内分泌系统药理学

第六篇

内分泌系统药理学

(Unit6PharmacologyofEndocrineSystem)

肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯

球状帯盐皮质激素

束状帯

糖皮质激素

网状带性激素皮

质肾上腺肾上腺皮质激素类药物

(AdrenocorticalHormoneAgent)肾上腺皮质激素类药物

(AdrenocorticalHormoneAgent)球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)

皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节,

网状带：性激素(SexHormones)糖皮质激素

(glucocorticoids，GC)〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)C17有羟基，C11有氧或羟基*C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)结合），10%为游离型；

肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?

代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）;肝功不良时该代谢作用减慢。[体内过程]

合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?

可的松泼尼松问题：肝功能不全时应使用何种激素？在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。根据作用时间长短GC分为：短效<12h：可的松中效12～36h：曲安西龙长效>36h：地塞米松[作用]

生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；

超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。1.糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑

①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减慢③减少机体对葡萄糖的利用※加重、诱发糖尿病2.

蛋白质代谢：促进分解，抑制合成

※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢

3.

脂肪代谢：①促进分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖

（胰岛素分泌↑→促进脂肪堆积→四肢不敏感、面背部敏感）

[生理效应]

4.

水盐代谢：弱；(1)保钠排钾→高血压、水肿(2)排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松5.循环系统：

*

增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性→提高血管张力、维持血压6.应激反应

*各种刺激→ACTH和GC↑→各种生理效应〔药理作用〕

超生理剂量时

1.抗炎作用：

抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕……※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。抗炎作用机制：

抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放：①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②诱导ACE(angiotensinconvertingenzyme)→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓

白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓（２）调节细胞因子的产生：

致炎因子：白细胞介素(interleukin,IL)-1-6、８、11-13,肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂;促进抗炎因子的表达。（３）抑制NOS的活性：

NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓；人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓；2.免疫抑制作用

①巨嗜细胞的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别↓、淋巴母细胞的增殖↓；③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；④大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；⑤消除免疫反应所致的炎症反应。

3.抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4.抗休克：

抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：①加强心肌收缩力，心输出量↑；②扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成。5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能

*增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下）*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常。

*精神病、癫痫患者慎用

其他作用：

增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。

*大剂量诱发或加重溃疡。[作用机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用

激素结合区：与GCs特异结合DNA结合区：与特异DNA相互作用Tau1区/功能区：影响转录性基因活化、介导激素-受体进入核内NCGC＋GC-R结合HSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。与特异性DNA位点（promoter)结合(glucocorticoidresponseelement,GRE;negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)进入细胞核内基因转录增加或减少mRNA水平改变生物学效应改变相关蛋白的水平活化的并GC-绍R（2）活惩化的GC村-R与其若他转录因抹子的相互挽作用同样仆调节GC煌s发挥作雁用转录中彩介因子(tr符ans限cri健pti王ona隔li位nte步rme巷dia辅ry脸fac蔽tor济s,皇TIF旅)共调因子(co泼-re梯gul谢ato翼rs)或相互作用促进靶基胸因表达抑制转漆录因子器活性蛋感白表达(act嗓ivat厘orp茂rote丢in-1丘,AP亏-1)减少IL能-2、I堵L-4、秋IL5等训表达抑制核恢因子-kB(NF-kB)表达减少炎细非胞因子、围趋化因子研、粘附因煮子等表达抗炎、抗舰免疫等效猴应〔临床羊应用〕1.替代疗星法适用于治贵疗肾上腺词皮质功能的不全症（杆肾上腺危北象和Ad斥diso堆n’s病向）、脑茶垂体前叶惠功能减退累症及肾上寻腺次全切衬除术后。2.都严重感披染原则上用哑于严重感洪染伴有败捐血症者，掏目的为消驰除对机体校有害的炎惧症和过敏亿反应，缓燃解症状，育防止脑、膨心等重要秀器官的损列害，利于胜病人度过拒危险期。必须指福出：GC无郑抗菌作劣用，且扒降低机既体的防漏御功能移，必须伍用足芳量的抗生青素；病毒感条染一般扬不用，无抗病甩毒作用芽，用后沈感染易圈扩散；防止某闻些炎症瞒的后遗订症，避免粘连忘影响功能。3.来自身免悟疫性疾欠病、过菊敏性疾旧病、异遗体器官着移植排吹斥反应钉。风湿病镜、红斑漂狼疮、虑肾病综坡合征等凤，缓解旧症状过敏性皮先炎、血管垄神经性水刘肿、输血魄反应等，美缓解症状4.之抗休克盼：辅助治疗睡。感染中毒病性休克为刮首选，过赞敏性休克贷为次选，落心源性休平克要结合拍病因，低踢血容量休昨克补液。5.血掠液病：急性淋巴委细胞性白片血病，再蔑障，粒细司胞减少，血小板旱减少症阶等。6.局心部应用：皮肤，剥眼,廊呼吸锄道。〔不良反蔬应〕1.长均期大量叙应用引桥起：(1)组类肾驶上腺皮洗质功能采亢进综贵合征（柯兴征锯，cu粘shi个ng孕syn槐dro冷me）(2)劫诱发怠或加重怪感染(3)绞诱发秆或加重若溃疡、净穿孔(4)桌高血畅压、动渣脉粥样福硬化(5)踪蝶骨质疏松耳、肌肉萎雹缩、伤口贤愈合慢，窜发育障碍渗，致畸胎(6)狗精神失常2.停桶药反应(1)言医源性梅肾上腺锋皮质功断能不全*长扭期应用托GCs穿→下营丘脑-装垂体-庸肾上腺栏皮质系夺统抑制渣→AC钞TH淋分泌↓建→肾隙上腺皮栏质功能拔↓；*此时停药：外源性功减少、内洪源性不足航→医源性仙肾上腺皮假质功能不迈全反跳现锹象：长注期用药矿因减量术太快或悬是突然谎停药所御致原发丧病复发尸或加重查。对激餐素的依腾赖性及嗓病情尚院未控制双。*注意胜：①不要疼突然停药唐，②尽量每降低每日禽维持量或晨采用隔日吵给药，③溜停药数月壁后遇应激村情况要给环予足量的爽GC。(2)反界跳现象及备停药症状停药症状揭：出现原舰来没有的意症状－肌围痛、乏力臭、发热、依情绪低沉鹅等。[疗程混与用法须]大剂量突较击疗法：危重病逗人的抢师救；一般剂量遗长程疗法：慢性疾病浆反复发作体，肾病综崖合征、支气管等哮喘、锡结缔组蚊织病等交；局部应用颜：用于皮盛肤病附眼病，候可用氢倍化考的矮松及泼灯尼松龙纷等小剂量述替代疗惕法：用于垂体费前叶功能缺减退，阿滚狄森氏病脂等隔日疗臭法：根据肾批上腺皮忘质激素题分泌的骆昼夜节司律性，恶将一抱日爱或两酿日的总泰药量在摩隔日早捏晨一次板给予。盐皮质寒激素要(Mi诸ner秘alo辫cor炼tic参oid篮s)醛固酮是(a枯ldo蔑ste逃ron忘e)：影响水俊盐代谢侨，受肾亚素-血和管紧张杂素(R茄eni哥ne-料Ang础iot句ens侦in)殃调节，促皮质素(Co笔rti比cor蚊tro竟pin浸,A炎dre谁noc绢ort劈燕ico抖tro熔pic贞Ho促rmo当ne，多