.ExpertOpin

EmergDrugs.2015;20(1):63-74.4.JavleM,

etal.Clin

Cancer

Res.2014;20(23):5875-81.5./about_2225.html6.YamaguchiK,etal.GastricCancer.2018Nov;21(6):1041-1049.7.aiebJ,etal.CancerTreatRev.2018;66:104-113.8./Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm577093.htm.9./news-events/press-announcements/fda-approves-first-immunotherapy-initial-treatment-gastric-cancer中国2021年纳武利尤单抗获FDA批准一线治疗晚期胃癌9晚期胃癌未获满足的治疗需求：

治疗线数增加临床获益降低，且化疗疗效达到瓶颈1.ESMOOpen.2017Jul19;2(3):e000206.2.BrJCancer.2008Nov4;99(9):1402-7.晚期胃癌一线及二线OS获益:10月vs5月1晚期胃癌一线及二线ORR:47.4%

vs16%2来自意大利三个中心真实世界数据：175例接受一线及二线化疗的晚期胃癌患者，观察其不良预后的相关因素：全部人群mOS6.1个月，其1年生存率为25%，其中约20-40%接受二线治疗，一线二线mOS（月）目录胃癌疾病负担、药物研发现状及未获满足治疗需求晚期胃癌系统治疗进入免疫治疗时代：早期使用，全程获益替雷利珠单抗在晚期胃癌的临床布局及关键研究解读免疫治疗在进展期胃癌的新辅助及辅助治疗等领域的探索12342015年ASCO报道的KEYNOTE-012首次叩开胃癌免疫治疗的大门MuroK,etal.LancetOncol.2016Jun;17(6)717-726.KEYNOTE-012：全球、多中心、开放标签，1b期临床研究DOR：缓解持续时间复发或转移性GC/GEJC腺癌(n=39)≥2种方案难治/不耐受ECOGPS0-1无脑转移主要终点:安全性、耐受性、ORR次要终点：DOR，PFS，OS帕博利珠单抗10mg/kgIVQ2W帕博利珠单抗持续治疗24个月或直至病情进展或出现不可忍受的毒性mPFS，月(95%CI)帕博利珠单抗1.9(95%CI:1.8-3.5)mOS，月(95%CI)帕博利珠单抗11.4(95%CI:5.7-NR)PFS1009080706050403020100PFS(%)014246810126个月PFS率：26%OSOS(%)100908070605040302010001624681012月146个月PFS率：66%PFS月OSKEYNOTE-059队列1：帕博利珠单抗三线治疗复发/转移GC/GEJC患者，在PD-L1≥1%的患者中ORR达15.5%，mOS达5.6个月1.FuchsCS,etal.JAMAOncol.2018;4(5):e180013.&OnlineContent2.WainbergZA,etal.etal.2019ASCO.Abstract4009.1年OS率2年OS率队列124.6%12.5%PD-L1+28.2%15.1%PD-L1-20.2%9.2%时间(月)相对基线改善，%SLD：最长径总和帕博利珠单抗，%BORORR(CR+PR)11.6%PD-L1+15.5%PD-L1-6.4%DCR(CR+PR+SD)27%mPFS2.0mmOS5.6m注：CPS即PD-L1阳性细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)的数量/肿瘤细胞的总数×100OS率(%)PD-L1+PD-L1-80604020002468101214161820222426100降低，%全人群42.4PD-L1+47.3PD-L1-36.7KEYNOTE-059：全球、开放标签、多中心、非随机、3队列、单臂II期研究年龄≥18岁复发性或转移性G/GEJ癌(n=259)既往≥2线化疗可评估疾病HER-2阴性ECOGPS评分0-1主要终点：安全性、ORR次要终点：DoR、DCR、OS探索性终点：生物标记物(PD-L1阳性定义为CPS≥1)帕博利珠单抗(200mg，Q3W)治疗达到35个周期(~2年)或直至疾病进展、不耐受毒性或其他原因停止治疗抗肿瘤疗效SLD相对基线的最佳改善情况PD-L1表达和生存情况ATTRACTION-02：亚洲人群、且首个三线的III期研究，纳武利尤单抗显著降低晚期GC/GEJC患者死亡风险38%，mOS达5.26个月ChenLT,etal.GastricCancer.2020May;23(3):510-519PD-L1<1%PD-L1≥1%中位OS，月(95%CI)纳武利尤单抗(n=114)6.05安慰剂(n=52)4.19HR=0.70(95%CI0.50-0.99)中位OS,

月(95%CI)纳武利尤单抗(n=16)5.22安慰剂(n=10)3.83HR=0.75(95%CI0.32-1.72)分层因素：国家/地区(日本vs.韩国vs.中国台湾)；ECOGPS(0vs.1)；转移器官数(≤2vs.≥2)时间（月）中位OS，月(95%CI)纳武利尤单抗(n=330)5.26（4.60-6.37）安慰剂(n=163)4.14（3.42-4.86）HR=0.62(95%CI0.51-0.76)OS(%)OS(%)OS(%)纳武利尤单抗安慰剂纳武利尤单抗安慰剂总生存（月）总生存（月）ATTRACTION-02：亚洲多中心、双盲、随机对照，III期研究≥20岁不可切除的晚期或复发G/或GEJ腺癌(n=493)≥2种方案难治/不耐受ECOGPS0-1主要终点:OS次要终点：有效性(PFS、BOR、ORR、TTR、DOR、DCR)、安全性探索性终点：不同PD-L1表达水平肿瘤的有效性纳武利尤单抗

3mg/kgQ2W(n=330)R2:1安慰剂(n=163)全人群OS无论PD-L1的表达状态，患者均可得到OS获益纳武利尤单抗安慰剂12个月OS率：27.3%11.6%24个月OS率：10.6%3.2%PFSOSJAVELIN

Gastric

300：首个PD-L1抑制剂三线对照化疗的研究，阿维单抗三线治疗晚期GC/GEJC，mOS达4.6个月，但未达到研究终点BangYJ,etal.AnnOncol.

2018Oct1;29(10):2052-2060.该研究在OS、PFS及ORR方面未达到显著改善PFS(%)自治疗开始的时间（月）阿维单抗化疗OS(%)自治疗开始的时间（月）阿维单抗化疗6个月OS率45%41%中位PFS，月(95%CI)阿维单抗(n=185)1.4（1.4-1.5）化疗(n=186)2.7（1.8-2.8）BSC：最佳支持治疗JAVELIN

Gastric

300：随机、多中心、国际性、开放标签、III期研究≥18岁复发、不可切除的局部进展或晚期或转移性G/GEJ(n=371)既往接受收两线系统治疗ECOGPS0或1主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性及耐受性BSC+阿维单抗10mg/kgQ2WR1:1BSC+化疗(紫杉醇或伊立替康)治疗直至：疾病进展死亡毒性不耐受任意其他协议定义的治疗终止中位OS，月(95%CI)阿维单抗(n=185)4.6（3.60-5.7）化疗(n=186)5.0（4.5-6.3）PD-1抑制剂为代表的免疫治疗，成为晚期胃癌三线治疗新标准NCCN2021V2各免疫药物mOS比较各免疫药物ORR比较BGB-A317-001研究：IA/IB，全球多中心，多种晚期实体瘤，单药二线或二线后，总共451例，GC50例，ORR：13%，DCR：29.6%，DoR：8.5mBGB-A317-102研究：I/II，中国，多种晚期实体肿瘤，单药二线或二线后，总共245例，其中GC24例，ORR:17%,DCR:29%，mOS:4.7m，PFS:2.2mBGB-A317-102研究中国，多种晚期实体肿瘤单药二线或二线后总共245例，其中GC24例ORR:17%,DCR:29%mOS:4.7m;PFS:2.2m2018ESMOIO

PhaseI/II2018ESMOORR（%）JAVELIN

Gastric

3001KEYNOTE-0592ATTRACTION-023BGB-A317-0014BGB-A317-1025mOS（月）JAVELIN

Gastric

3001KEYNOTE-0592ATTRACTION-023BGB-A317-1025免疫药物在晚期胃癌三线使用疗效相当，但有效率仅为11-17%1.BangYJ,etal.AnnOncol.

2018Oct1;29(10):2052-2060.2.CharlesSFuchs,etal.JAMAOncol.2018May10;4(5)e180013.3.ChenLT,etal.GastricCancer.2020May;23(3):510-5194.BGB-A317-001研究5.BGB-A317-102研究晚期胃癌免疫三线到二线治疗的探索历程1.MuroK,etal.LancetOncol.2016Jun;17(6)717-726.2.Yoon-KooKang,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111)2461-2471.3.CharlesSFuchs,etal.JAMAOncol.2018May10;4(5)e1800134.JanjigianYY,etal.JClinOncol.2018Oct1;36(282836-2844.5.KoheiShitara,etal.Lancet.2018Jul14;392(10142)123-133.6.MoehlerM,etal.JClinOncol.2021Mar20;39(9):966-977.2015201620172018201920202021三线单药KEYNOTE-0121：2013，P单药，lb期2016年结果：mOS11.4mmPFS1.9mORR24%ATTRACTION-22：2014，NIVO单药，lll期，三线2017年初期结果：mOS5.26mmPFS1.61mOR11.2%Checkmate0324：2013，NIVO3单药/1+伊匹单抗3/3+伊匹单抗1，I/II期，三线2018年结果：mOS6.2/6.9/4.8mmPFS1.4/1.4/1.6mORR12/24/8%ATTRACTION-22：2014，NIVO单药，lll期，三线2020年2年结果：ORR11.9%2年OS率10.6%KEYNOTE-059队列13：2015，P单药，ll期，三线2018年结果：mOS5.6mmPFS2.0mORR11.6%JAVELIN

Gastric

1006：2015，AVE，lll期,二线2021年结果：mOS10.4mmPFS3.2mORR13.3%KEYNOTE-0615：2015，P单药，lll期，二线2018年初期结果：mOS9.1mmPFS1.5mCR16%二线单药晚期胃癌二线化疗单药±抗血管生成，不良反应大且疗效难以提高1.SalatiM,etal.ESMOOpen.2017Jul19;2(3):e000206.2.ShuichiHironaka,etal.JClinOncol.2013Dec10;31(35):4438-44.3.WilkeH,etal.LancetOncol.2014Oct;15(11):1224-35.OS(月)≥3级的不良反应发生率（%）单药化疗±抗血管生成≥3级的不良反应发生率2-3单药化疗±抗血管生成的OS1安全性结果KEYNOTE-061：开启免疫药物在晚期胃癌二线对照化疗的探索，CPS≥1人群中，帕博利珠单抗较紫杉醇未能显著改善PFS、OS及ORR，但安全性好ShitaraK,etal.Lancet.

2018Jul14;392(10142):123-133.帕博利珠单抗紫杉醇1年OS率，%40%27%中位OS，月(95%CI)9.1(6.2-10.7)8.3(7.6-9.0)HR(95%CI)，P值0.82(0.66-1.03)，单侧P=0.0421中位PFS，月(95%CI)1.5(1.4-2.0)4.1(3.1-4.2)HR(95%CI)1.27(1.03-1.57)ORR，%1614中位DOR，月(范围)18.0(8.3–不可估算)5.2(3.2-15.3)Pembrolizumab用于PD-L1CPS≥1的晚期或转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的二线治疗，并未较传统的紫杉醇单药化疗提高总生存不良反应发生率（%）KEYNOTE-061：全球、多中心、开放标签、随机对照、III期研究R1:1年龄≥18岁局部晚期、不可切除或转移性GC/GEJC(n=592)PD-L1CPS≥1(n=395)经铂类和氟尿嘧啶(HER2阳性者采用曲妥珠单抗治疗)一线治疗后进展ECOGPS0–1病灶可测量主要终点：CPS≥1人群的OS和PFS次要终点：CPS≥1人群的ORR和DOR所有人群的安全性帕博利珠单抗单药200mgQ3W紫杉醇单药Q4W研究结果KEYNOTE-061：CPS≥10、ECOGPS0分患者，免疫治疗OS获益优于化疗，mOS达10.4个月1.Wainberg.ASCOGI2020.Abstr427.2.FuchsCS,etal.UpdateFromThePhase3KEYNOTE-061Trial.中位OS事件/患者HR(95%CI)P值帕博利珠单抗10.4m44/530.69(0.46-1.05)0.04紫杉醇8.0m51/55中位OS事件/患者HR(95%CI)帕博利珠单抗12.3m78/880.69(0.50-0.95)紫杉醇9.3m87/92OS率(%)CPS≥10CPS≥1，ECOGPS0时间(月)0100806040203006121824

35.7%

45.3%23.6%18.8%OS率(%)tTMB≥175(A)和tTMB<175(B)亚组OSK-M曲线KEYNOTE-061：高tTMB者接受帕博利珠单抗治疗有更高的ORR和OS/ct2/show/NCT02370498CharlesS.Fuchs,etal.ASCO2020.PosterAbstract4512.帕博利珠单抗（n=218）紫杉醇（n=202）ORRPFSOSORRPFSOSn*2719917426184177P**0.0007<0.0001<0.000tTMB与临床预后之间相关性*n为有缓解的患者数（ORR），或发生PFS、OS的事件数；**预设的显著性为帕博利株组α单侧0.05，紫杉醇组α双侧0.05。tTMB亚组与临床疗效之间相关性tTMB≥175突变数/外显子组n=76tTMB<175突变数/外显子组n=344帕博利珠单抗（n=40）紫杉醇（n=36）帕博利株单抗（n=178）紫杉醇（n=166）ORR，%（95%CI）30(17-47)11(3-26)8(5-14)13(8-19PFS，中位值，（95%CI）,月4.1(2.1-8.6)4.1(3.0-8.2)1.5(1.4-1.6)4.1(3.1-4.3)HR（95%CI）0.73(0.44-1.22)1.78(1.43-2.22)OS，中位值，（95%CI）,月16.4(10.8-NR)8.1（6.8-12.1）5.7(4.7-8.7)8.8(8.3-9.9)HR（95%CI）0.46(0.27-0.81)1.12(0.89-1.41)OS率(%)OS率(%)帕博利珠单抗紫杉醇帕博利珠单抗紫杉醇时间(天)时间(天)PDL1阳性人群一项全球性的，开放标签的III期临床试验患者特征：未经治疗，无法切除，HER2阴性，局部晚期或转移性GC或GEJC。研究方案：在接受奥沙利铂加氟嘧啶一线化疗12周后无进展性疾病的患者，按地区（亚洲v非亚洲）分层，每2周1：1分配阿维单抗10mg/kg或继续进行化疗主要终点：OS二线III期（A）avelumab和（B）化疗组在维持阶段（随机分配后）的反应时间和反应持续时间TRAEsOS的HR为1.13JAVELINGastric100：晚期GC/GEJC一线诱导化疗后阿维单抗维持治疗对比化疗，mOS未达到显著性差异MoehlerM,etal.JClinOncol.2021Mar20;39(9)966-977.时间(月)时间(月)HR=0.91(95%CI0.74-1.11)12个月的OS率(95%CI)阿维单抗：43.6（37.3-49.8）化疗：45.3（38.3-51.1）24个月的OS率(95%CI)阿维单抗：22.1（16.8-28）化疗：15.5（10.8-20.9）中位OS，月(95%CI)阿维单抗(n=30)16.2（8.2-NR）化疗(n=24)17.7（9.6-NR）HR=1.13(95%CI0.57-2.23)JAVELINGastric100：全球、开放标签、III期研究R1:1未经治疗，无法切除，HER2阴性，局部晚期或转移性GC或GEJC主要终点:OS阿维单抗10mg/kgQ2W化疗按地区（亚洲vs非亚洲）分层所有人群中位OS，月(95%CI)阿维单抗(n=249)10.4（9.1-12）化疗(n=250)10.9（9.6-12.4）一线诱导化疗后Avelumab维持治疗对比化疗免疫治疗或可成为晚期胃癌二线治疗新标准2021NCCN指南v22020年晚期胃癌一线治疗真正驶入免疫治疗时代1.Yung-JueBang,etal.GastricCancer.2019Jul;22(4)828-837.2.KoheiShitara,etal.JAMAOncol.2020Oct1;6(10)1571-1580.3.Yoon-KooKang,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111)2461-2471.4.LPR7摘要队列235.649LBA6ePR摘要6.AkihitoKawazoe,etal.EurJCancer.2020Apr;12997-106.JianmingXu,etal.ClinCancerRes.2020Sep1;26(17)4542-4550.20192020ATTRACTION-4PARTI：2016年，NIVO+sox/CapeOX，ll期，一线（日/韩）2019年结果：mOSNRmPFS9.7m/10.6mORR57.1%/76.5%ATTRACTION-4PART2：2017年开始，NIVO+sox/CapeOX，lll期，一线（亚洲）2020年结果：mOS17.5m(不显著）mPFS10.5mORR57.5%Checkmate649：2016年开始，NIVO+XELOX/FOLFOX，lll期，一线（全球）2020年结果：mOS14.4mmPFS7.7mORR60%KEYNOTE-059队列3：2015年开始，队列3：单药，ll期，一线2019年结果：队列3：mOS20.7mmPFS3.3mORR25.8%KEYNOTE-062：2015，p+化疗，lll期，一线2020年结果：CPS≥1/10联合：mOS12.5/12.3mmPFS6.9/5.7mORR48.6/52.5%KEYNOTE-659队列1：2018，P+SOX，llb期，一线2020年初期结果：mOS13m（NR）mPFS9.4mORR72.2%KEYNOTE-059队列2：2015年开始，队列2：P+化疗，ll期，一线2019年结果：队列2：mOS13.8mmPFS6.6mORR60%KEYNOTE-062：2015，P单药，lll期，一线2020年结果：CPS≥1/10mOS10.6/17.4mmPFS2.0/2.9mORR14.8/25%RATIONALE205：替雷利珠单抗+化疗，ll期，一线2020年结果：ORR:46.7%mPFS:6.1mmOS:15.4Checkmate649：2016年开始，NIVO+XELOX/FOLFOX，lll期，一线（中国）2021年结果：mOS15.5mmPFS8.5mORR68%2021真实世界研究显示：

75%的晚期胃癌患者接受一线治疗，生存获益达10.7个月DungT,etlat.ClinColorectalCancer.2020Mar;19(1):32-38.e3.对来自FlatironHealth数据库的3291例患者进行分析，评估真实世界的治疗方案及治疗结果这些患者自2011年1月1日至2018年4月30日被确诊为成人晚期/转移性胃癌/胃食管交界处腺癌占比（%）OS（月）晚期胃癌接受治疗人数占比（%）晚期胃癌不同治疗线数的OS（月）晚期胃癌一线化疗疗效已达到瓶颈：ORR40%左右，OS12个月左右SalatiM,etal.ESMOOpen.2017Jul19;2(3):e000206.mOS（月）ORR（%）Ajanietal(2010)CS1vsCF

VanCutsemetal(2006)DCFvsCFGuimbaudetal(2014)FOLFIRIvsECFWangetal(2016)mDCF

vsCFVanCutsemetal(2006)DCFvsCFGuimbaudetal(2014)FOLFIRIvsECFWangetal(2016)mDCF

vsCFAjanietal(2010)CS1vsCF不同化疗方案的ORR约40%左右不同化疗方案的mOS约12个月左右KEYNOTE-059队列2：开启免疫联合化疗在晚期胃癌一线的治疗探索，

帕博利珠单抗+顺铂一线治疗mOS达13.8个月，PD-L1阳性患者获益更多Yung-JueBang,etal.GastricCancer.2019Jul;22(4)828-837.6个月OS率：52%12个月OS率：48%6个月PFS率：68%总人群(N=25)PD-L1阳性(n=16)PD-L1阴性(n=8)ORR(95%CI)60(39-79)69(41-89)38(9-76)DCR*(95%CI)80(59-93)75(48-93)75(35-97)PFS（%）中位PFS：6.6个月(95%CI:5.9-10.6)中位OS：13.8个月(95%CI:8.6-NR)时间(月)时间(月)队列2：PFSandOS患者复发性或转移性胃癌或胃食管交界处(GEJ)腺癌未接受既往治疗晚期疾病可评估疾病HER-2阴性ECOGPS评分0-1主要终点：安全性次要终点：PD-L1阳性-肿瘤患者的客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)帕博利珠单抗200mg每周3次+顺铂80mg/m2

每周3次+5-FU800mg/m2每周3次或卡培他滨1000mg/m2BID每周3次治疗达到35个周期(~2年)或直至疾病进展、不耐受毒性或其他原因停止治疗OS（%）不同PD-1表达状态的疗效差异KEYNOTE-059：全球、开放标签、多中心、非随机、3队列、单臂II期研究KEYNOTE-062：一线治疗局部晚期/不可切除GC/GEJC患者中，帕博利珠单抗对照化疗组显示OS非劣效性，mOS达10.6个月KoheiShitara,etal.JAMAOncol.2020Oct1;6(10)1571-1580.时间(月)Time(months)*没有统计学意义时间(月)KEYNOTE-062：随机、对照、多中心、III期研究R1:1:1局部晚期，不可切除或转移性G/GEJ癌(n=763)HER2/neu阴性PD-L1阳性疾病(CPS≥1）ECOGPS0或1主要终点：OS和PFS次要终点：ORR，DOR及安全性ArmP：帕博利珠单抗200mgQ3W(n=256)ArmC：安慰剂+顺铂+5-FU/卡培他滨Q3W(n=25)ArmP+C:帕博利珠单抗200mgQ3W+顺铂+5-FU/卡培他滨Q3W(n=257)治疗持续35个周期；直至出现不可接受毒性，疾病进展；或患者/研究者决定停药分层因素：国家/地区；局部晚期或转移性；5-FU或卡培他滨OS：PvsC（CPS≥1）OS：PvsC（CPS≥10）*OS：P+CvsC（CPS≥10）OS：P+CvsC（CPS≥1）KEYNOTE-062：晚期GC/GEJC患者中，帕博利珠单抗联合化疗vs化疗，mOS达12.5个月，但无显著性差异KoheiShitara,etal.JAMAOncol.2020Oct1;6(10)1571-1580.时间（月）时间（月）联合治疗组都没有达到统计学意义帕博利珠单抗KEYNOTE-062探索性分析：CPS≥1的MSI-H患者中，帕博利珠单抗组的OS获益延长，目前仍未达到KoheiShitara,etal.JAMAOncol.2020Oct1;6(10)1571-1580.mOS，月(95%CI)帕博利珠单抗未达到（10.7-未达到）化疗组8.5（5.3-20.8）HR：0.29(95%CI,

0.11-0.81)mOS，月(95%CI)帕博利珠单抗+化疗未达到（3.6-未达到）化疗组8.5（5.3-20.8）帕博利珠单抗+化疗化疗帕博利珠单抗化疗HR：0.37(95%CI,

0.14-0.97)时间（月）时间（月）OS（%）帕博利珠单抗+化疗OS（%）KEYNOTE-062亚组分析：亚洲人群能从帕博利珠单抗单药治疗中获益KoheiShitara,etal.JAMAOncol.2020Oct1;6(10)1571-1580.CPS≥1关于KEYNOTE-062的解读还在进一步探索中……SmythEC,etal.JAMAOncol.2020Oct1;6(10):1539-1541.研究设计的复杂性？顺铂VS奥沙利铂5-FUvs卡培他滨平行检测了6个中的4个主要假设，只有在前面分析是阳性结果的情况下，下游分析才会被认为具有统计学意义？入组人群差异？生物标志物选择？最佳化疗配伍？研究设计的复杂性？联合主要研究终点：PD-L1CPS≥5人群中的OS和PFS次要研究终点:所有随机ITT人群中的OS与PFS，以及PD-L1CPS≥10和≥1的OS与PFS，以及ORRCheckMate-649：

纳武利尤单抗联合XELOX/FOLFOX一线治疗晚期/转移性GC/GEJC患者Moehler.ESMO2020.AbstrLBA6_PR.NCT02872116.当前分析(数据截止：2020,5；至少随访时间：12.1个月）KEYNOTE-062：随机、开放、全球多中心研究，包括中国，III期研究不可切除的进展期或复发胃/胃食管交界处/食管腺癌既往未经系统治疗包括HER2靶向治疗等作为初始治疗可检测肿瘤组织学标本≤6个月ECOGPS（0vs1）N=2032纳武利尤单抗360mg+XELOXQ3W或纳武利尤单抗240mg+FOLFOXQ2W（n=789）

纳武利尤单抗+伊匹木单抗Q3Wx4随后纳武利尤单抗240mgQ2WXELOXQ3WorFOLFOXQ2W（n=792）直到PD(非PD治疗允许纳武利尤单抗+CT)、不可耐受的毒性、同意撤回或研究结束按PD-L1（≥1%vs<1%）；地区（亚洲v非亚洲）；CT(XELOXvsFOLFOX)；ECOGPS(0vs1)分层CheckMate-649：

在ITT人群中纳武利尤单抗联合化疗显示出PFS优效性MoehierM,

et

al.

LBA.

EMSO2020.在肿瘤表达PD-L1CPS≥5的患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗PFS更优，降低32%进展或死亡风险在PD-L1CPS≥1和全部随机化患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗的PFS也可获益036912151821242730333639020406080100PFS(%)纳武利尤单抗+化疗化疗mPFS，月(95%CI)纳武利尤单抗+化疗（n=473）7.7(7.0-9.2)化疗组（n=482）6.0(5.6-6.9)HR:0.68(98%CI:0.56-0.81;P<.0001)月主要研究终点PFS（PD-L1CPS≥5）全人群主要研究终点（PD-L1CPS≥5）CheckMate-649：纳武利尤单抗联合化疗显著降低PD-L1CPS≥5患者的死亡风险，mOS达14.4个月，且在全人群中同样观察到OS的优效性MoehierM,

et

al.

LBA.

EMSO2020.mOS，月(95%CI)纳武利尤单抗+化疗（n=473）14.4(13.1-16.2)化疗组（n=482）11.1(10.0-12.1)mOS，月(95%CI)纳武利尤单抗+化疗（n=789）13.8(12.6-14.6)化疗组（n=792）11.6(10.9-12.5)OS（%）月HR:0.71(98.4%CI:0.59-0.86;P<.0001)57%46%036912151821242730333639020406080100纳武利尤单抗+化疗化疗12个月OS率月OS（%）HR：0.80(99.3%CI：0.68-0.94；p=0.000280604020006121824303639152127333955%48%12个月OS率纳武利尤单抗+化疗化疗100OSATTRACTION-04：亚洲人群纳武利尤单抗联合SOX/CapeOX治疗晚期胃癌的ORR优于单纯化疗，OS达17.45个月BokuN,

et

al.

2020

EMSO.

Oral

LBA7.bSOX：S-1（替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西钾）40mg/m2,2次/天和奥沙利铂130mg/m2（第一天），q3wcCapeOX：卡培他滨1000mg/m2口服2次/天（1-14天）和奥沙利铂130mg/m2IV（1天），q3w纳武利尤单抗+化疗（n=362）安慰剂+化疗（n=362）ORR,n（%）208（57.5）173（47.8）95%CI52.2-62.642.5-53.1P值0.0088DCR,n（%）260（71.8）248（68.5）95%CI66.9-76.463.4-73.3中位TTR（范围），月1.4（1.0-8.3）1.4（1.0-15.3）mOS，月(95%CI)纳武利尤单抗+化疗（n=362）17.45(15.67-20.83)化疗组（n=362）17.15(15.18-19.65)月HR:0.90(95%CI:0.75-1.08;p=0.257)OS(%)3691215181008060402000212427303336纳武利尤单抗+化疗化疗ATTRACTION-04：亚洲、130个中心、开放标签、随机对照、II/III期研究不可切除的晚期或复发的HER2阴性GC/GEJECOGPS0-1未接受过化疗允许复发前≥180天完成新辅助或辅助化疗共同主要终点：中心评估PFS和OS其他关键终点：PFS（研究者评估）,ORR,DOR，TTR,BOR和安全性纳武利尤单抗360mgIVQ3W+SOXborCapeOXc(n=362)R1:1SOXborCapeOXc(n=362)治疗直至：疾病进展毒性不耐受撤销知情同意中位随访11.6个月的PFS中期分析，达到主要终点；中位随访26.6个月的OS最终分析中，无统计学意义OS(ASaT;N=54)PFS(ASaT;N=54)KEYNOTE-659：进一步在亚洲人群探索帕博利珠单抗+奥沙利铂+S-1一线治疗晚期胃癌的临床疗效，ORR达72.2%，OS目前为13个月AkihitoKawazoe,etal.EurJCancer.2020Apr;12997-106.抗肿瘤疗效ORR(%)39(72.2)DCR(%)52(96.3)CR(%)2(3.7)PR(%)37(68.5)SD(%)13(24.3)PD(%)2(3.7)中位DOR，月未达到中位TTR(月)15OS尚未达到，目前已经超过13个月无事件率（%）无事件率（%）KEYNOTE-659：非随机多中心，开放，II期研究年龄≥18至≤75ECOGPS0-1既往无化疗HER2阴性PD-L1阳性(综合阳性评分，CPS≥1)≥1个可测量病灶主要终点：ORR(BICR)次要终点：DOR、DCR、TTR、PFS、OS、Aes队列1SOX+帕博利珠单抗200mgQ3W(n=54)R1:1队列2SP+帕博利珠单抗200mgQ3W(n=54)停用SOX或帕博利珠单抗的患者如果不符合停药标准，可以分别继续使用帕博利珠单抗单药治疗或SOX。PFS(月)CheckMate-649:中国亚组数据

在PD-L1CPS≥5患者中，纳武利尤单抗联合化疗组mOS为15.5个月2021AACR中国大陆患者的胃癌及胃食管连接部癌免疫治疗临床研究中，CheckMate-649研究是首个且目前唯一取得阳性结果的一线治疗Ⅲ期研究，共纳入208例先前未经治疗且不可手术的HER2阴性中国大陆晚期或转移性胃癌或胃食管连接部癌患者，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组。无论PD-L1表达情况，均可入组。

研究结果显示，在PD-L1CPS≥5的患者中，主要研究终点方面，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为15.5个月，对照的单独化疗组为9.6个月。纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为8.5个月，单独化疗组4.3个月。此外，次要研究终点方面，纳武利尤单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）为68%，单独化疗组为48%。

研究结果显示，在PD-L1阳性且CPS>=5的患者中，主要研究终点方面，欧狄沃联合化疗组的中位OS为15.5个月（95%CI:11.9-25.5），对照的单独化疗组为9.6个月（95%CI:8.0-12.1）（风险比[HR]:0.54;95%可信区间[CI]:0.36-0.79）。欧狄沃联合化疗组的中位PFS为8.5个月（95%CI:5.9-12.4），单独化疗组4.3个月（95%CI:4.1-6.5）（HR:0.52;95%CI:0.34-0.77）。此外，次要研究终点方面，欧狄沃联合化疗组的客观缓解率（ORR）为68%（95%CI:56-79），单独化疗组为

48%（95%CI:36-60）。

在PD-L1阳性且CPS>=1患者和所有随机人群中，欧狄沃联合化疗也均显示出具有临床意义的OS获益。在PD-L1阳性且CPS>=1患者中，欧狄沃联合化疗组的中位OS（HR:0.62;95%CI:0.43-0.87）为14.3个月（95%CI:11.5–17.5），单独化疗组为9.9个月（95%CI:8.1–12.1）。在所有随机人群中，欧狄沃联合化疗组的中位OS（HR:0.61;95%CI:0.44-0.85）为14.3个月（95%CI:11.5–17.5），单独化疗组为10.3个月（95%CI:8.1–12.1）。未经治疗且不可手术的晚期或转移性G/GEJ癌(n=208)HER2阴性无论PD-L1表达主要终点：OS，PFS次要终点：ORR纳武利尤单抗+化疗CHECKMATE-649：中国人群，III期研究R1:1化疗OS(月)ORR(%)免疫联合化疗方案，必将改变晚期胃癌一线治疗格局

从化疗到免疫联合化疗，mOS提升至14个月以上,ORR提升至60-70%1.SalatiM,etal.ESMOOpen.2017Jul19;2(3):e000206.2.Moehler.ESMO2020.AbstrLBA6_PR.NCT02872116.一线化疗1免疫单药+化疗2mOS8.6-12个月ORR29.1-48.7%mOS14.4个月ORR60-70%目录HER2性胃癌免疫治疗与其他方案联合的探索胃癌疾病负担、药物研发现状及未获满足治疗需求晚期胃癌系统治疗进入免疫治疗时代：早期使用，全程获益替雷利珠单抗在晚期胃癌的临床布局及关键研究解读免疫治疗在进展期胃癌的新辅助及辅助治疗等领域的探索1234RATIONALE205：II期最新结果公布：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌，为患者带来新希望JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.HER2阴性GC/GEJC患者（n=15）初始阶段替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡倍他滨（n=6）治疗拓展阶段替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡倍他滨（增加至15例）GC/GEJC组化疗方案替雷利珠单抗(200mgIVQ3W)，奥沙利铂（130mg/m2IVQ3W，最多使用6个周期），卡倍他滨（1000mg/m22次/天，每周期的D1-14Q3W）研究终点经RECISTV1.1评估的客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR），以及无进展生存期（PFS）无新发或显著不良反应RATIONALE205：患者基线特征JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.G/GEJ腺癌年龄，年，中位数(范围)59.0(42,74)年龄组别，n(%)＜65≥6510(66.7)5(33.3)性别，n(%)男女11(73.3)4(26.7)ECOG体能状态评分，n(%)011(6.7)14(93.3)TNM分期，n(%)III期(IIIA,IIIB,IIIC)IV期(IV)NA1(6.7)14(93.3)0原发肿瘤的组织学分级，n(%)GXG1G2G3其他

缺失3(20.0)1(6.7)2(13.3)9(60.0)00转移部位，n(%)淋巴结肝

肺纵隔

腹膜后肿块骨其他6(40)7(46.7)3(20.0)00012(80.0)中位年龄为59岁（范围：42.0-74.0）大多数患者为男性（n=11；73.3％）93.3％的患者（n=14/15）为TNMIV期大多数转移部位位于内脏组织（例如淋巴结，肝脏）RATIONALE205：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗，15.4个月的中位随访期内，mOS未达到中位随访时间15.4个月中位总生存期未达到总生存期(月)

数据删失死亡G/GEJ腺癌组患者(n=15)JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.RATIONALE205：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗,mPFS达6.1个月完全缓解部分缓解病情稳定疾病进展无完全缓解或无疾病进展未评估数据删失疾病恶化死亡无进展生存期(月)

G/GEJ腺癌组患者(n=15)6.1个月GC/GEJC腺癌组中位无进展生存期(mPFS)JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.RATIONALE205：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗，ORR可达到46.7%，DCR可达到80%，达到缓解中位时间为9.3周JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.46.7%客观缓解率(ORR)80%疾病控制率(DCR)9.3周达到缓解的中位时间为9.3周非CR/非PD.基线时非靶器官病变患者；无数据.基线后未进行肿瘤评估的患者；ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD+非CR/非PDRATIONALE205：替雷利珠单抗联合化疗一线显著减小胃癌肿瘤直径JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.PD-L1＜1%PD-L1≥1%从基线的变化(%)肿瘤直径从基线的变化从基线的变化(%)靶病灶缓解RATIONALE205：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗，总体安全性、耐受性均良好，未发现新的安全性信号JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.替雷利珠单抗联合化疗引起的不良事件概况通常是可控的，据报道与化疗相关的不良事件与已知与化疗相关的不良事件相一致联合治疗未观察到新的替雷利珠单抗安全性信号，并且据报道大多数不良事件的轻度至中度终止研究治疗和伴随用药后，所有AE均已消退或正在消退治疗过程中AE发生率为86.7%，发生率≥20%的不良反应多数为化疗相关，可进一步管理控制JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.所有患者均出现治疗期间不良事件(TEAEs)，3-4级TEAEs发生率为66.7%TEAEs任意级别3-4级TEAEs任意级别3-4级贫血，n(%)6(40.0)0丙氨酸转氨酶(ALT)增加，n(%)7(46.7)1(6.7)食欲下降，n(%)6(40.0)1(6.7)血清胆红素升高，n(%)7(46.7)1(6.7)恶心，n(%)7(46.7)0白细胞计数减少，n(%)3(20.0)1(6.7)虚弱，n(%)9(60.0)0中性粒细胞减少，n(%)4(26.7)1(6.7)白细胞减少，n(%)5(33.3)0低钠血症，n(%)2(13.3)1(6.7)呕吐，n(%)7(46.7)1(6.7)咳嗽，n(%)3(20.0)0嗜中性粒细胞减少，n(%)6(40.0)1(6.7)血小板减少症，n(%)4(26.7)1(6.7)血小板数减少，n(%)8(53.3)0腹泻，n(%)5(33.3)1(6.7)天冬氨酸转氨酶(AST)增加，n(%)9(60.0)1(6.7)低钾血症，n(%)2(13.3)1(6.7)体重减少，n(%)3(20.0)0体重增加，n(%)4(26.7)0低白蛋白血症，n(%)5(33.3)0头晕，n(%)2(13.3)0发热，n(%)5(33.3)0感觉迟钝，n(%)3(20.0)0治疗过程中与替雷利珠单抗治疗相关的AE发生率为86.7%，发生率≥20%的TEAE包括乏力和天冬氨酸转氨酶（AST）升高（每人9例，占60.0％）。

血小板计数降低（n=8，53.3％）；

恶心，呕吐，丙氨酸转氨酶（ALT）升高和血液胆红素升高（每例n=7，占46.7％）；

贫血，食欲下降和中性粒细胞减少（n=6，每人40.0％）；

以及白细胞减少症，低白蛋白血症，发热和腹泻（每例n=5，占33.3％）CheckMate-649和RATIONALE205的疗效相当：

替雷利珠单抗是最适合亚洲人群的晚期胃癌一线免疫治疗的新标准1.JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.2.MoehierM,

et

al.

LBA.

EMSO2020.>*替雷利珠单抗OS仍在随访中DCR（%）ORR（%）ARRATCTION-4RATIONALE2051替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨CheckMate-6492纳武利尤单抗+XELOX/FOLFOX和ORR及DCR(%)OS(月)PFS(月)替雷利珠单抗通过Fc段的改造去除了与FcγR结合能力1.ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.2018;67(7):1079–1090.2.DahanR,etal.CancerCell.2015Sep14;28(3):285-95.3.ArlauckasSP,etal.SciTranslMed.2017May10;9(389).

传统PD-1抗体替雷利珠单抗如果不对Fc段进行修饰，使抗体和巨噬细胞结合，引发ADCP效应，会消耗T细胞，影响抗肿瘤效果改造抗体Fc段后，去除和巨噬细胞表面FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗T细胞FcγR+效应细胞（如自然杀伤细胞及巨噬细胞）肿瘤细胞传统PD-1抗体（保留FcγR结合能力）T细胞肿瘤细胞FcγR+效应细胞（如自然杀伤细胞及巨噬细胞）替雷利珠单抗（去除FcγR结合能力）替雷利珠单抗与FcγR1的结合能力对其生物学功能影响的研究设计ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.2018;67(7):1079–1090.

123456789通过SPR对结合亲和力测定：将人PD-1胞外结构域与His标记(PD-1/His)耦合至激活的CM5生物传感器芯片产生稳定细胞系：将人PD-1胞外和跨膜结构域融合到人CD3ζ链的胞质结构域以构建嵌合PD-1受体P3Z，该结构可稳定地转到HuT78细胞（ATCC）中以生成HuT78/P3Z细胞P3Z分析：将HuT78/P3Z细胞与BGB-A317(0.0014-3转染g/mL)预孵育15分钟，再将其与HEK293/PD-L1细胞共培养人PBMC分离：采用密度梯度离心法从健康供体中分离出人外周血单核细胞(PBMCs)ELISA：为评估抗体和FcγR的结合，在孔中包覆Fc的细胞外结构域。生成M2巨噬细胞：人PBMCs与30ng/ml人M-CSF共培养4天ADCP和FACS分析:使用CFSE对HuT78/PD-1细胞进行标记，并采用Guava®easyCyte6HT或8HT(MilliporeMerck)进行FACS分析体内疗效和BGB-A317andBGB-A317/IgG4S228P药代动力学分析IHC和免疫荧光染色分析替雷利珠单抗避免了巨噬细胞的吞噬作用，T细胞消耗大大减少ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.2018;67(7):1079–1090.

肿瘤微环境不同抗体改造处理下对T细胞和巨噬细胞