化学制药技术课件

普拉格雷制作人：08级化学制药（2）班史永娟杨丹丹赵志杰任停杰苏莹莹普拉格雷实物图内容

一、概述二、普雷格雷的发展历程三、生产普拉格雷的企业状况四、药理作用五、临床应用六、普拉格雷的合成七、市场前景与预测八、同类药物的简介九、临床实例（氯吡格雷）一、概述中文名称:普拉格雷化学命名:2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮英文名称:Prasugrel分子式:C20H20FNO3S结构：分子量:373.44

原研药企：日本Sankyo公司和美国EliLilly公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市，应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。性状：白色晶状固体溶解性：不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。

普拉格雷性状图二、普拉格雷的发展历程普拉格雷由日本三本公司和UBE公司首先研发，2009年3月其薄膜衣片首次在英国上市，属于ADP受体阻滞剂，是一种新的前药类抗血小板药物，以其活性代R138727发挥药效对于ADP诱导产生的血小板聚集，口服它所产生的药效比氯吡格雷强10倍。临床上用于治疗经皮冠状动脉介入治疗（PCI）急性冠状动脉综合症(ACS)患者的动脉粥样血栓塞发生，鉴于它良好的疗效及目前临床应运的其他抗血小板药物相比，其应进一步降低，因此其作为新代高效抗血小板药物将具有十分广阔的应运前景。三、生产普拉格雷的企业状况国外企业：美国礼来药厂、日本第一三共公司等国内企业：上海楷韧实业有限公司、珠海市海瑞德生物科技有限公、济南富创医药科技开发有限公司、北京旺盛合药物技术有限公司、济南安达迈化工有限公司等济南富创医药科技开发有限公司（一）生产品种：头孢替坦二钠、甲磺酸伊马替尼、吉法酯、佐芬普利钙、硫酸氢氯吡咯雷、盐酸伊立替康、罗库溴胺、维库溴胺、烟拉文、等多个国内领先的新药项目公司牢牢以市场为先导、以位于济南市高新技术开发区。是一家专业从事医药原料工艺研究、技术转让、技术咨询的现代化高科技企业。公司积极借鉴世界先进医药技术，以市场为立足点，不断研制开发出具有市场潜力的医药品种。公司建立了一支严谨、求实、创新、奉献的精英团队，熟悉国内外医药产品的研究现状和动态，掌握新药研究政策和审批办法。对技术和信息咨询、技术转让、技术服务方面的政策、行情、法规有深刻的理解，信息来源广泛。公司紧随世界新药开发方向，引入市场机制和竞争机制，已形成了一整套高效率的开发及新药推广运转体系。为新药的生产规模化奠定了良好的基础。（二）企业简介上海楷韧实业有限公司（一）生产的品种：顺苯磺酸阿曲库胺、R-四氢罂粟碱、盐酸多奈哌齐、甲磺酸卡莫司他、普拉格雷、盐酸曲美他嗪、盐酸法舒地尔、丁酸氯维地平、氯伐他滨及苯环上含氟系列化合物等。（二）简介：该公司是一家专业从事医药中间体贸易及技术转让的公司，拥有资深的销售队伍和技术服务力量，与贸易公司配套的生产企业拥有先进完善的生产设施与精密的产品检测设备，并拥有一批以博士和硕士研究生为主的产品研发和质量控制精英团队与全国多家大专院校研究所建立了技术协作关系。目前公司拥有多个系列的医药中间体的全国独家销售代理权，且研发或正在研发多个代表国际前沿水平尖端医药的中间体，公司陆续在全国多个省市设立分支机构或发展二级代理商。我们坚信凭借持续稳定的高品质产品以及及时周到的技术服务他们将赢得越来越多客户及兄弟协作单位的支持。日本三公公司简介：它是一家全球性的创新型制药企业，2005年由两家领先的日本制药公司合并而成。该公司研发的重中之重是心血管疾病，包括脂代谢紊乱、高血压、糖尿病以及急性冠状脉综合症的治疗。该公司也十分注重在传染病、癌症、骨骼与关节病以及免疫紊乱等领域开发新药品。四、药理作用

普拉格雷是第3代血小板ADP受体阻断剂，为新型的抗血小板制剂，与氯吡格雷相似，为前体药物，需要经肝脏CYP3A4代谢后形成活性分子，不可逆地与血小板PZY12受体结合而发挥抗血小板活性，与其它不可逆的噻吩并吡啶PZY12拮抗剂的主要不同之处是在活性巯基附近有一个酯团，并且一个氟原子代替了氯原子，其标准剂量与大剂量氯吡格雷相比，其活性代谢产物生成更快、浓度更高能更加快速、有效地抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集，而且个体差异小，尤其是对合并糖尿病的患者，显示其更佳有效性，良好的安全性，目前该药已获FDA批准，是最有希望可能替代氯吡格雷的新型口服抗血小板药物。五、临床应用

初步临床研究显示，普拉格雷的最大不良反应是出血的风险增加，促进CABG患者发生大出血的绝对风险增加了10.2%，提高了近五倍，每预防一例心血管死亡就会增加一例致死性出血事件。与氯吡格雷和阿司匹林联合应用相比，在一百例患者中可减少两例心肌梗死，但却增加一例大出血并发症风险。04年公布的JUMBO-TZMI研究结果显示，在介入治疗后就给予负荷量的普拉格雷（40mg\维持量7.5mg，60mg\维持量10mg）主要终点事件（包括死亡、心肌梗死、脑卒中、心肌缺血复发、靶血管栓塞、以及出血事件）与氯吡格雷组相比较，无明显差异。TRZTON-TZM138试验共纳入13608例ACS患者接受普拉格雷组为负荷量60mg\维持量10mg，接受氯吡格雷组为负荷量300mg\维持量75mg，直至PCI术后五个月，结果显示，接受普拉格雷的患者可减少支架血栓发生率达52%，这种获益与支架类型无关。普拉格雷可能更适合应用于手术期缺血性事件、风险极高的患者（如糖尿病患者，而不适用于出血风险高危的患者：如老年患者；有脑血管事件史：卒中、TIA的患者，体重低于60公斤，以及肾功能不全的患者，据研究发现，非冠状动脉旁路移植手术出血方面的概率明显高于氯吡格雷组。六、合成路线（一）、邻氟苄溴与环丙氰反应得到环丙基-2-氟苄基酮，液溴溴代后，与化合物2-氧-2，4，5，6，7，7α-苄氢噻唑[3，2-c]吡啶反应，然后在钠氢的作用下，乙酰化得到目标产物。特点：该工艺的原料价格昂贵，需要柱层析得到中间体，总收率低（14.5%）不适合工业生产（二）、以化合物2-氧-2，4，5，6，7，7α-苄氢噻唑[3，2-c]吡啶为原料经硅烷基化、取代、乙酰化得到目标产物。特点：该工艺用到强腐蚀性的硫酰氯为氯代试剂，毒性较大且难回收的乙氰为溶剂，总收率较低（31.1%）（三）、以邻氟苯乙酸和环丙烷甲酸甲酯为原料合成环丙基-2-氟苄基酮，再用溴代酮溴代后与化合物2-氧-2，4，5，6，7，7α-苄氢噻唑[3,2-c]吡啶缩合后乙酰化得到目标化合物。特点：该工艺未用到高毒试剂或溶剂，操作简单收率高达72.9%，适合工业化生产。七、市场前景与预测据最新调查显示，全球约有850万慢性房颤(AF)患者，其中7%的患者的发病一年内发生卒中事件。然尽管华法令（warfarin）的疗效确切，但只有35%的患者接受华法令的抗血栓形成治疗。在七大主要医药市场上，因血凝而引起疾病的人数是惊人的，每年约有160万因此引发心脏病，150万人因此引发脑卒中。房颤是临床上最常见的一种严重心律失常，可使卒中的发生风险增加5倍。抗血栓形成药能够抑制血块凝集，该类药可治疗的潜在人群是巨大的，覆盖许多疾病，从深静脉血栓引起的肺栓塞到心梗及缺血性脑卒中。但是，在这些患者群中有大部分是重叠的，而且并没有以抗血栓药作为全部治疗的适应症。由于患者数量多，以及慢性疾病治疗的特点，该市场的“重磅炸弹级”产品的销售额将是巨大的，因此吸引了几乎所有主要医药市场上的厂商。但是，要对市场的主导产品造成打击并不是简单的事情。为了保证销售额，市场的主导者迅速的扩大其产品的适应症，并进行更优化的剂量试验，以延长其生命周期，稳固自己的市场地位，这也是类似（'me-too'）产品为什么不能击败已确立市场地位的商标名药产品的原因。扩大适应症及优化剂量这两种试图延长产品生命周期的战略改变了市场竞争环境，因而很可能会阻碍新型抗血栓形成药的上市。抗血栓形成药由三类药组成，即抗凝剂、抗血小板药及溶栓药。据Datamonitor公司预测，到2010年由新型抗血栓形成药产生的全部销售额将达到100亿美元，其中新型口服抗凝剂将占据70%以上的份额。2010年，普拉格雷将成为氯吡格雷的主要竞争对手。临床数据显示普拉格雷预防死亡、心肌猝死和卒中疗效甚至超过氯吡格雷，但出现严重出血的可能性也较大。氯吡格雷也将于2011年失去专利保护，它将为普拉格雷提供更好的机会，但这还取决于2010年完成的有关普拉格雷引起出血的新的临床研究数据。此外，在正处于开发阶段的抗血栓形成产品中，只有抗凝剂及抗血小板药这两类药具有成为“重磅炸弹级”产品的潜力，而新型溶栓药不太可能产生高销售额。由于已确立市场地位的竞争产品的存在、聚焦“niche”的上市策略以及由于心脏手术率提高所导致的溶栓药的整体市场萎缩，使得溶栓药开发的商业前景渺茫。抗血栓形成药市场的潜力是巨大的，谁填补了这个空白无疑将获得巨大的利润汇报，因此该领域的研发投资也是相当巨大，大大加速了新型改良产品的上市进程。八、同类统药品的简挤介普拉格玻雷的同驾类药品柏：氯吡抓格雷（浴波利维蹲）、华俘法令、易替格雷写洛、替格瑞价洛等（一）谢、氯吡件格雷氯吡格凡雷是噻疏吩并吡巷啶二磷蛮酸腺苷狐（AD滑P）受下体拮抗么剂能高丧效的抑第制血小刮板活性句，是目扫前唯一修在动脉诉血栓性侦疾病，劣如心肌胡梗死、满脑卒中伤和周围捷动脉缺总血性疾雾病等各阵个领域靠进行研世究和应黄用的抗列血小板罢药物。氯吡格雷稻作为新一史代的抗血仅小板药物纠在肝内经弟细胞色素壶P450懒生物转化辩成活性代柱谢产物，陈选择性不夸可逆的阻遵断血小板免膜表面的无ADP受始体，使与滩此受体相弃耦联的血弄小板糖蛋胶白受体的环纤维蛋白鸣原结合位里点不能暴偷露，从而挎间接的抑累制了纤维公蛋白原与挂糖蛋白受板体的结合迈，使血小筋板不能进就一步相互倡聚集从而拦发挥抗血下小板的作扁用。一般忠，出血是听抗血小板骆药物较为壶严重的不响良反应，慨氯吡格雷近导致的出难血常表现牺为紫瘢、惧血肿、鼻改衂、血尿姿和结膜下要出血、胃既肠道、颅叔内出血是样最严重的圣事件。华法令槽是一种则口服抗钉凝剂，摔由百时蠢美施贵唱宝公司仿于20幕世纪4乌0年代治在美国续上市。泡华法令睛已于1纷0年前烟失去专布利保护川，是市耗场上最沈便宜的销药物之这一。据最新调蜜查显示，直全球约有油850万培慢性房颤阿(AF)防患者，其柔中7%的蛙患者的发冷病一年内倘发生卒中冷事件。然砖尽管华法员令的疗效珍确切，但合只有35姨%的患者踢接受华法欠令的抗血济栓形成治被疗。然而闯，确定华妨法令的正餐确剂量治苹疗方案是亩困难的。沿华法令悟的使用剂爹量不当很趟可能引起尾过度抗凝缝及抗凝不晓足，分别舰表现为出德血风险的英提高及血窄栓形成风煌险的提高泊。尽管使队用剂量难区以控制，并但华法令像及其衍生鸽物仍然保尺持其在抗厘凝治疗市岔场的主导障地位，用那于预防脑夕卒中、心董肌梗死及宗房颤。由捆于价格低愤廉，处方任量不多以哭及其缺点准的存在。由于仍掏存在潜印在的利侧润，一榨些人认例为取代裳华法令泳对于厂戏商们来焰说是获费得更大猴发展的马机会。（二）、秩华法令（三）继替格瑞妙洛替格瑞洛聋属于环戊驰基三唑嘧唐啶类新型业抗凝剂阿倡斯利康希钟望替格瑞桐洛获准用雾于急性冠插状动脉综画合症患者投以减少心醋脏相关的认不良事件钳。目前ACS治疗用药旺基本以氯征吡格雷为趴主。与已粪上市的抗嫌凝血药类艘似，替格丙瑞洛也用帖于病人接爽受冠状动常脉搭桥手舌术或血管吓成形术中贝清除动脉状阻塞后的溜血栓。替纯格瑞洛一枣旦上市，下将成为氯郑吡格雷的简直接竞争凭对手。同臭样，廉价制的氯吡格旱雷仿制药雾，也将成旺为替格瑞些洛上市后象面临的挑充战。九、临新床实例锈（氯吡毙格雷）患者，纤男，6少7岁，垃入院时撤间：2凤008之年5月薯10日疼，入院此心血管笛内科，触入院诊江断为冠劫心病兼依有高血怕压病，狱入院后粪查活化铺部分凝乳血活酶求时间（报APT刺T）3件9.5炊秒，凝铃血酶原烈时间（缝PT）嘱12.绢5秒，炮血压1收60\摔100香mg，揭入院后倒给予氯似吡格雷泪，硝苯幻玉地平缓并释片，趟阿司匹桂林片药赠物口服羽和其他面常规治工疗。该臭患者首委次口服起氯吡格个雷30阀0mg苍qd，歪继之7积5mg澡qd，构用药五楚天后，愚出现眼愿睫毛出事血，伴柱双侧眼穴底动脉么轻中度稿硬化，造复查A疫PTT雕增至5菠0秒，标PT增屠至24串秒，血汉压16超5\9臭5mm玻Hg。涛提示血吩液中有划类肝素梢物质增郑多或抗霞凝物质扭存在凝丧血机制聪障碍。迁医嘱立张即停氯鹿吡格雷张（硝苯独地平，驼阿司匹祸林片未宏停）。贴口服卡假巴克络鸽维生素窜K4，起维生素义C以及夏环丙沙凳星眼液专局部滴僚眼后，聚三天症税状好转绩，复查话APT柿T、P慌T正常冰，血压苹160禾\90船mmH齐g。该患者具裤有十年高掀血压病史滴，血压长微期徘徊在荒160\现100m两mHg左起右，患者防用药前和睛用药后血陕压差别无确明显变化梢，并且患肃者以前无品球结膜出帐血病史，谁说明高血撑压对于球疏结膜出血累无明显影丘响。因此医狭生在使炼用氯吡街格雷时弯要注意舟它有引纺起出血考的危险迹性，特悲别是与迫其他血晶栓药合筹用时，弱本例发薯生眼结荐膜出血溪，其发后生机制吓尚不清航楚，可显能与纤盏溶系统猪亢进，闪凝血机饼制障碍痒有关。小结：普拉格雷得是新一代悠强效噻蒽芽并吡啶类豆抗血小板成药，在稳农定性心绞痛和急握性冠脉综浅合征介入伪手术中都翅有比氯吡吓格雷更强疾的表