制药工艺的优化正交

——试验设计及优选方法制药工艺的优化化学制药工艺研究思路确定工艺参数1.化学反应类型的选择2.合成步骤和总收率3.原辅材料供应4.原辅材料更换和合成步骤改变5.单元反应的次序安排6.技术条件与设备要求7.安全生产与环境保护工艺影响因素确定工艺路线1)反应物浓度与配料比2)溶剂3)反应温度和压力4)催化剂5)搅拌6)反应时间与反应终点控制7)原料、中间体的质量控制1.单因素平行试验优选法2.多因素正交设计优选法3.多因素均匀设计优选法概述

在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次，就需要合理的实验设计和优选方法，为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。

试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。内容1.平分法

2.0.618法

3.分数法

4.抛物线法单因素平行试验优选法1.正交设计及优选法

2.均匀设计及优选法

3.单纯形优选法多因素试验优选法一单因素平行试验优选法简单对比法

变化一个因素而固定其他因素，如首先固定B、C于Bl、Cl，使A变化之：

↗A1

B1C1→A2

↘A3(好结果)

如得出结果A3最好，则固定A于A3，C还是Cl，使B变化之：

↗B1

A3C1→B2(好结果)

↘B3

得出结果以B2为最好，则固定B于B2，A于A3，使C变化之：

↗C1

A3B2→C2(好结果)

↘C3

试验结果以C2最好。于是就认为最好的工艺条件是A3B2C2。试验设计是数理统计中的一个较大的分支，它的内容十分丰富。我们对正交试验设计进行初步学习。正交试验设计是利用“正交表”进行科学地安排与分析多因素试验的方法。其主要优点是能在很多试验方案中挑选出代表性强的少数几个试验方案，并且通过这少数试验方案的试验结果的分析，推断出最优方案，同时还可以作进一步的分析，得到比试验结果本身给出的还要多的有关各因素的信息。二正交试验设计

正交设计就是从选优区全面试验点（水平组合）中挑选出有代表性的部分试验点（水平组合）来进行试验。图中标有试验号的九个“(·)”，就是利用正交表L9(34)从27个试验点中挑选出来的9个试验点。即：(1)A1B1C1(4)A1B2C2(7)A1B3C3

(2)A2B1C2(5)A2B2C3(8)A2B3C1(3)A3B1C3(6)A3B2C1(9)A3B3C2

根据以上特性，我们用正交表安排的试验，具有均衡分散和整齐可比的特点。所谓均衡分散，是指用正交表挑选出来的各因素水平组合在全部水平组合中的分布是均匀的。由上图可以看出，在立方体中，任一平面内都包含3个“(·)”，任一直线上都包含1个“(·)”

，因此，这些点代表性强，能够较好地反映全面试验的情况。

上述选择，保证了A因素的每个水平与B因素、C因素的各个水平在试验中各搭配一次。对于A、B、C3个因素来说，是在27个全面试验点中选择9个试验点，仅是全面试验的三分之一。从图中可以看到，9个试验点在选优区中分布是均衡的，在立方体的每个平面上，都恰是3个试验点；在立方体的每条线上也恰有一个试验点。9个试验点均衡地分布于整个立方体内，有很强的代表性,够比较全面地反映选优区内的基本情况。整齐可比是指每一个因素的各水平间具有可比性。因为正交表中每一因素的任一水平下都均衡地包含着另外因素的各个水平，当比较某因素不同水平时，其它因素的效应都彼此抵消。如在A、B、C3个因素中，A因素的3个水平A1、A2、A3条件下各有B、C的3个不同水平，即：

在这9个水平组合中，A因素各水平下包括了B、C因素的3个水平，虽然搭配方式不同，但B、C皆处于同等地位，当比较A因素不同水平时，B因素不同水平的效应相互抵消，C因素不同水平的效应也相互抵消。所以A因素3个水平间具有综合可比性。同样，B、C因素3个水平间亦具有综合可比性。正交表的三个基本性质中，正交性是核心，是基础，均衡分散和整齐可比性是正交性的必然结果正交试验设计及优选方法特点介绍：正交设计—--在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可比的特点。均匀分散—是指试验点均衡地分布在试验范围内，每个试验点有成分的代表性。整齐可比—是指试验结果分析方便，易于分析各个因素对目标函数的影响。正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。正交表的记号及含义记号及含义正交表的行数（需要做的试验次数）各因素的水平数（各因素的水平数相等）t正交表的代号正交表的列数（最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等）qtq如表示？表示各因素的水平数为2，做8次试验，最多考虑7个因素（含交互作用）的正交表。“L”表示正交表，“9”是行数，在试验中表示试验的条件数，“4”是列数，在试验中表示可以安排的因子的最多个数，“3”是表的主体只有三个不同数字，在试验中表示每一因子可以取的水平数。正交表的特点1、正交表中任意一列中，不同的数字出现的次数相等；表示：在试验安排中，所挑选出来的水平组合是均匀分布的（每个因素的各水平出现的次数相同）

——均衡分散性2、正交表中任意两列，把同行的两个数字看成有序数对时，所有可能的数对出现的次数相同。表示：任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现的次数相等

——整齐可比性这是设计正交试验表的基本准则正交表更具有正淹交性，负这是指验它有如衔下两个愁特点：（1）每稿列中不同炊的数字重眯复次数相淡同。在表L9(34)中，每影列有3响个不同窑数字:1,沟2,3，每一乓个出现眉3次。（2）将侨任意两列称的同行数照字看成一菜个数对，身那么一切鸟可能数对沟重复次数顶相同。在表L9(34)中，任旁意两列撒有9种锯可能的裳数对：电(1,裹1),呼(1,盲2),巴(1,投3),顿(2,延1),鸣(2,到2),响(2,仿3),千(3,稼1),渴(3,手2),门(3,疑3)每筑一对出挠现一次怜。正交表崇的正交有性可以拾看出：①正交吉表各列舞的地位监是平等梅的，表毕中各列墨之间可派以万相槐置换，绳称为列舅间置换弄；②正交表急各行之间贡也可相互秒置换，称恶行间置换营；③正交表拆中同一列具的水平数逃字也可以没相互置换堵，称水平旋置换。正交的类骄型：若记询一般的正井交表为Ln(tq),则：（1）标准正交努表：正交表不的行数n，列标数q,水平数t间有如融下关系：n=ti+1,i=1圣,2,3享,4,…,q=(损ni-1末)/(t旷-1)如二水平洲正交表L4(23),L8(27),L16(215),L32(231)等，三水驼平正交表L9(34),L27(313)等，芳这一类瞒正交表鼠不仅可透以考察嫩各因子道对试验粒指标的偏影响，伟还可以因考察因它子之间令的交互我作用影固响。常用正交布表分类（2）非标准正慈交表：另一丸类正交魂表的行兆数，列膨数，水跟平数之纷间不满晓足上述乖的两个纳关系，舞往往只悄能考察趴各因子帜的影响释，不能泉用这些汗正交表疾来考察粗因子间痕的交互林作用。摄如二水陆平正交喝表L12(211),单L20(219)等，三捐水平正烦交表L18(37),L36(313)等，混合道水平正交笔表L18(2×掩37),L36(23×313)等。回顾在实验温室工艺热研究、嫂中试放臂大研究祖及生产凳中都涉宾及化学反欣应各种条件咸之间的相互影响等诸多因怠素。要在仿诸多因素少中分清主齐次，就需来要合理的胜试验设计违及优选方棚法，为找起出影响生产相工艺的内在规坐律以及各因素细间相互关系，尽快找吗出生产工聪艺设计所印要求的参免数和生产窗工艺条件旦提供参考蓄。1.正交试廊验设计未的基本图概念正交试验浑设计是利用正伪交表来安排与分析洲多因素试葛验的一种银设计方法波。它是由试验因旧素的全崖部水平被组合中批，挑选部分狠有代表性延的水平妄组合进行试验蝇的，通过饶对这部分卫试验结果的分析了涉解全面试惜验的情况拍，找出最已优的水平括组合。正交试验股设计的基本特孝点是：黑用部分砖试验来透代替全努面试验常，通过待对部分含试验结爱果的分握析，了解厕全面试奇验的情怎况。正因为正猾交试验是换用部分试附验来代替撒全面试验嫩的，它不趁可能像全霉面试验那判样对各因储素效应、帐交互作用倡一一分析笛；当交互妹作用存报在时，愚有可能沈出现交做互作用骡的混杂。虽然正堡交试验设催计有上述挠不足，但后它能通过急部分试验汽找到最优集水平组合智，因曾而税很受偶实际工作碧者青睐。试验设计垦及优选方贞法是以概耍率论和数瞧理统计为蛮理论基础境，安排试漆验的应用订技术。其虾目的是通愁过合理地在安排试验苗和正确地纺分析试验丘数据，以乔最少的试幸验次数，蒸最少的人博力、物力况，最短的在时间达到碰优化生产然工艺方案盖。试验设炮计及优击选方法艳过程包摧括：试偏验设计闹、试验驳实施和关对实验西结果的喷分析三腥个阶段蚊。试验目的室与要求试验指标选因素、丘定水平因素、水搜平确定选择合适谣正交表表头设计列试验僻方案试验方案谦设计：无交互爆作用的讲正交设惭计与数页据分析试验结果检分析试验设计降前必须明围确试验目网的，即本通次试验要阅解决什么预问题。试早验目的确尘定后，对兴试验结果天如何衡量翼，即需要旋确定出试验指斩标。试验指穗标可为定量指标，如强赚度、硬赶度、产旱量、出炸品率、紧成本等舰；也可东为定性指笔标如颜色、尊口感、光永泽等。一程般为了便饶于试验结银果的分析公，定性指够标可按相越关的标准究打分或模典糊数学处礼理进行数区量化，将纪定性指标窄定量化。（1）明确摆试验目的毫，确定试毒验指标（2）选聚因素、饺定水平尘，列因缎素水平雷表根据专励业知识京、以往赶的研究必结论和拿经验，稼从影响哗试验指肺标的诸岁多因素连中，通舒过因果号分析筛窜选出需俘要考察坚的试验演因素。一般确沾定试验饼因素时催，应以服对试验剂指标影议响大的硬因素、治尚未考巨察过的答因素、借尚未完阅全掌握减其规律著的因素阁为先。试验因素落选定后，园根据所掌洒握的信息职资料和相疑关知识，确定每个驳因素的水弓平，一般喊以2-4个水平为河宜。对主要考役察的试验求因素，可啦以多取水饱平，但不连宜过多（不≤6），否则检试验次数醒骤增。因素的水汇平间距，是应根据专稀业知识和洞已有的资隔料，尽可悬能把水平库值取在理吹想区域。（3）选妥择合适倍的正交略表正交表的酬选择是正达交试验设伟计的首要锁问题。确翅定了因素候及其水平齐后，根据熊因素、水迈平及需要亚考察的交号互作用的墨多少来选假择合适的螺正交表。正交表泥的选择吩原则是须在能够冻安排下液试验因撑素和交召互作用俘的前提鱼下，尽枣可能选博用较小污的正交宴表，以霞减少试锋验次数裂。（4）表气头设计所谓表头辰设计，就即是把试验春因素和要株考察的交真互作用分哲别安排到陷正交表的可各列中去耍的过程。在不考察亿交互作用钻时，各因短素可随机楚安排在各芬列上；若榨考察交互剩作用，就耽应按所选乏正交表的章交互作用预列表安排悦各因素与待交互作用卡，以防止忍设计“混杂”。列号123因素ABC（5）编制试应验方案，适按方案进曲行试验，环记录试验咏结果。把正交爷表中安役排各因饲素的列婚（不包染含欲考蚂察的交退互作用灾列）中挡的每个誉水平数霉字换成版该因素科的实际翠水平值谈，便形悟成了正剩交试验签方案。说明：试滔验号并非驱试验顺序绘，为了排蹄除误差干假扰，试验扬中可随机魄进行；它安排试验淋方案时，渡部分因素刘的水平可亩采用随机餐安排。进行试验言，记录试寻验结果试验结们果极差览分析计算K值计算k值计算极宴差R绘制因扣素指标锹趋势图优水平因素主次呈顺序优组合结灾论试验结参果分析何：试验结果叙方差分析列方差分检析表，进奸行F检验计算各庆列偏差抚平方和泰、自由庸度分析检验茶结果，写尾出结论试验设挺计例为提高喊某化工血产品的歇转化率驻，选择挤了三个时有关因乔素进行腥条件试艇验，反纳应温度(A)，反应时污间(B)，用碱昌量(C)，并确定闸了它们的肿试验范围藏：A：80-9撑0℃

B：90-婚150分钟C：5-7％

试验盯目的是搞读清楚因子A、B、C对转化率有坛什么影响，哪些特是主要的，哪漂些是次要的，从而确定最适生摔产条件震，即温度、时秀间及用碱量各为多或少才能使父转化率高只。试制定召试验方案。这里，对笔因子A，在试非验范围验内选了槽三个水磨平；因璃子B和C也都取三泻个水平：A：Al＝80℃，A2＝85℃，A3=9蒜0℃

B：Bl＝90分，B2＝120分，B3=1缘瑞50分C：Cl＝5％，C2＝6%，C3＝7%当然，在辣正交试验锋设计中，察因子可以批是定量的熔，也可以朋是定性的椅。而定量丑因子各水牌平间的距度离可以相派等，也可浅以不相等冲。

这个芹三因子三乒水平的条倚件试验，下通常有两萍种试验进摸行方法：表2–1因素水恋平表水平反应温汪度摄反应览时间饭用碱量A做B唯C1吗80背9托0堤5%2弦85急1挑20桐6%3踢90公1谋50向7%试验结煤果分析分清各因励素及其交逼互作用的扩主次顺序粘，分清哪卫个是主要障因素，哪纷个是次要委因素；判断因素很对试验指晃标影响的魄显著程度钻；找出试箩验因素谅的优水秘平和试扑验范围穿内的最天优组合挣，即试淹验因素菌各取什汇么水平累时，试垃验指标确最好；分析因桐素与试付验指标啊之间的其关系，山即当因冲素变化给时，试蚊验指标尝是如何纺变化的校。找出稀指标随顺因素变坟化的规闷律和趋翅势，为盏进一步见试验指屋明方向滚；了解各因酸素之间的著交互作用蹄情况；估计试验倒误差的大茧小。极差分析方差分沫析Kjm，kjm计算简便错，直观，蜓简单易懂部，是正交跳试验结果访分析最常语用方法。丝式以上例为铁实例来说育明极差分淘析过程。3正交试验讽的结果分胆析3.1直观分肤析法－筹极差分踢析法极差分纳析法－R法1.计算2.判断Rj因素主次优水平优组合Kjm为第j列因素m水平所衰对应的呈试验指抚标和，kjm为Kjm平均值。垮由kjm大小可以恒判断第j列因素优留水平和优道组合。Rj为第j列因素苍的极差渡，反映良了第j列因素离水平波极动时，流试验指牧标的变骆动幅度暑。Rj越大，择说明该抖因素对肉试验指昨标的影政响越大纯。根据Rj大小，可钩以判断因汁素的主次掀顺序。结果分析虏步骤（1）计算Ki值。Ki为同一水斑平之和。（2）计算各恐因素同一舰水平的平参均值Ki。注：不壳考察交互根作用的试鹿验结果分闪析（3）计算各判因素的极淹差R，R表示该因赛素在其取奔值范围内探试验指标葡变化的幅客度。R=ma摸x（Ki）-min（Ki）（4）根据极惧差大小，者判断因素连的主次影双响顺序。R越大，表莲示该因素视的水平变肢化对试验余指标的影魄响越大，转因素越重幼要。（5）做因算素与指筒标趋势久图，直炕观分析照出指标胜与各因即素水平写波动的峡关系。（6）选优组小合，即根尾据各因素牙各水平的私平均值确留定优水平庭，进而选猾出优组合与。由此分别避得出结论蔽：温度越的高转化率腿越好，以90℃为最好，秩但可以进忘一步探索板温度更好樱的情况。跃反应时间远以120分转化率莲最高。用卷碱量以6％转化率常最高。比所以最适麦水平是A3B委2C2。温度9傻0,加碱狭量6%邪，秧时间12膜0极差分瓶析法简别单明了羞，通俗抬易懂，莫计算工废作量少肃便于推午广普及角。但这益种方法不能将市试验中晒由于试喊验条件瘦改变引增起的数路据波动废同试验绞误差引厚起的数沉据波动收区分开呆来，也就是说泪，不能区楚分因素各纷水平间对驱应的试验糖结果的差思异究竟是景由于因素射水平不同兰引起的，势还是由于堤试验误差谅引起的，3.2正交试验戏结果的方目差分析无法估辉计试验伴误差的烘大小。寸此外，同各因素来对试验昌结果的肝影响大从小无法棒给以精日确的数盖量估计朋，不能研提出一谱个标准鹊来判断围所考察嚼因素作谈用是否储显著。专为了弥更补极差计分析的俭缺陷，邪可采用系方差分要析。方差分雹析基本葛思想是晋将数据袄的总变文异分解旦成因素涝引起的条变异和寒误差引还起的变肯异两部添分，构狗造F统计量截，作F检验，即怪可判断因霉素作用是怜否显著。试验设闯计举例祸2总偏差平胜方和＝各脸列因素偏怖差平方和+误差偏差必平方和（1）偏差取平方和计分解：（2）自由侧度分解环：（3）方差毒：（4）构造F统计量：（5）列方差光分析表，婚作F检验若计算鼓出的F值F0>Fa，则拒绝役原假设，累认为该因亮素或交互爸作用对试得验结果有迹显著影响庆；若F0≼Fa，则认约为该因桑素或交净互作用屈对试验哭结果无磨显著影锐响。正交试最验设计丧的基本足步骤（奴结合例1说明）确定目标猴、选定因页素（包括抗交互作用层）、确定室水平；2.选用合俯适的正至交表；3.按选定详的正交雕表设计脖表头，哨确定试鹅验方案沫；4.组织实初施试验盆；5.试验结果假分析。无交互钞作用的阶正交设宪计与数馅据分析实验指标结合具体研究确定01结合实际、文献选取对试验指标影响大的因素、尚未完全掌握其规律的因素和未被考察研究过的因素02水平的数目、幅度要恰当03在能安排下试验因素和要考察的交互作用的前提下，尽可能选用小号正交表，以减少试验次数，另外，为考察试验误差，所选正交表安排完试验因素及及要考察的交互作用后，最好有1列空列，否则必须进行重复试验以考察试验误差。1.如果因素间无交互作用，各因素可以任意安排到正交表的各列中去；如果要考察交互作用，各因素不能随意安排，应按所选正交表的交互作用表进行安排。2.将正交表中的水平因子转换成所考察的因素水平。直观分掉析极差分幼析方差分浸析回归分析黄酮提伍取的正光交设计怪试验影响总黄缓酮成分提喜取的主要陪因素有：乙醇浓度土（A）、(嘴50,军60,堂70)提取时松间（B）(1,攻1.5,共2.0)环、乙醇倍量袭（C）(10费,12,远14)利用交实仇验设计优丹选最佳条钥件（粗得率桃：17.继0,20庭.9,1盐8.1，车23.1击，25.命3，23代.9，3填0.8,凉19.2结,24.灾2）表2–1因素水平阀表水平A此B飞CD123试验号A逮B古C芬D粗得率1校1奇1排1昼117.02怀1梳2蛮2辆220.浴93帅1誓3侄3粮318.弟14皱2率1问2哈323.赏15庸2盏2吨3终125.缓36西2猴3拌1史226.啊97刑3胶1辈3僵230.88诵3升2啦1论319.293斥3充2炊124.2K1K3R方差分析爽表因素摩偏宫差平方拢和冬自由贸度F比ABCD均匀设陕计为我期国数学放家方开调泰首创跃，可适玻用于多掀因素、余多水平龙试验设逃计方法租。试验蹄点在试典验范围瓣内充分均衡分驴散，这就膀可以从些全面试葛验中挑锦选更少领的试验绕点为代护表进行抢试验，弊得到的涨结果仍恰能反映县该分析佛体系的贫主要特鸦征。这芬种从均碎匀性出旋发的设王计方法针，称为权均匀设生计试验绘法。均匀设绩计表用Un(t拳)表示。U表示均匀气设计，t表示因素勤的水平数毁，q表示因素拢数，n表示试帮验的次认数。均匀设计盼与正交设策计一样，纵也需要使毅用规范化砖的表格（舞均匀设计榆表）设计稿试验。均搏匀设计还呀有使用表剖，设计试验洋时必需将由设计表与夸使用表联淹合使用。均匀设道计及优傲选法qU5（54）表为五秆行四列表冶。行数为多水平数（准试验次数湾），列数盾为安排的锹最大因素皂数。如果仙一个试验法按U5（54）表安排座试验，考膨察2因素时磨，依据U5（54）使用表孤，选取1,2列安排挽试验；救考察3因素选信取1,2徒,4列安排误试验等焰。12341234512345241353142543215因素数列号2341,21,2,41,2,3,4U5(54)U5(54)表的使瞎用均匀试验虾设计的基睡本步骤（呆类似于正杰交实验）确定目懂标、选陶定因素追、确定非水平；2.选用合适尿的均匀表机；3.按选定的登均匀表设书计表头，傲确定试验忘方案；4.组织实施馒试验；5.试验结果喷分析。均匀设阴计表的驻选用。梯根据水趟平数选链用，如5水平，选沸用U5（54）表；7水平选用U7（76）表等.附表中均欺为试验次铜数（水平斑数）为奇疮数的均匀怨设计表，券当水平数命为偶数时逮，选用比朽水平数大1的奇数铲表划去清最后一败行即可工。均匀设歼计结果乐分析。惑因为均融匀设计您弃掉整武齐可比腔性，所反以不能摆用方差获分析处承理试验迹结果。插通常用眠多元回育归分析邀方法，宿找出影搭响因素隙与指标译（或收躁率）之仅间统计念学关系工的回归魄方程，必或用关恰联度分屡析方法饭，找出啄主要因归素及其肾最佳值昏。根据文移献报道庸及初步促预试验叉，确定浸考察的州因素及护范围：A环戊酮尿：甲醛起（mol/岸mol)岗1.0慢~5.4B反应时晓间/℃拔5~6蜡0C反应时代间/h枕1.挪0~6束.5D碱量15~7死0例题将各个抱因素平雕均分成12个等级游（水平脑），构棕成因素宋水平表恢（上表则），选碧择U13（134）表，去抄掉最后一业行得U12（124）。根据软使用表的归规定，选莲取1,6乘,8,克10列，构成U12（124）的试验介方案。123456789101112ABCD1.051.0151.4101.5201.8152.0252.2202.5302.6253.0353.0303.5403.4354.0453.8404.5504.2