移植肾病理以及临床详解演示文稿

移植肾病理以及临床详解演示文稿目前一页\总数六十三页\编于二十三点（优选）移植肾病理以及临床目前二页\总数六十三页\编于二十三点移植肾小管间质病变的重要性慢性移植肾小管萎缩和间质纤维化（tubularatrophy/interstitialfibrosis,TA/IF）是晚期移植物失功的主要原因今后移植肾长期存活的主要挑战和希望是探明所致慢性移植物的TA/IF原因并针对该原因采取特异性的治疗策略BediS,VidyasagarA,andDjamaliA.Epithelial-to-mesenchymaltransitionandchronicallografttubulointerstitial.fibrosisTransplantationReviews2008(22):1-5

西南医院肾科目前三页\总数六十三页\编于二十三点移植肾小管间质病变的特殊性病变主要位于小管间质

尚未形成专门的课题，内容繁杂，互相交叉急性排斥反应亚临床排斥反应慢性移植肾病（包括慢性排斥反应和非免疫性损害）钙调神经蛋白抑制剂药物性肾病

影响因素众多，排斥、免疫抑制剂，比非移植肾CKD机制更加复杂西南医院肾科目前四页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科西南医院肾科移植肾肾炎复发目前五页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科IF-TA-NOS的影响因素KidneyInternational,Vol.65(2004),pp.1556–1559目前六页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科主要内容移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性/硬化性移植肾肾病慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发目前七页\总数六十三页\编于二十三点移植肾脏活检的Banff分类法鉴于移植肾病理的特殊性，1991年病理学家、肾脏病学家、移植外科专家云集加拿大Banff城，提出移植肾排斥反应的诊断分类国际标准，即Banff91是移植肾病理诊断的重要依据每2年修订，目前使用Banff97诊断排斥反应的特征小管炎－炎症细胞侵入肾小管上皮动脉内膜炎－动脉内膜下腔隙中存在炎性细胞Banff2005，2007？西南医院肾科目前八页\总数六十三页\编于二十三点Banff分类法的重大修订内容血管性排斥与间质性排斥进行了区分重度急性排斥必须存在跨壁性动脉病变临界改变由临床来界定重新定义了抗体介导的排斥反应今后的BANFF方案将不会把慢性移植肾病（ChronicAllograftNephropathy，CAN）作为一个诊断种类，将用“间质纤维化、小管萎缩、非特异性病变”取代（IF-TA-NOS）西南医院肾科目前九页\总数六十三页\编于二十三点Banff97分类法1、正常2、抗体介导的排斥反应—由抗供体抗体介导的排斥反应

A：立即发生（超急性）

B：延迟发生（加速性）3、临界改变（可疑急排）无动脉内膜炎，但是出现灶性轻度小管炎（1－4单核细胞/小管切面）及至少10－25%的间质炎性细胞浸润西南医院肾科亚临床排斥反应与此概念不同目前十页\总数六十三页\编于二十三点Banff97分类法4.急性/活动性排斥反应类型(分级) 组织病理学特点IA明显的间质浸润(>25%肾实质)和中度小管炎(>4单核细胞

/小管切面或者10个小管细胞)

IB明显的间质浸润(>25%肾实质)和重度小管炎(>10单核细胞/小管切面或者10个小管细胞)IIA 轻到中度的动脉内膜炎（v1）IIB 重度动脉内膜炎(v2)，>25%管腔受挤III 透壁性动脉炎和/或动脉纤维素样变性,和中层平滑肌的坏死

(v3)伴有淋巴细胞浸润

西南医院肾科目前十一页\总数六十三页\编于二十三点Banff未能包括的急性排斥反应临床典型急性排斥反应，移植肾病理未见异常，我们的手段不够，C4d沉积阴性并不否定存在体液性排斥反应（在20%中占8%）研究的热点穿孔素颗粒酶BIDO（吲哚胺2,3双加氧酶－陈江华）Foxp3/颗粒酶B？？？西南医院肾科目前十二页\总数六十三页\编于二十三点Banff97分类法5.慢性/硬化性移植物肾病

分级

组织病理学特点

I级（轻度）轻度间质纤维化和小管萎缩,无(a*)或伴有(b**)

慢性排斥的病变

II级（中度）中度间质纤维化和小管萎缩(a)或(b)III级（重度）重度间质纤维化和小管萎缩及小管丧失(a)或(b)6.其它

与排斥反应无关的肾组织改变

注：*a＝无慢性排斥反应，**b＝有慢性排斥反应西南医院肾科目前十三页\总数六十三页\编于二十三点移植肾病理的诊断标准的演变国家临床研究所中的临床移植研究组(CCTT)BANFF会议指南西南医院肾科目前十四页\总数六十三页\编于二十三点BANFF的修订过程1991 BANFFConference1993、19951997 Publish–BANFFClassification

（RenalAllograftPathology）1999、20012003 C4d积分标准化（染色、诊断）2005

慢性移植物损伤的鉴别诊断与CAN的名称去除2007

更新-C4d

Scoring西南医院肾科目前十五页\总数六十三页\编于二十三点2007BANFF分类更新-C4d

Scoring西南医院肾科目前十六页\总数六十三页\编于二十三点Figure1:C4dscoringinperitubularcapillaries(PTC)andinfluenceofstainingmethod.TheinterpretationofC4dstainingshouldbeadjustedfortheappliedtechnique.Immunohistochemistry(IHC)onparaffinsectionisusuallylesssensitivebyaboutonegradelevel(i.e.diffusestainingonIF[cryosections]canbeseenasfocalonIHC[paraffinsections]).Therefore,thereportshouldindicatetheactual%oftissueinvolvedandthepotentialclinicalsignificance.Forexample,diffusepositiveC4dbyIForIHCishighlycorrelatedwithcirculatingantidonorantibody.FocalpositiveC4dbyIHCispossiblyequivalenttodiffusepositiveIF,andshouldberetestedonIF,ifpossible.However,forfocalpositiveC4dbyIFandforminimalC4dbyIHC,theclinicalsignificanceisunknown（临床差别尚不清楚）西南医院肾科目前十七页\总数六十三页\编于二十三点2007新加PTC评分标准管周毛细血管管壁炎症细胞浸润数量进行评分C4d相关性，与肾小管细胞浸润不同，代表体液排斥反应西南医院肾科目前十八页\总数六十三页\编于二十三点C4d沉积阳性但无活动性排斥反应的形态学证据(i)presenceofcomplementfixation(e.g.C4d)inPTC(ii)lackofhistologicevidenceofacuteorchronicrejection(cellularorhumoral)withlackofglomerulitis(g=0),TG(cg=0),ptc(ptc=0)andPTCbasementmembranelamination(assessedbyelectronmicroscopy<5layers)(iii)presenceofDSAOtherpotentialcausesoftheATN(e.g.ischemicinjury,CNI-toxicity,etc.)shouldberuledout.ABOI----itshouldbenotedthat‘C4ddepositionwithoutmorphologicalevidenceofactiverejection’iscommon是否有排斥反应尚不不清楚西南医院肾科目前十九页\总数六十三页\编于二十三点Scoringoftotalinflammationinrenalallograft(ti)肾实质所有炎症细胞（单个核细胞）浸润评分预测未来的排斥反应的可能性，与其他评分尚不知相关性－继续探讨，尚未列入正式评分西南医院肾科目前二十页\总数六十三页\编于二十三点Alternatequalitativescoringforhyalinearteriolarthickening(aahscoring)小动脉壁透明样变及增厚评分（评价CNI中毒）－继续探讨，尚未列入正式评分西南医院肾科目前二十一页\总数六十三页\编于二十三点Banff2007更新内容西南医院肾科目前二十二页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科目前二十三页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科主要内容移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎

慢性/硬化性移植肾肾病慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发目前二十四页\总数六十三页\编于二十三点细胞介导的急性小管间质性肾炎

典型的表现为淋巴细胞渗入到血管基底膜下，并攻击小管细胞，激素治疗有效

较重的表现为广泛的淋巴细胞粘附到显著的血管内皮细胞肿胀及血管内皮细胞增殖，常伴动脉狭窄和血栓形成（Banff急性/活动性排斥反应中的IIIII），激素治疗效果差，OKT3单克隆抗体或抗胸腺淋巴细胞球蛋白治疗有效西南医院肾科目前二十五页\总数六十三页\编于二十三点抗体介导的体液性排斥反应

Banff97重新定义了抗体介导的排斥反应

可引起临床上超急性排斥反应，加速性体液性排斥反应诊断标准

急性组织损伤的形态学证据，包括急性肾小管损伤，中性粒细胞和/或单个核细胞在肾小管周围毛细血管和/或肾小球、和/或毛细血管血栓，动脉内膜炎/纤维素样坏死/动脉内或透壁性炎症

抗体作用的免疫病理学证据，如C4d和/或免疫球蛋白沉积于肾小管周围毛细血管，或免疫球蛋白和补体沉积于动脉纤维素样坏死区

循环供体特异性HLA抗体或其它供体细胞抗原特异性抗体的血清学证据

西南医院肾科目前二十六页\总数六十三页\编于二十三点抗体介导的体液性排斥反应治疗

抑制和清除抗体生成细胞（免疫抑制剂加强）

去除或阻断预存或新产生的抗体（免疫吸附及血浆置换）

阻碍或延迟抗体介导的初级和次级组织损伤（静脉用免疫球蛋白，糖皮质激素的加强使用）

西南医院肾科目前二十七页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科主要内容移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性/硬化性移植肾肾病

慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗目前二十八页\总数六十三页\编于二十三点慢性/硬化性移植肾肾病－模糊的概念慢性排斥反应

Chronicallograftnephropathy，CAN

Instead“Insterstitialfibrosisandtubularatrophy,nototherwisespecified,IF-TA-NOS

Chronicrenalallograftdysfunction，CRAD

认识局限Banff91命名，指以慢性排斥反应和非免疫因素为主所导致的肾脏纤维化和肾功能的进行性丢失，并没有包括CNI中毒性肾病和返流性肾病

Banff2005将用IF-TA-NOS取代CAN任何原因，包括CNI中毒西南医院肾科目前二十九页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科TheBanffSchemawasfirstdevelopedbyagroupofpathologists,nephrologists,andtransplantsurgeonsatameetinginBanffCanadaAugust2-4,1991.什么是CAN？CAN的由来？ChronicAllograftNephropathy(CAN)－慢性移植肾病

任何原因导致进行性移植肾功能减退25%以上，伴随下列肾脏病理改变慢性移植肾间质纤维化肾小管萎缩血管闭塞性病变肾小球硬化目前三十页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科慢性移植肾病（chronicallograftnephropathy，CAN)是移植物失功的首要原因，也是影响移植物长期存活的重要因素CAN特征性改变是细胞外基质的间质性沉积，尽管许多学者认为它与免疫和非免疫因素有关，但病因仍然不清，与免疫抑制剂关系？

慢性移植肾病与长期存活目前三十一页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科在Banff93起被引用，2003年－至今，有关CAN发表的论文翻了一倍多至少存在4种难以通过移植肾活检区别的情况慢性排斥慢性CsA肾毒性高血压性血管病变慢性感染和/或返流性病变CAN的概念目前三十二页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科2006－WTC有关CAN的重要SymposiumCANthetoughquestionsremain

慢性移植肾病仍然是个难题CAN:isthisReallyapathologicalentityorgeneralconsequenceofinjury?

慢性移植肾病：到底是一个特定病理学的概念还是普遍损伤的结果？RobertB.Colvin,MDHarvardMedicalSchool目前三十三页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科Banff2005CansCANHereafter,theterm“ChronicAllograftNephropathy”willnotbeadiagnosticcategoryintheBanffSchema.

今后的BANFF方案将不会把CAN作为一个诊断种类Instead–“Interstitialfibrosisandtubularatrophy,nototherwisespecified.”

将用“间质纤维化、小管萎缩、非特异性病变”取代（IF-TA-NOS）目前三十四页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科IsChronicAllograftNephropathychangingaswechangeourdrugs:Whatdostudiestellus? CAN的变化是否会使我们改变用药：我们从研究中发现了什么？CAN–thetoughquestionsremainHerwig-UifMeier-Kriesche,MDShandsattheUniversityofFlorida目前三十五页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科Alteringdrugtherapiesinfailingkidneys:whenisittoolatetochange？

改变药物治疗正在衰竭的移植肾：改变的时间会不会太迟？JeremyR.Chapman,MDTheUniversityofSydneyCAN–thetoughquestionsremainWhatcanwedoaboutthisinjury?ImmunosuppressantsandtheirroleinchronicallograftNephropathy

我们对这种损伤有什么办法？免疫抑制剂及其在CAN中的作用BryanN.Becker,MDUniversityof

Wisconsin,Madison目前三十六页\总数六十三页\编于二十三点慢性/硬化性移植肾肾病病因

病因和发病机理尚不完全清楚

免疫因素CNI剂量不足致慢性排斥

血小板生长因子（PDGF）及其受体的表达，是诱导间质细胞增殖的主要刺激源之一

供体特异性抗体升高及活化T细胞激活TGF2β1

非免疫因素：缺血再灌注、高血压、高血脂，感染，肾单位不足CNI毒性

西南医院肾科目前三十七页\总数六十三页\编于二十三点慢性/硬化性移植肾肾病发病机理新发现的证据提示上皮细胞－间充质细胞转分化（epithelial-to-mesenchymaltransition,EMT）不仅是原发肾脏纤维化的重要事件，同时也是移植肾慢性TA/IF重要过程

通过细胞间黏附的丢失，钙粘蛋白（E-cadherin）表达下降，α－SMA表达，小管基底膜破裂，细胞迁移，成纤维细胞浸润，形成促纤维化物质，如I型和III型胶原以及纤维连接蛋白

移植肾脏的EMT

特有因素西南医院肾科BediS,VidyasagarA,andDjamaliA.Epithelial-to-mesenchymaltransitionandchronicallografttubulointerstitial.fibrosisTransplantationReviews2008；22（1）:1-5

目前三十八页\总数六十三页\编于二十三点移植肾脏的EMT特有因素同种异体免疫反应

急性排斥反应中浸润到上皮细胞内的T细胞可以通过转分化成活化成纤维细胞导致纤维化

表达S100A4和Ki67的小管上皮细胞常常伴有CD8+T细胞浸润

TGF-β1和直接接触T细胞可以诱导S100A4

小管内的T细胞直接接触小管上皮细胞可以诱导临近小管上皮细胞的转分化成增生的成纤维细胞移行通过小管基底膜，在肾间质中产生纤维化损害

西南医院肾科目前三十九页\总数六十三页\编于二十三点移植肾脏的EMT特有因素氧化应激反应的作用ROS通过激活MAPK和Smad通路在TGF-β1诱导的EMT中发挥重要作用

在伴有EMT的TA/IF，胶原I和胶原III，超氧阴离子，诱导型NOS和内皮型NOS均显著升高，提示EMT可能是OS导致纤维化的中间过程α－SMA，S100A4以及gp91均明显升高，证实OS与EMT与慢性移植小管间质纤维化有关

西南医院肾科目前四十页\总数六十三页\编于二十三点移植肾脏的EMT特有因素与BK病毒感染的关系

BK多瘤病毒感染性肾病是肾移植后移植肾失功的重要原因，这一过程伴有TA/IF

BK病毒感染的人肾近曲小管上皮细胞的胶原I和基质金属蛋白酶，肌动蛋白丝样蛋白Smad3，血小板源性生长因子、FGF-2均升高，EMT部分的参与了TA/IF

西南医院肾科肾小管内BK病毒包涵体PASM400肾小管内BK病毒包涵体

SV40400目前四十一页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科主要内容移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性/硬化性移植肾肾病慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发目前四十二页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科慢性/硬化性移植肾肾病的诊断移植后计划性的肾活检（protocolbiopsy）是唯一方法，但难以实施移植肾病理没有特异标志，CNI中毒、CAN、等特异病因难以区分探索新的非创伤性检查替代目前只有诊断为IF-TA-NOS，对临床治疗指导意义有限采用EMT的标志判断有一定价值

，尿检，核素显像波形蛋白、S100A4、α－SMA、HSP-47，尿TGF-β1/E-钙粘蛋白、α－SMA/E-钙粘蛋白目前四十三页\总数六十三页\编于二十三点慢性/硬化性移植肾肾病的治疗尚无有效的治疗方法

针对各种原因和影响因素进行预防和早期干预

减少热缺血和冷缺血时间极预防早期的急性排斥反应监测免疫抑制剂浓度防止免疫抑制不足或中毒RAS阻断，控制血压血脂低蛋白饮食低毒性免疫抑制方案重要性（避免中毒，免疫抑制充分）西南医院肾科目前四十四页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科剂量太大感染肿瘤肾毒性（CAN）心血管其他剂量太小增加排斥反应SCRCAN个体化免疫抑制方案移植肾存活受者存活目前四十五页\总数六十三页\编于二十三点肾移植采用无CNIs和早期撤除激素的免疫方案具有较高的排斥率54例肾移植患者分为组1：普乐可复+MMF+激素（2天） 18例组2：普乐可复+Rapa+激素（2天） 18例组3：Rapa+MMF+daclizumab+激素（2天） 18例在平均随访9.2个月时，应伦理委员会要求分析，发现排斥反应出现率：伦理委员会要求终止该实验组1VS组319.1%VS65.7%P=0.03普乐可复（组1+组2）VS无CNI组（组3）24.5%VS65.7%P=0.04Gelens,etal:Transplantation,2006.82(9)：1221-1223西南医院肾科目前四十六页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科主要内容移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性/硬化性移植肾肾病慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发目前四十七页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科确定移植肾肾炎复发很困难原发病活检率低，肾移植前没有病理诊断移植后计划性的肾活检（protocolbiopsy）难以实施移植肾病理没有特异标志，CNI中毒、CAN、复发肾炎难以区分无对比，无法区分新发肾炎难以确定移植肾失功是由复发引起光镜、免疫荧光、免疫组织化学，电镜多种技术目前四十八页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科最新的大宗病例报告1505例原有肾和移植肾均行肾活检，显示在肾移植术后10年移植肾丢失最常见危险因素中，移植肾肾炎复发占第三位

移植肾肾炎复发导致移植肾失功的危险性随时间逐渐增大，第一年为0.6％，而第10年则达到8.4%

1、慢性排斥2、带功能死亡3、肾炎复发4、急性排斥TheNewEnglandJournalofMedicine.2002,347:103目前四十九页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科原发肾炎复发率－NoDeposit-NoReturn不易复发的疾病类型药物所致的小管间质性肾炎非IgA沉积的系膜增生性肾小球肾炎遗传性肾炎易复发的疾病类型MPGN－I、IIFSGSIgA肾病膜性肾病denovo

？（CsA）recurrent

？目前五十页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科IgAN复发全部移植肾均行计划性肾活检（protocolbiopsy），6个月IgA沉积和系膜增生率为50-60%有症状的临床复发

13-50%

5年内引起失功占1.3-16%，10年时可达9.7%IgAN复发所致移植肾失功率在前5年明显低于其他原发病

IgAIgAIgAHLA-IgGHLA-IgGHLA-IgGHLA-IgG目前五十一页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科IgAN复发有文献报告活体供肾的接受者IgA肾病的复发率高于尸体供肾

也有文献不支持

即使活体供肾IgA肾病复发率升高，但至少没有发现导致失功的比例升高

因为IgA肾病复发率高而严格拒绝活体供肾不明智亲属供体IgAN受者原发病IgAN移植肾功快速损害禁用亲属活体肾供体术前肾活检？目前五十二页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科有关再次肾移植IgAN复发

第二次肾移植IgAN复发的危险文献争论较多共识前次肾移植IgAN复发致移植肾数年内失功，再次使用活体供肾要谨慎前次移植物功能完好10年以上，再次肾移植使用活体供肾无影响目前五十三页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科IgAN复发的预防和治疗目前尚无有效的预防和治疗措施免疫抑制剂（激素，CNI，MMF）均无影响

有两例IgA肾病复发受者将以CNI制剂为主的免疫抑制方案改为雷帕霉素后出现肾病范围蛋白尿

ACEI和ARB可以减少蛋白尿和延缓肾功能毁损

DittrichE，Transplint，2004；17：215鱼油免疫抑制剂目前五十四页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科复发性FSGS复发率20％－50％，儿童更易复发复发快：2周－1年内10年内移植物失功的比例为13-20%

复发性FSGS如早期发病时出现大量蛋白尿，通常在移植后一年内出现高血压、移植物失功复发时与移植前的临床表现基本一致目前五十五页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科FSGS复发的危险因素青年患者快速进展的原发疾病（3年内进展为终末期肾功能衰竭）原发病极大量蛋白尿难以控制者高加索人种系复发FSGS致移植肾失功的再次移植肾

一年内出现复发性FSGS是再次移植肾FSGS复发和快速失功的高危因素（>80%），这类受者不提倡活体供肾移植，甚至不提倡再次肾移植！目前五十六页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科FSGS复发的病因Savin等进行的渗透因子体外生物检测表明，患者移植前血清中渗透因子活性高者更易在移植后复发

缺乏在正常情况下对循环渗透因子的抑制因子可能对复发更为重要

推测分子式：

C6416H9874N1688O1987S44推测分子量：32000-50000某些可经血浆置换或免疫吸附清除的循环渗透因子（circulatingpermeabilityfactor

增加了肾小球对白蛋白的滤过可能起重要作用Savin,V.J.,R.Sharma,etal.NEnglJMed1996,334(14):878目前五十七页\总数六十三页\编于二十三点西南医院肾科复发性FSGS的治疗血浆置换－移植前后，十次以上停止血浆置换后，用CTX蛋白A吸附大量病例显示应用西罗莫司后会增加新生（den