辅助-愈她-帕捷特联合赫赛汀和化疗用于具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌

愈她，妥妥的未来帕捷特®中国适应症获批：帕捷特®联合赫赛汀®和化疗用于具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗P-Per-2019.01-008ValidUntil2021.01

本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。目录13524HER2阳性eBC早期乳腺癌未满足的临床需求帕捷特®联合赫赛汀®的作用机制帕捷特®联合赫赛汀®的疗效帕捷特®联合赫赛汀®的安全性帕捷特®联合赫赛汀®对临床实践的意义PH早期是治愈乳腺癌的关键时机1.ScharlT,etal.GeburtshilfeFrauenheilkd.2015Jul;75(7):683-691.2.KobayashiT,etal.BreastCancer.2012Jul;19(3):218-37.3.ChengYC,etal.BreastCancer.2012Jul;19(3):191-9.对于eBC患者，应尽早采用有效、系统的治疗方案，为患者提供治愈机会eBCeBC治疗的目标是治愈进展eBC未能尽早接受有效治疗，则会进展为mBC，mBC难以治愈赫赛汀®的问世

改变了HER2阳性早期乳腺癌的预后以赫赛汀®为基础的1年辅助治疗辅助化疗10年DFS41%10年DFS63.2%蒽环类蒽环±紫杉类赫赛汀®以赫赛汀®为基础的治疗10年DFS69.3%Paik1998(n=682)2Fountzilas2012(n=1039)3Jackisch2015(n=5102)4HER2阳性EBCHER2阳性EBCHER2阳性EBC10年DFS74.6%Slamon2015(n=3222)5HER2阳性EBC2.PaikS,etal.JNatlCancerInst1998;90:1361-1370.3.FountzilasG,etal.PLoSOne.2012;7(6):e37946.

4.CameronD,etal.Lancet2017;389(10075):1195-12055.SlamonD,etal.SABCS，2015但仍有约1/4HER2阳性乳腺癌患者出现复发DFS率(%)时间(年)67.9%73.0%74.6%AC-TAC-THTCH尽管大部分患者在赫赛汀1年辅助治中走向治愈，但1/4的患者仍然面临乳腺癌复发或者死亡BCIRG006研究10年随访BCIRG-006为全球性、多中心、随机对照、III期研究，纳入3222例T1/T2/T3期HER2阳性乳腺癌患者，随机接受多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛(AC-T)、多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+赫赛汀®(AC-TH)、多西他赛+卡铂+赫赛汀®(TCH)治疗，评估非蒽环类化疗药物+赫赛汀®辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性，于2015年公布10年随访数据1.SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83.2.SlamonD,etal.SABCS2015.AbstractS5-04.淋巴结阳性、激素受体阴性的患者预后差，

是高复发风险人群BCIRG006研究10年随访显示，仍有~30%淋巴结阳性患者，接受赫赛汀®辅助治疗后10年内复发

69.6%62.2%85.0%80.5%DFS,%时间(月)02448729612014490500100608070AC-TH,N-AC-TH,N+AC-T,N-AC-T,N+DFS,%时间(月)02448729612014490500100608070对照组,HR-,59.1%对照组,HR+,65.8%试验组,HR+,71.5%试验组,HR-,67.1%HERA研究11年随访BCIRG006研究10年随访HERA研究11年随访显示，仍有~33%

激素受体阴性患者，接受赫赛汀®辅助治疗后10年内复发

1.SlamonD,etal.SABCS2015.AbstractS5-04.2.CameronD,etal.Lancet.2017;389(10075):1195-1205.帕捷特®联合赫赛汀®

有什么样的作用机制？HER2是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的确切靶点疗效显著下调HER2基因扩增/表达可抑制肿瘤生长、加快肿瘤凋亡针对HER2治疗可降低肿瘤侵袭力、阻止其远处转移特异性高HER2过表达存在于各型乳腺癌中HER2蛋白在HER2阳性细胞表达水平为正常细胞的100倍YardenY.Oncology.2001;61(Suppl2):1-13.HER2受体正常细胞HER2阳性细胞HER2基因细胞核HER2受体细胞核HER2基因HER2HER2是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的确切靶点HER2存在同源二聚体和异源二聚体两种激活模式1.BaselgaJ,etal.NatRevCancer.2009Jul;9(7):463-75.2.ScaltritiM,etal.Oncogene.2009;28:803-814.配体和HER1、3、4胞外域结合，引发构象改变，暴露二聚化结合域，HER2无相应配体，但以扩展的(开放)“活性”构象状态存在1HER2可与自身形成同源二聚体，和HER1、3、4形成异源二聚体2二聚化域同源二聚体激活模式异源二聚体激活模式二聚化域与HER1、3、4结合与HER2结合HER2二聚化域帕捷特®联合赫赛汀®，源头阻断HER2信号传导HER2:HER2HER2:HER1HER2:HER4HER2:HER3BaselgaJ,etal.NatRevCancer.2009Jul;9(7):463-75.帕捷特®和赫赛汀®机制互补，通过抑制同源二聚体、异源二聚体形成，进而从源头阻断HER2下游信号传导HER2HER1,3,4赫赛汀®帕捷特®IVIIHER2ADCC效应——大分子单抗独有的作用机制1.屈钰华,

等.中国实验血液学杂志.2010;18(5):1370-1375.2./wiki/Antibody-dependent_cell-mediated_cytotoxicityADCC效应：指表达IgGFc受体的自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，杀伤靶细胞的作用1ADCC效应被证明是大分子单抗独有的作用机制1,2CD16交联，NK细胞释放颗粒蛋白酶及穿孔素肿瘤细胞凋亡NK细胞表面CD16与抗体Fc段结合抗体与靶细胞表面抗原结合帕捷特®联合赫赛汀®，ADCC效应叠加TóthG,etal.MAbs.2016Oct;8(7):1361-1370.帕捷特®联合赫赛汀®ADCC效应叠加，优于赫赛汀®或帕捷特®单药ADCC效应(%)赫赛汀®帕捷特®帕捷特®+赫赛汀®免疫缺陷SCID鼠皮下注射JIMT细胞株混悬液，同时分别给予赫赛汀®(n=8)、帕捷特®(n=8)、赫赛汀®F(ab`)2(n=7)、帕捷特®F(ab`)2(n=7)、帕捷特®+赫赛汀®(n=8)或赫赛汀®F(ab`)2+帕捷特®F(ab`)2(n=7)，每次给药100μg，每周进行2次肿瘤大小评估，旨在探讨HER2阳性乳腺癌对赫赛汀®耐药或敏感患者均能从帕捷特®联合赫赛汀®获益的作用机制JIMT：赫赛汀®耐药的人类HER2阳性乳腺癌细胞株；F(ab`)2：2个Fab的抗体片段由二硫键链接，缺乏Fc域帕捷特®联合赫赛汀®双靶协同，源头全面阻断HER2活化在应用于HER2阳性早期乳腺癌患者时的疗效如何？APHINITY：目前为止双靶联合辅助治疗唯一获得阳性结果的研究APHINITY是一项前瞻性、随机、多中心、国际性、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究，旨在评估帕捷特®+赫赛汀®+化疗辅助治疗4805例患者的有效性和安全性安慰剂+赫赛汀®+化疗

(n=2405)帕捷特®+赫赛汀®+化疗

(n=2400)入组标准：淋巴结阳性淋巴结阴性肿瘤>1cm或肿瘤＞0.5且≤1cm则至少符合以下1个标准病理分级3级或ER及PR阴性或年龄<35中心实验室证实HER2阳性LVEF≥55%主要终点预设指定事件数量(事件驱动)后的IDFS风险比次要终点IDFS(包括继发原发性非BC)DFSOS等手术后8周内随机分组和治疗抗HER2治疗共1年(52周)R1:1vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131Dataonfle.F.Hoffmann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland,2017随访10年目前仅为初步分析，预计将在2019年、2022年和2026(最终分析)年进行长期随访的额外预计划分析2APHINITY：与赫赛汀®单药相比，帕捷特®联合

赫赛汀®显著降低全球ITT人群复发风险19%100806040200IDFS率(%)0612182430364248时间(月)93.2%94.1%3年95.7%96.4%98.8%98.6%90.6%92.3%4年1年2年帕捷特®+赫赛汀®+化疗

，171个事件安慰剂+赫赛汀®+化疗

，210个事件APHINITY为阳性试验，中位随访45.4个月后，结果显示显著获益(HR0.81;95%CI

0.66,1.00;P=0.045)vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131.19%APHINITY：与赫赛汀®相比，帕捷特®联合赫赛汀®使

高复发风险患者复发风险降低近25%激素受体阴性亚组(n=1722)淋巴结阳性亚组(n=3005)0612182430364248时间(月)90.2%92.0%3年4年86.7%89.9%93.7%94.9%98.2%98.1%2年905001006080701年IDFS率(%)HR(95%Cl)=0.77(0.62-0.96)P=0.02(描述性)帕捷特®+赫赛汀®+化疗

(n=1503)安慰剂+赫赛汀®+化疗

(n=1502)IDFS风险降低23%06121824303642489050010060807091.2%92.8%3年4年88.7%91.0%93.7%96.2%97.9%98.1%1年2年时间(月)IDFS率(%)HR(95%Cl)=0.76(0.56-1.04)P=0.085(描述性)帕捷特®+赫赛汀®+化疗

(n=864)安慰剂+赫赛汀®+化疗(n=858)IDFS风险降低24%vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131.APHINITY：

中国亚组研究设计中国大陆22家研究中心共招募372例患者帕捷特®+赫赛汀®+化疗组(N=179)；中位随访时间41.0个月安慰剂®+赫赛汀®+化疗组(N=193)；中位随访时间41.5个月所有的中国患者都是女性，两个治疗组的人口统计学、基线特征和分层因素基本均衡中位年龄为48.5岁(全球意向性治疗人群为51.0岁)RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠单抗注射液中文说明书.2018年12月17日版.52%82%APHINITY中国亚组数据：

帕捷特®联合赫赛汀®显著降低中国亚组人群复发风险37%3年IDFS率帕捷特®+赫赛汀®+化疗

安慰剂+赫赛汀®+化疗

HR(95%CI)0.63(0.32,1.26)RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠单抗注射液中文说明书.2018年12月17日版.37%APHINITY中国亚组数据：中国亚组高复发风险人群获益尤为显著，降低复发风险45%以上3年IDFS率HR(95%CI)0.55(0.27,1.15)帕捷特®+赫赛汀®+化疗

安慰剂+赫赛汀®+化疗

帕捷特®+赫赛汀®+化疗

vs.

安慰剂+赫赛汀®+化疗

IDFS改善HR,95%CI：0.49(0.20，1.21)激素受体阴性亚组淋巴结阳性亚组RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠单抗注射液中文说明书.2018年12月17日版.45%51%帕捷特®联合赫赛汀®辅助治疗显著降低高复发风险HER2阳性早期乳腺癌复发风险，是否会增加不良事件发生率？

帕捷特®-赫赛汀®联合方案无新发安全性问题，

原发心脏相关不良事件发生率<1%vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131.NYHA：美国纽约心脏病学会≥3级不良事件发生率(%)心脏事件发生率(%)原发心脏不良事件继发心脏不良事件帕捷特®+赫赛汀®+化疗

安慰剂+赫赛汀®+化疗

APHINITY：

中国亚组不良事件及严重程度与已知安全性相符最常见的不良反应(≥30%)最常见的(≥5%)≥3级不良事件没有患者发生NYHAⅢ或Ⅳ级心力衰竭或心脏死亡或无症状或轻度症状性(NYHAⅡ级)左心室射血分数下降RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠单抗注射液中文说明书.2018年12月17日版.与赫赛汀®单药相比，

帕捷特®联合赫赛汀®同样能维持较好的患者生活质量时间节点100806040200基线13周25周治疗结束随访

18个月随访

24个月随访

36个月绝对评分帕捷特®+赫赛汀®+化疗(n=2400)安慰剂+赫赛汀®+化疗(n=2404)治疗vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131(Supplemental_Appendix)ITT人群不同治疗组中位EORTC*

QLQ-C30总体健康状态点图*EORTC：

生命质量测定量表欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表(EORTCQLQ-C30)一共有30项条目，归属于15个维度，其中包括5个功能维度：躯体、角色、情绪、认知和社会功能维度；3个症状维度：疲乏、恶心呕吐和疼痛症状维度；1个总体健康状况维度；6个单项测量项目(每条作为1个维度)：呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和经济困难维度

帕捷特®联合赫赛汀®进一步降低高复发风险患者复发风险，且未增加不良事件APHINITY研究对于临床实践有什么意义？基于ESMO-MCBS指南，

APHINITY具有实质临床获益ESMO-MCBS指南将APHINITY数据(HR：0.81；95％CI：0.66-1.00)3分类为治愈背景下的“B组干预”，这意味着对应实质性临床获益ABC临床获益量表等级指南1,2旨在治愈的辅助治疗具有实质性临床获益的等级1.ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573;2./content/download/117385/2059134/file/ESMO-MCBS-Version-1-1-Evaluation-Form-1.pdf(AccessedMay2018);

3.vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed2017;377:122–131.经过ESMO-MCBS验证，APHINITY研究表明，与赫赛汀®单药联合化疗相比，

帕捷特®-赫赛汀®联合化疗临床获益更显著根据试验中观察到的HR的下限进行评级：

A级：仅DFS改善（主要终点）HR<0.65

B级：仅DFS改善（主要终点）HR0.65-0.80

C级：仅DFS改善（主要终点）HR>0.80

APHINITY研究结果发布，帕捷特®联合赫赛汀®迅速成为国际指南建议的高复发风险HER2阳性eBC的唯一辅助双靶联合治疗方案1.vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed2017;377:122–131.2.PERJETAUSprescribinginformation,2017.3.PERJETASmPC2018.4.WS04CL2168333925.html.APHINITY研究在新英格兰杂志发表2017年6月帕妥珠单抗+曲妥珠单抗高复发风险辅助治疗2017年11月帕妥珠单抗+曲妥珠单抗高复发风险辅助治疗2017年6月2017年11月帕妥珠单抗+曲妥珠单抗高复发风险(淋巴结受累或激素受体阴性)辅助治疗2018年5月帕妥珠单抗+曲妥珠单抗高复发风险辅助治疗2018年6月2017年11月2018年12月帕妥珠单抗与曲妥珠单抗及化疗药物联合，用于高复发风险的HER2阳性eBC患者的辅助治疗帕妥珠单抗与曲妥珠单抗及化疗药物联合，用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌成年患者的辅助治疗2018年5月2017年12月帕妥珠单抗与曲妥珠单抗及化疗用于高复发风险HER2阳性eBC辅助治疗5.CuriglianoG,etal.AnnOncol.2017;28:1700-1712.6.NCCNBreastCancerGuidelines.Version3.2017.7.DenduluriN,etal.JClinOncol.2018May22.JCO2018788604.8.LiedtkeC,etal.BreastCare.2018;13:196-208.说明书：1年作为帕捷特®联合赫赛汀®治疗高复发风险HER2阳性eBC的标准疗程注：图例未反映剂量辅助治疗手术帕捷特®+赫赛汀®

+化疗1年2018年12月17日NMPA批准帕捷特®联合赫赛汀®和化疗用于

高复发风险HER2阳性eBC辅助治疗最多18个周期.WS04/CL2168/333925.html.RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠单抗注射液中文说明书.2018年12月17日版国际指南建议：1年作为帕捷特®联合赫赛汀®

治疗高复发风险HER2阳性eBC患者的标准疗程DenduluriN,etal.JClinOncol.2018May22.JCO2018788604.LiedtkeC,etal.BreastCare.2018;13:196-208.NCCNBreastCancerGuidelines.Version3.2018.2018年5月发布的ASCO指南建议：高复发风险HER2阳性eBC患者接受帕捷特®+赫赛汀®

+化疗辅助治疗1年2018年10月发布的NCCNV3指南建议：高复发风险HER2阳性乳腺癌患者接受帕捷特®+赫赛汀®

+化疗辅助治疗1年2018年6月发布的AGO指南建议：淋巴结阳性或激素受体阴性HER2阳性乳腺癌患者接受帕捷特®+赫赛汀®辅助治疗52周愈她，妥妥的未来早期乳腺癌治疗的目标是治愈；对HER2阳性eBC而言，

高复发风险的患者亟待更有效的靶向升阶治疗方案帕捷特®-赫赛汀®双靶协同，源头阻断HER2信号通路，升级ADCC杀伤效应帕捷特®-赫赛汀®双靶联合化疗方案，显著降低高危HER2阳性eBC患者

复发风险近25%；尤其对中国高危患者，复发风险降低45%以上无新发安全性问题，术后持续应用帕捷特®-赫赛汀®双靶联合化疗方案1年(18个周期)，能维持较好的患者生活质量，与赫赛汀®相似。国际多个临床指南一致建议的高复发风险HER2阳性eBC的唯一辅助双靶联合治疗方案。帕捷特®简明产品信息核准日期：2018年12月17日警告：左心室功能不全和胚胎-胎儿毒性【药品名称】通用名：帕妥珠单抗注射液；商品名：帕捷特®Perjeta®；英文名：PertuzumabInjection；汉语拼音：PatuozhuDankangZhusheye【规格】420mg(14ml)/